Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 01/N 3/2004 ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Современные антидепрессанты: клинические перспективы нейрохимической селективности


М.Ю.Попов

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

На протяжении последних десятилетий в области клинической психофармакологии прослеживается четкая тенденция: при разработке и внедрении нового препарата безусловным приоритетом становится его переносимость и безопасность для потенциального потребителя – пациента. Понятно, что в основе подобного подхода лежат прежде всего принципы медицинской этики ("не навреди!"), хотя представляется, что не последнюю роль здесь играют и соображения "парамедицинского" характера (такие как юридические аспекты взаимоотношений врач – пациент, политика медицинских страховых компаний и т.п.).
   Повышение безопасности лекарств, снижение выраженности вызываемых ими побочных эффектов, безусловно, являются важными и актуальными задачами. В качестве иллюстрации достаточно привести пример больных шизофренией, годами принимающих классические нейролептики. Психические и неврологические побочные эффекты этих препаратов, в том числе практически необратимые (поздняя дискинезия), теснейшим образом переплетаются с собственно дефицитарными расстройствами, существенно усугубляя последние. В результате возникает целый каскад вторичных реакций: вживание в роль "хронического пациента", стигматизация, потеря социального статуса, развитие госпитализма. И как закономерное следствие – снижение уровня ожиданий, потеря мотивации и надежды со стороны родных, медицинского персонала, врачей, недостаточная реабилитационная помощь. Как известно, широкое внедрение препаратов, практически не вызывающих выраженных побочных эффектов (атипичные нейролептики), позволило в известной степени сломать описанный стереотип.
   Исключительно важное значение переносимость препарата приобретает при терапии специфических групп пациентов (например, геронтологических или с сопутствующей соматической патологией). Кроме того, очевидно, что уменьшение побочного действия лекарства существенно повышает готовность пациента соблюдать режим терапии (что принято обозначать термином "комплаенс").
   Таким образом, тенденция к все большей "чистоте" вновь синтезируемых препаратов в целом может только приветствоваться. При этом достаточно принципиальными представляются два вопроса: что следует понимать под "чистотой" препарата, и не ведет ли повышение "чистоты" к снижению эффективности?
   Рассмотрим два основных класса психотропных препаратов: нейролептики и антидепрессанты. Атипичные нейролептики отличаются от классических "чистотой" не столько фармакологического действия (т.е. избирательного влияния на нейромедиаторные системы), сколько клинического (имеется в виду меньшая выраженность побочных эффектов), да и то скорее количественно, чем качественно [1]. При этом более высокие терапевтические возможности атипичных антипсихотических препаратов не подвергаются сомнению, хотя бы за счет приписываемого им пресловутого "антинегативного" эффекта (другой вопрос, связан ли этот эффект с прямым воздействием на первичные дефицитарные расстройства или же является лишь следствием минимальной выраженности побочных явлений).
   По аналогии с нейролептиками все антидепрессанты можно условно разделить на "классические" и "современные" (не столько по времени появления, сколько по механизму действия). При таком подходе к первым следует отнести соединения трициклической структуры (за редким исключением) и ингибиторы МАО – соответственно TCA и MAOI (здесь и далее для обозначения класса антидепрессантов мы будем пользоваться принятыми в англоязычной научной литературе аббревиатурами). Препараты второго и всех следующих поколений в этом случае попадают в разряд "современных".
   В отличие от нейролептиков современные антидепрессанты существенно превосходят классические по "чистоте" нейрохимического действия, обладая более или менее выраженной избирательностью влияния на отдельные нейротрансмиттерные системы. С одной стороны, это определяет качественные отличия этих препаратов от своих предшественников, с другой – с особой актуальностью ставит вопрос о клиническом значении этих отличий.
   В чем конкретно заключаются преимущества нейрохимической "чистоты" современных антидепрессантов, помимо уменьшения выраженности побочных эффектов? Кстати, касаясь побочных эффектов, интересно отметить, что, хотя каждый из существующих классов антидепрессантов характеризуется определенным спектром негативных проявлений, внутри одного класса препараты могут несколько различаться между собой. Например, подобные различия в побочных эффектах наблюдаются внутри класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI). По-видимому, это связано с тем, что помимо серотонинергической данные препараты влияют и на другие нейротрансмиттерные системы, т.е. не являются в полной мере селективными, причем каждый из пяти представителей этого класса – флюоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам – характеризуется собственным "нейрохимическим профилем", что вероятно и обусловливает указанные различия. Вместе с тем наблюдаются и побочные эффекты, свойственные всем SSRI как классу, в частности гастроинтестинальные и сексуальные расстройства. Причем последние бывают настолько серьезными, что нередко приводит к отказу лечения. Тем не менее еще раз подчеркнем тот неоспоримый факт, что в целом современные антидепрессанты вызывают значительно менее выраженные побочные эффекты по сравнению с классическими препаратами: TCA и MAOI. Это, как уже говорилось, существенно повышает комплаенс, что само по себе, по идее, должно увеличивать эффективность (естественно, в рамках, ограниченных потенциальными "возможностями" препарата).
   Эффективность современных антидепрессантов в принципе не вызывает сомнений [2]. Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований показывают, что по общей эффективности эти препараты не уступают "эталонным" трициклическим соединениям [3]. Доля так называемых респондеров к каждому из существующих классов антидепрессантов составляет приблизительно 60–65% от общего числа пациентов [3, 4]. Более того, в научной литературе последних лет доминируют представления об одинаковой терапевтической эффективности всех известных на сегодняшний день антидепрессантов. При выборе конкретного препарата предлагается руководствоваться в основном профилем его побочных эффектов. Сообщается лишь о преимуществе некоторых антидепрессантов (в частности, ряда TCA) при лечении тяжелой "госпитальной" депрессии, а также о высокой эффективности MAOI при терапии депрессии с "атипичными" признаками [3]. В целом же выделение различных вариантов депрессивного синдрома для выбора терапевтической тактики считается нецелесообразным [5]. Однако, как отмечалось [6], подобный подход не только явно противоречит клинической реальности, но и способствует распространению шаблонной терапии, не учитывающей особенности клинической картины.
   В идеале понятие "эффективность" следовало бы в первую очередь относить к повседневной терапевтической практике. К сожалению, в условиях рутинной лечебной работы сравнение эффективности различных антидепрессантов практически недоказуемо. Речь здесь можно вести лишь о тех или иных представлениях и пристрастиях врачей-психиатров, основанных в лучшем случае на собственных эмпирических наблюдениях. Но, с другой стороны, совокупность подобных индивидуальных суждений и наблюдений во многом определяет то, что можно назвать "репутацией" препарата, которая при выборе терапии зачастую оказывается для лечащего врача ничуть не менее важным фактором, чем все опубликованные данные об эффективности, полученные в результате скрупулезно спланированных и тщательно выполненных клинических исследований. При этом создается впечатление, что среди практикующих врачей современные антидепрессанты нередко пользуются худшей "репутацией" по сравнению с классическими препаратами, что явно вступает в противоречие с результатами клинических испытаний.
   Тот факт, что препараты, демонстрирующие весьма высокую эффективность в контролируемых исследованиях, нередко производят куда более скромное впечатление в реальных клинических условиях, лишь на первый взгляд выглядит парадоксальным. Во-первых, важную роль здесь играют субъективные факторы: вера врачей в старые, "более эффективные" методы лечения, стремление назначать новые препараты лишь резистентным к стандартной терапии больным и т.д. Во-вторых, попытка экстраполяции результатов клинических испытаний на реальную клиническую практику заведомо некорректна. Это обусловлено целым рядом причин, среди которых обратим внимание на существенную разницу между понятием "ответ" на терапию (response), которое используется при оценке результатов клинических испытаний и обычно определяется как 50% редукция симптоматики, и клинической эффективностью препарата, отражающей формирование более или менее полноценной ремиссии, что и является основной задачей практикующего врача.
   Одной из важнейших проблем клинической психофармакологии антидепрессантов является отсутствие обоснованных дифференцированных показаний к назначению конкретных препаратов. Несмотря на постоянные усилия, направленные на поиск предикторов терапевтической эффективности, на сегодняшний день наши знания в этой области остаются весьма ограниченными [7].
   Первые попытки обоснования дифференцированных показаний к назначению антидепрессантов связаны с именем P.Kielholz [8], разработавшего шкалу, на разных полюсах которой расположились препараты с выраженным стимулирующим и седативным действием. По данным Ю.Л.Нуллера [6], полученным при лечении более 200 больных депрессией, при дифференцированном назначении препаратов в зависимости от соотношения стимулирующего и анксиолитического компонента в их действии и структуры депрессии отмечались существенные различия в терапевтическом эффекте. Так, при тревожно-депрессивном синдроме эффективность амитриптилина составляла 78%, имипрамина – 67%, МАОI – 19%, а при анергической депрессии – 50, 66 и 86% соответственно. Но при суммарной оценке всей группы пациентов с депрессией эти различия нивелировались и эффективность различных антидепрессантов оказывалась приблизительно одинаковой. Очевидно, что суммарные результаты терапии в первую очередь зависят от соотношения больных с разными синдромами в изучаемой выборке.
   Важно подчеркнуть, что приведенные данные были получены при изучении классических антидепрессантов и появление селективно действующих препаратов привело к необходимости серьезного пересмотра выдвинутых научных положений. Оказалось, что при терапии тревожной депрессии препараты, которые формально расположились бы на "стимулирующем" полюсе шкалы P.Kielholz, к примеру флюоксетин, практически не уступают по своей эффективности антидепрессантам с выраженным седативным действием, например флувоксамин, пароксетин (M.Pollack, 2002, цит. по [9]).
   Объяснением кажущемуся противоречию и одновременно обоснованием дифференцированных показаний к назначению антидепрессантов может служить концепция позитивной/негативной аффективности [9, 10]. Согласно данной концепции седативный и активирующий эффекты не являются основными составляющими действия антидепрессантов, а такие компоненты депрессивного синдрома, как тревога и заторможенность, рассматриваются в качестве вторичных по отношению к собственно аффективным проявлениям: позитивным и негативным. К первым относятся витальная тоска, суточные колебания настроения, депрессивные идеи, соматовегетативные расстройства, ко вторым – ангедония, дефицит побуждений и активности, сознание "умственного оскудения". При этом результат психофармакологического воздействия зависит от соотношения позитивной и негативной аффективности: если классические препараты эффективны при депрессиях с преобладанием явлений позитивной аффективности, то современные антидепрессанты оказывают положительный эффект как в этих случаях (по крайней мере при нетяжелых депрессиях), так и при преобладании феноменов негативной аффективности [9].
   По сути аналогичный подход предлагает так называемая функционально ориентированная психопатология [11, 12], придающая важнейшее значение выделению в структуре психопатологических состояний отдельных психологических дисфункций (таких как нарушение регуляции настроения, процессов обработки информации и т.д.), гипотетически лежащих в основе наблюдаемых симптомов. Например, галлюцинации – это симптом, в основе которого лежит дисфункция, заключающаяся в определенном нарушении обработки сенсорной информации. Поскольку любое психопатологическое состояние представляет собой некую иерархическую структуру (существуют первичные расстройства, непосредственно отражающие биологический субстрат, и вторичные, являющиеся производными разнообразных, в том числе компенсаторных, патофизиологических процессов), именно первичные дисфункции должны служить основной "мишенью" фармакотерапии. Была выдвинута гипотеза, связывающая отдельные дисфункции (и соответственно определенные клинические проявления депрессии) с нейрохимическими нарушениями в системах норадреналина, серотонина и дофамина [11]. Хорошо известно, что все три перечисленных нейротрансмиттера играют важную роль в нейрофизиологии депрессивного состояния [4].
   Ценность подхода, разработанного в рамках "функционально ориентированной" психопатологии, может состоять, на наш взгляд, в принципиальном изменении стратегии фармакотерапии депрессии, а именно смещении ее акцента в направлении первичных дисфункций, лежащих в основе конкретных клинических проявлений. Подобный подход мог бы способствовать обоснованию дифференцированной терапии в силу своей направленности на выявление первичной вовлеченности различных нейрохимических систем, которая определяет наличие "медиаторно зависимых" симптомов в клинической картине депрессии и обусловливает потенциальные различия в терапевтической чувствительности к определенным препаратам.
   Были выделены "серотонин-зависимые" депрессии, характеризующиеся дизрегуляцией серотонинергической системы и на клиническом уровне проявляющиеся сниженным настроением с тревогой, обсессивно-фобической симптоматикой, аутоагрессивными тенденциями [4, 12]. В литературе имеются описания "норадреналин-зависимых" депрессий, а также состояний, связанных с нарушением регуляции на уровне дофаминергического аппарата. Представляется, что именно наличие фармакологически "чистых" (селективно действующих) антидепрессантов могло бы способствовать проверке выдвинутых гипотез. Действительно, SSRI теоретически должны были бы быть особенно эффективными при лечении "серотонин-зависимых" депрессий, а препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (NRI), в частности ребоксетин, – "норадреналин-зависимых". Хотя селективно действующих дофаминергических антидепрессантов пока не существует, при депрессиях, протекающих с первичной дизрегуляцией на уровне дофамина, можно было бы предположить высокую эффективность препаратов из группы блокаторов обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI), таких как бупропион и аминептин, в большей степени воздействующих на дофаминергическую, чем на норадренергическую систему. Отметим, кстати, заведомо худшие по сравнению с SSRI и селективными NRI перспективы применения "чистых" дофаминергических препаратов в качестве антидепрессантов, что обусловлено риском развития амфетаминоподобного эффекта.
   Однако, как уже отмечалось, на сегодняшний день убедительные данные (подтвержденные контролируемыми исследованиями) о преимуществе одних препаратов над другими в зависимости от особенностей депрессии отсутствуют. Можно полагать, что это обусловлено не столько истинным отсутствием искомых различий, сколько неспособностью существующих дизайнов клинических испытаний их обнаружить. Дело в том, что любая выборка пациентов, объединенных термином "депрессия", с огромной долей вероятности оказывается крайне гетерогенной (с точки зрения этиологии, патофизиологии, симптоматики, течения, прогноза), а в этих условиях уловить влияние препарата на мелкие, потенциально более гомогенные, подгруппы больных, из которых состоит изучаемая выборка, невозможно.
   Основная проблема здесь заключается в ограниченности наших знаний в области патогенеза депрессии. Возникает своеобразный "заколдованный" круг: необходимым условием для изучения патогенеза является формирование гомогенных групп пациентов, в то время как адекватная группировка больных возможна лишь при условии знания патогенеза [13]. Но на сегодняшний день основные звенья патогенеза депрессии, так же как и механизмы действия антидепрессантов, остаются малоизученными. Достоверно известно лишь, что все существующие антидепрессанты аналогичны по своему острому нейрохимическому эффекту: все они воздействуют на одну или несколько из трех нейротрансмиттерных систем (серотонин-, дофамин-, норадренергическую). Но этот эффект, отмечающийся уже после однократного приема препарата, очевидно, создает лишь некую основу для антидепрессивного действия, которое начинает проявляться только через несколько недель лечения. Существует ряд гипотез, пытающихся связать острые нейрохимические эффекты с развитием терапевтического действия. Обсуждается роль вторичных мессенджеров, процессов десенситизации рецепторов, возможное вовлечение других нейротрансмиттерных систем (в частности, возбуждающих аминокислот), значение эндокринных сдвигов, участие механизмов экспрессии генов и т.д. [4]. Однако исчерпывающие, последовательные объяснения, как же на самом деле "работают" антидепрессанты, отсутствуют. Наглядной иллюстрацией к сказанному является сравнение препаратов класса SSRI с не уступающим им по эффективности, но полярным по нейрохимическому действию тианептином, представляющим собой селективный стимулятор обратного захвата серотонина.
   Несмотря на постоянно декларируемое отсутствие различий в терапевтической эффективности между классическими антидепрессантами и препаратами, селективно воздействующими на одну из моноаминергических систем, определенная неудовлетворенность результатами широкого применения последних все же наблюдается, что заставляет вести поиск более эффективных средств. Основной стратегией здесь является создание препаратов, механизм действия которых заключается в одновременном влиянии на несколько нейротрансмиттерных систем. В первую очередь следует упомянуть селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), такие как венлафаксин, милнаципран и дулоксетин. Принципиально аналогичный эффект на моноаминергические процессы оказывают антидепрессанты – блокаторы a2-адренорецепторов, которые усиливают норадренергическую и серотонинергическую передачу за счет снятия тормозного влияния пресинаптических a2-ауторецепторов и a2-гетерорецепторов соответственно. Иногда эти препараты называют норадренергическими и специфичными серотонинергическими антидепрессантами (NaSSA). Типичным представителем данного класса соединений является миртазапин (сюда же можно отнести и давно известный миансерин, попадающий в разряд "современных" антидепрессантов лишь благодаря механизму действия). Накапливается все больше данных о превосходящей эффективности препаратов "двойного" действия по сравнению с антидепрессантами, избирательно влияющими на одну из моноаминергических систем [14, 15].
   Альтернативные стратегии, направленные на повышение эффективности антидепрессивной терапии при сохранении минимальной выраженности побочных эффектов, состоят, во-первых, в применении комбинаций двух антидепрессантов и, во-вторых, в усилении действия антидепрессантов препаратами других классов (тимостабилизаторы, стероидные и тиреоидные гормоны, буспирон и др.). В последние годы подобные стратегии приобретают все большую популярность: предложено множество различных комбинаций, обоснованность которых с теоретической точки зрения не вызывает сомнений, получены обнадеживающие результаты, указывающие на их высокую эффективность [3, 16]. К сожалению, объем данной статьи не позволяет останавливаться на обсуждении различных вариантов сочетанной терапии. Отметим лишь достаточно элегантный и, на наш взгляд, перспективный подход, который заключается в комбинации серотонинергического антидепрессанта (например, одного из SSRI) с атипичным антипсихотическим препаратом. В качестве теоретического обоснования подобной комбинации можно рассматривать механизм действия таких антидепрессантов, как нефазодон и тразодон, которые относят к классу антагонистов 5HT2A-рецепторов/ингибиторов обратного захвата серотонина (SARI). Эти препараты, блокируя 5HT2A-рецепторы (которые считаются ответственными за возникновение ряда побочных эффектов, в том числе тревоги, инсомнии, сексуальных расстройств), модулируют серотонинергическую передачу, усиливая воздействие медиатора на 5HT1A-рецепторы (условно рассматриваемые как отвечающие за терапевтическую эффективность). Кроме того, они (в меньшей степени) ингибируют обратный захват серотонина, еще больше усиливая нейротрансмиссию. Аналогичный, но более выраженный эффект теоретически как раз и должна вызывать комбинация ингибитора обратного захвата серотонина с препаратом, блокирующим 5HT2A-рецепторы, т.е. атипичным нейролептиком.
   Итак, появившиеся около полувека назад классические антидепрессанты (TCA и MAOI) несомненно обладают высокой клинической эффективностью, которую традиционно связывают с их влиянием на моноаминергические процессы (в первую очередь серотонин- и норадренергические). Но по своему нейрохимическому воздействию эти препараты являются достаточно "грязными": они взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными системами (в частности, TCA связываются с М1-, a- и Н1-рецепторами), что обусловливает наличие у них многочисленных побочных эффектов. Поэтому поиск новых антидепрессантов достаточно долгое время проводился в направлении разработки препаратов, обладающих избирательным нейрохимическим влиянием. Так в арсенале психиатров появились SSRI, а затем и селективные NRI, действительно не вызывающие холинолитических, антиадренергических и антигистаминных побочных эффектов, и потому гораздо лучше переносимые и более безопасные. Однако, как оказалось, нейрохимическая "чистота" препарата может иметь и негативную сторону: по своей эффективности (по крайней мере при терапии тяжелой депрессии) упомянутые антидепрессанты все же уступают "классическим" [2, 3]. В этой связи весьма логичной представляется четко обозначившаяся в последние годы тенденция – использовать для усиления клинической эффективности антидепрессивной терапии одновременно несколько нейрохимических механизмов, либо совмещая их в одной молекуле (SNRI, NaSSA), либо применяя тактику "рациональной полипрагмазии". По сути подобный подход сводится к попыткам воспроизвести нейрохимические механизмы действия и терапевтическую эффективность тех же классических TCA, избежав при этом свойственных им побочных эффектов.
   Таким образом, на вопрос о клиническом значении нейрохимической селективности антидепрессантов на сегодняшний день едва ли можно дать однозначный ответ. На наш взгляд, препараты, оказывающие избирательное воздействие на определенные моноаминергические системы, могут оказаться достаточно перспективными в плане обоснования дифференцированной, патогенетически направленной терапии депрессии. Но для этого при проведении клинических исследований акцент в идеале должен быть смещен с попыток демонстрации эффективности изