Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 01/N 1/2004 ИССЛЕДОВАНИЯ

Применение атипичного антипсихотика рисполепта в стационарной и амбулаторной терапии больных шизофренией (часть I)


М.В.Иванов, Г.Э.Мазо, Р.Я.Вовин , Д.Н.Костерин

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

Введение
   
Шизофрения как хроническое рецидивирующее заболевание требует длительной, а иногда и неопределенно длительной терапии. Основными направлениями при курации этой группы пациентов являются: быстрое купирование первых приступов заболевания, эффективное и безопасное лечение повторных обострений, поиски путей преодоления терапевтической резистентности, проведение надежных профилактических мероприятий. Один из постулатов при ведении хронических больных – это непрерывность терапевтических воздействий и преемственность между стационарными и амбулаторными психиатрическими службами.
   В разработку стратегии и тактики лечения шизофрении, безусловно, внесли вклад традиционные нейролептики. Они зарекомендовали себя как надежные средства для купирования обострений и до настоящего времени являются эталонными препаратами для оценки антипсихотической активности новых психотропных средств. Одновременно их основной недостаток – плохая переносимость – нередко не только снижает результативность терапии обострений ввиду невозможности назначения адекватных доз, ведет к резистентности, но и формирует у больных отрицательное отношение к приему лекарств, что препятствует дальнейшему проведению адекватной поддерживающей терапии.
   Этими обстоятельствами во многом, видимо, и объясняется тот факт, что терапия, подобранная при стационарном лечении, при переводе пациента в амбулаторные условия зачастую изменяется, назначают более щадящие, "мягкие" препараты либо резко сокращают дозу традиционного антипсихотического средства. Вместе с тем такая тактика часто оказывается неоправданной, поскольку одновременно резко повышается риск возникновения ранних рецидивов психоза. Отсюда следует настоятельная потребность разработки одновременно как эффективных, так и безопасных методов современной психофармакотерапии, которые позволят обеспечить преемственность стационарного и амбулаторного ведения больных. Только тогда согласованность работы этих звеньев медицинской сети даст возможность получать качественные ремиссии у больных, уменьшить риск рецидивов (в том числе и ранних), позволит провести качественную реадаптацию пациентов с возвращением им полноценного социального функционирования.
   Внедрение в клиническую практику современного поколения антипсихотических средств, объединенных в группу под названием "атипичные нейролептики", открывает новые возможности для повышения качества терапии шизофрении. Высказанный оптимизм объясним предварительно обнаруженной у этих препаратов высокой антипсихотической активностью и минимальной представленностью побочных эффектов при их приеме.
   Одним из представителей этой группы является препарат "Рисполепт" (рисперидон), разработанный и внедренный в клиническую практику фармацевтической фирмой "Янссен Силаг". Рисполепт является представителем химической группы бензизоксазола. Препарат оказывает преимущественное влияние на 2 типа рецепторов – D2-дофаминергические и 5-НТ-серотонинергические. Как известно, для большинства классических нейролептиков в большей степени характерен аффинитет к дофаминовым D2-рецепторам. У рисполепта в отличие от традиционных препаратов способность блокировать серотониновые рецепторы превосходит способность влиять на дофаминовые рецепторы типа D2. Такие особенности механизма действия объясняют как спектр психотропной активности препарата (способность влиять как на психотическую, так и на негативную процессуальную симптоматику), так и мягкий профиль переносимости препарата. Рисполепт имеет тропизм к a1- и a2-норадренергическим рецепторам, в то время как с холинергическими, гистаминергическими и D1-рецепторами препарат не связывается.
   В данной работе рассмотрено применение рисполепта для лечения больных шизофренией на разных этапах заболевания:
   • терапия первых приступов шизофрении,
   • купирование обострений шизофрении,
   • лечение терапевтически резистентных больных шизофренией,
   • противорецидивная терапия шизофрении.
   Общим принципом для этих этапов является назначение пациенту лекарства в минимально эффективной дозе, что повышает безопасность лечения. Каждый этап имеет свои клинические особенности и задачи при терапии, которые будут рассмотрены в соответствующих разделах.   

Применение рисполепта для лечения первых приступов шизофрении
   
Существует мнение, что выбор нейролептика для пациентов с впервые диагностированной шизофренией не имеет принципиального значения и зависит в большей степени от предпочтения врача, так как, как правило, манифестные проявления заболевания хорошо подаются лечению. По нашему опыту, такой подход является поверхностным, так как первые приступы имеют свои особенности в течении и требуют соответствующих тактических терапевтических подходов.
   В последние годы значительно увеличилось количество научных публикаций, посвященных этой проблеме. Существует хорошо аргументированная точка зрения, что период первого приступа шизофрении, включая как продромальные нарушения, так и постприступный период, является "решающим" и во многом определяет терапевтическую чувствительность пациента и закономерности течения психоза в дальнейшем. Учитывая важность этой проблемы, во многих европейских странах созданы специальные службы, включающие как врачей, так и социальных работников, занимающиеся выявлением, терапией и реабилитацией пациентов с первыми приступами шизофрении.
   Тактика ведения пациентов на начальных этапах психоза определяется концепцией раннего вмешательства, включающей выявление и начало терапии. По данным ретроспективных исследований больных с первым приступом шизофрении, более длительный период болезни до назначения лекарственной терапии коррелирует с менее благоприятным исходом заболевания. Причем для прогностической оценки вероятностного ответа на терапию и качества ремиссии имеют значение не только сами манифестные нарушения, но и тщательное изучение продромальных нарушений. Это связано с тем, что более длительный период продромальных признаков и психотической симптоматики до начала лечения служит прогностическим признаком более низкого качества ремиссии, а большая длительность психотической симптоматики до начала лечения имеет связь с увеличением времени, необходимого для достижения ремиссии.
   Выбор первого нейролептика имеет принципиальное значение, так как качество лечения на раннем этапе оказывает существенное влияние на общее течение заболевания. На этом этапе можно выделить две равноценные по своей значимости задачи – быстрое купирование продуктивных нарушений и вовлечение пациента в лечебный процесс, т.е. формирование терапевтического альянса, что является предиктором соблюдения пациентом режима профилактической терапии и, следовательно, определяющим в течении патологического процесса.
   Эта группа пациентов не имеет опыта терапии нейролептиками, что затрудняет титрацию традиционных нейролептиков и создает опасность развития тяжелых побочных эффектов, которые зачастую вызывают отрицательное отношение к приему в дальнейшем любых психотропных препаратов.
   При терапии пациентов с манифестным приступом, учитывая, что пациенты впервые приобретают опыт приема нейролептиков, необходимо создание адекватного отношения к приему лекарств и последующей профилактической терапии. Известно, что более чем у 60% пациентов, перенесших приступ шизофрении, без профилактической терапии возникают обострения в течение первого года.
   В 90-х годах прошлого столетия было введено понятие синдрома дефицита, индуцированного нейролептиками (СДИН). Под этим понятием подразумевается комплексное ухудшение общего состояния пациента вследствие побочных эффектов нейролептиков. В это понятие входит вся гамма побочных эффектов нейролептиков, включая так называемую поведенческую токсичность, которая определяет психологические процессы (темпы психомоторных реакций, память, внимание, когнитивные функции). В данной группе пациентов это обстоятельство приобретает большое значение, так как чаще всего пациенты с манифестными приступами – это люди молодого возраста, для которых после перенесенного приступа большое значение имеет возможность вернуться к полноценной работе или продолжить учебу.
   В настоящее время нет убедительных данных, что атипичные антипсихотики эффективнее, чем традиционные нейролептики, для лечения пациентов с первыми приступами шизофрении. Однако именно мягкий профиль безопасности, отсутствие поведенческой токсичности делают антипсихотик из группы атипичных препаратом выбора для терапии этой группы пациентов.
   Мы провели анализ опыта применения рисполепта у 20 пациентов с манифестными приступами шизофрении, проходящих лечение в отделении биологической терапии психически больных.
   Среди пациентов преобладали лица молодого возраста – от 16 до 37 лет. Средний возраст пациентов составил 24,7±5,6 года. Все пациенты получали терапию рисполептом. Доза рисполепта – от 2 до 6 мг в сутки. Средняя доза составила 3,4 мг/сут.
   Лечение рисполептом проводили в течение 8 нед. Объективизацию клинических данных осуществляли с помощью психометрической шкалы PANSS. Редукция в течение терапии рейтинга по данной шкале более чем на 20% давала возможность регистрировать положительный результат терапии и расценивать данных пациентов как респондеров (рис. 1).
   За время терапии общее снижение рейтинга составило 48,3%. Обращает на себя внимание существенное улучшение, происходящее в состоянии больных в течение первых 2 нед терапии. Этот показатель составил 28,1%.
   На рис. 2 продемонстрировано, что рисполепт обладает выраженным влиянием на все три группы симптомов. За 2 нед отмечена существенная динамика в группе позитивных симптомов, редукция которых произошла на 35%. Снижение показателей, характеризующих негативные нарушения, на ранних этапах терапии на 25,3% показывает, что в данной группе преобладали пациенты со вторичными негативными нарушениями, зависящими от глубины продуктивных нарушений.
   Анализ влияния рисполепта на отдельные симптомы, представленные в шкале PANSS, показал, что в первые 2 нед терапии происходит статистически значимые изменения по всем показателям, характеризующим продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, расстройство мышления, возбуждение, подозрительность/преследование), за исключением идей величия. Однако низкая представленность этого показателя при стартовом визите не дает возможности дать адекватную оценку. Оценка динамики негативных и общепсихотических симптомов также показывает, что большая часть симптоматики за этот срок претерпевает выраженную редукцию. Таким образом, при лечении первых приступов шизофрении с применением рисполепта обращает на себя внимание скорость редукции психотической симптоматики, которую можно считать литической.
   За время терапии отказов от лечения не было. Тяжелых побочных эффектов не зарегистрировано. У 1 пациентки при назначении рисполепта отмечена выраженная сонливость, которая прошла по мере адаптации к препарату. У 11 пациентов были выявлены экстрапирамидные нарушения (ЭПС). Преобладали легкие ЭПС в виде нерезко выраженной акатизии, которая прошла при назначении небольших доз корректоров.
   Таким образом, рисполепт является эффективным препаратом для лечения первых приступов шизофрении. Эта группа пациентов нуждается в малых дозах препарата. Обращает на себя внимание быстрая, литическая редукция психотической симптоматики (в течение 2 нед) при лечении пациентов с манифестными психозами.   

Рис. 1. Общая редукция по шкале PANSS в процессе терапии.

Рис. 2. Редукция баллов по основным подшкалам шкалы PANSS.

Рис. 3. Динамика рейтинга баллов шкалы PANSS в процессе терапии рисполептом.

Рис. 4. Степени изменения рейтинга баллов по PANSS в процессе терапии рисполептом.

Применение рисполепта для лечения обострений шизофрении
   
Этап стационарного лечения обострения шизофрении включает в себя период, во время которого терапия направлена на купирование острых психотических проявлений, и период формирования ремиссий. Основная задача первого из них предусматривает максимально быстро уменьшить напряженность симптоматики. Самое важное в этот период стационарного лечения – быстро достичь эффективной терапевтической дозы. Как известно, при применении классических нейролептиков необходимо использовать постепенное наращивание дозы для уменьшения выраженности побочных эффектов. Применение рисполепта является предпочтительным, так как благоприятный профиль побочных эффектов дает возможность быстрого (в течение 3 дней) достижения необходимой дозы. В это время не менее важен режим дозирования. Фармакокинетические особенности рисполепта дают возможность его однократного приема в сутки.
   Для выбора нейролептика необходима оценка актуального состояния пациента. Поэтому еще до сбора подробного анамнеза следует определить тяжесть актуального состояния пациента и наличие у него опасных тенденций. Для купирования острых состояний, характеризующихся психомоторным возбуждением (особенно с элементами ауто/аллоагрессии), необходимо применение нейролептиков с выраженным седативным действием из группы классических антипсихотиков, применяемые в виде парентеральных форм. Назначение рисполепта здесь показано только после снятия острого возбуждения. Следует учитывать, что перевод с классических нейролептиков нельзя проводить одномоментно из-за вероятности развития рикошетных психозов. В этих случаях наиболее целесообразно применение тактики наслаивания (постепенное уменьшение дозы традиционного антипсихотика при увеличении дозы рисполепта). Длительность периода замены традиционного нейролептика на рисполепт индивидуальна и в первую очередь зависит от дозы традиционного антипсихотика и длительности предшествующей терапии. Однако в любом случае этот период не должен быть менее 1 нед. Доза рисполепта после полной замены должна достигать 4–6 мг/сут.
   Назначение нейролептика основано на клинической оценке ведущего психопатологического синдрома. Попытка выделения показаний к назначению препарата на основе соотношения позитивных и негативных симптомов была малорезультативна. Такой подход был основан на гипотезе, выдвинутой в 1980 г. T.Crow, разделяющей шизофрению на два подтипа в зависимости от преобладания позитивных или негативных нарушений. В отличие от традиционных антипсихотиков, для которых "мишенью" служат продуктивные симптомы, первоначально предполагалось, что рисполепт эффективен в отношении как позитивного, так и негативного симптомокомплексов. Однако такой подход является тупиковым, так как в клинической реальности практически не встречаются формы шизофрении только "продуктивного" или "негативного" полюса, а, как правило, преобладают многочисленные промежуточные формы. Необходимо учитывать, что негативный симптомокомплекс не является однородным. В настоящее время принято выделять первичные негативные нарушения и вторичные негативные нарушения, выраженность которых зависит от глубины продуктивных расстройств и побочных эффектов нейролептической терапии. Кроме того, шизофрения – это не статичное образование, а значит, и терапевтические назначения не могут быть застывшей конструкцией, а должны изменяться соответственно динамике процесса. Поэтому при назначении рисполепта для выбора его дозы правомерным является только выделение тенденции преобладания одного из этих полюсов на какой-то момент времени, с применением средних и высоких доз (до 6–10 мг/сут) для купирования продуктивных нарушений и низких (1–3 мг/сут) для коррекции негативных проявлений.
   При выборе начальной терапевтической тактики значение должно быть придано и тому обстоятельству, обнаруживаются ли в структуре синдрома депрессивные проявления. Элементы депрессии встречаются при любых формах шизофрении и на любых этапах ее развития. Применение монотерапии традиционными нейролептиками у таких пациентов зачастую оказывается малоэффективным. Кроме того, депрессивные симптомы могут быть связаны с проводимой терапией, поскольку нередко вызываются приемом традиционных нейролептиков. Так, суммарная частота постприступных депрессий при использовании классических нейролептиков приближается к 80%. Поэтому в случаях со стигматом депрессии еще на высоте приступа следует начинать терапию с использования рисполепта, так как традиционные нейролептики у ряда больных могут усилить выраженность депрессивных нарушений.
   В отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В.М.Бехтерева была проведена терапия рисполептом 32 стационарных больных (10 женщин, 22 мужчин) с обострением шизофрении. Средний возраст пациентов составил 28,6±7,5 лет. Средняя продолжительность заболевания – 5,6 года. Среднее число обострений – 4,1.
   Полностью прошли курс терапии и были включены в анализ эффективности все 32 пациента. Случаев отказа от терапии и невозможности проведения лечения из-за побочных эффектов препарата не зарегистрировано.
   Анализ полученных данных показал, что рисполепт является эффективным средством для терапии обострений шизофрении. Эффективность применения рисполепта – 75% (в группу респондеров вошли 24 пациента). Группу нонреспондеров составили 25% больных.
   На рис. 3 представлена динамика изменения рейтинга по шкале PANSS в группах с различной чувствительностью. В процессе терапии рисполептом общее снижение рейтинга в группе респондеров составило 36,6%, в то время как в группе нонреспондеров этот показатель равнялся лишь 2%.
   Обращает на себя внимание то, что при стартовом обследовании выраженность психотической симптоматики в группе респондеров была несколько больше, чем в группе нонреспондеров, но статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05). Таким образом, выраженность психотических проявлений не является определяющей в чувствительности к рисполепту.
   Оценка показателя эффективности как снижение в процессе терапии рейтинга баллов шкалы PANSS на 20% используется в большинстве клинических исследований. Для более объективной качественной оценки результативности применения рисполепта был проведен анализ степени изменений рейтинга по шкале PANSS в процессе терапии суммарно в группах респондеров и нонреспондеров.
   Как следует из рис. 4, у 30 пациентов регистрировали различные степени снижения суммарных показателей по шкале PANSS, одновременно у 2 пациентов было отмечено увеличение суммарных балльных оценок в процессе терапии. При этом у большей части пациентов регистрировали снижение суммарной балльной оценки от 21% и выше. Обращает на себя внимание то, что у 41,7% респондеров была зарегистрирована редукция рейтинга по шкале PANSS более чем на 40%. Это характеризует высокую антипсихотическую активность препарата.
   Таким образом, статистически значимо преобладали пациенты, у которых в процессе терапии зарегистрирована положительная динамика.
   Наряду с феноменологической оценкой был проведен клинический анализ синдромальных структур больных, получавших монотерапию рисполептом. Параноидный радикал был представлен у всех 32 пациентов. Состояние больных определяли наличием систематизированных бредовых идей преследования, воздействия, у большинства пациентов отмечена псевдогаллюцинаторная симптоматика, реже регистрировали истинные слуховые галлюцинации. Наряду с этим определяли структурные нарушения мышления, такие как соскальзывание, резонерство, интенциональная слабость. У 30 больных отмечены различной выраженности негативные процессуальные расстройства в виде эмоционально-волевого снижения.
   Особого внимания заслуживает наличие у 16 пациентов депрессивных расстройств, которые, по мнению ряда авторов, относятся к негативному симптомокомплексу. Однако выраженность депрессивных проявлений в этих случаях, наличие признаков витализации аффекта, чувства вины, суточной ритмики не дает возможности оценивать эти расстройства как имеющие характер чисто негативных. Поэтому такие состояния квалифицировали как депрессивно-параноидные расстройства.
   Наконец, у 10 больных отмечены коморбидные включения в виде расстройств обсессивно-компульсивного спектра. Полученные в этой части работы данные показали, что наиболее чувствительны к терапии рисполептом депрессивно-параноидные нарушения. Эффективность составила 87,5%. Несколько меньше результативность терапии при наличии только параноидных расстройств (62,5%). Кроме того, рисполепт оказался достаточно эффективен для терапии обсессивных расстройств в структуре изученных приступов – 70% положительного терапевтического эффекта.   

Клинические преобразования
   
Начальный положительный ответ на лечение следует ожидать через 1,5–2 нед. Происходит уменьшение внутреннего напряжения и тревоги, одновременно оживляются эмоции и мимика больных. Если при выраженной параноидной симптоматике одновременно диагностируются депрессивные нарушения, доходящие до уровня витализации, то положительные изменения касаются и ослабления тимического компонента. Когда присутствуют нарушения мышления (соскальзывание, аморфность, склонность к резонерству), то их регресс начинается также в течение первых 2–3 нед от начала лечения и достигает своего максимального значения к началу 4-й недели. Постепенная дезактуализация бредовых, галлюцинаторных переживаний диагностируется в первые недели приема препарата, но отчетливый терапевтический эффект возможен к 5–6-й неделе от начала лечения.
   Только начиная с 3–4-й недели следует ожидать уменьшения выраженности ипохондрических переживаний и даже в меньшей степени сенестопатических проявлений, начальный регресс которых тесно связан с общим снижением тревоги и улучшением настроения.
   У пациентов, положительно отреагировавших на терапию рисполептом регрессом позитивных расстройств, отмечена отчетливая способность препарата оказывать редуцирующее влияние на негативную симптоматику. Необходимо обратить внимание на положительный эффект у больных как с преимущественно астеническими нарушениями, так и с апатическими. Эти изменения могут служить хорошим базисом для проведения реабилитационных мероприятий. Повышается способность к более длительным физическим и психическим нагрузкам, пациенты становятся более активными, общительными, появляется тенденция к возрастанию синтонности.
   Особо отметим, что прогностически неблагоприятный ответ на терапию рисполептом может возникнуть в тех случаях, когда приступы характеризуются постепенным усложнением позитивной симптоматики, в которых бредовые идеи принимают систематизированный, фабульно завершенный характер, а аффективные проявления преимущественно представлены бредовым напряжением.
   За время терапии рисполептом серьезных побочных действий не зарегистрировано. В начале терапии у 38% больных отмечена инсомния, которая проходила по мере увеличения дозировок. Вероятно, это связано с активирующим действием малых доз рисполепта. У 46% больных зарегистрированы экстрапирамидные нарушения: тремор, акатизия, выраженность которых была расценена как слабая и умеренная. Эти пациенты нуждались в назначении в качестве корректоров антихолинергических препаратов.
   Таким образом, рисполепт является эффективным средством для лечения обострений шизофрении. Спектр психотропной активности препарата направлен как на продуктивную, так и на негативную процессуальную симптоматику. Одной из важных особенностей в действии рисполепта является влияние препарата на аффективную симптоматику, включающую проявления тревоги и депрессии, а также связанные с ними невротические симптомы в структуре шизофренического приступа.
   Рисполепт обладает хорошей переносимостью. Малый спектр побочных эффектов, высокая результативность дают возможность считать рисполепт препаратом первого ряда для лечения обострений шизофрении.   

Окончание статьи читайте в следующем номере.



В начало
/media/bechter/04_01/10.shtml :: Sunday, 16-May-2004 20:42:22 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster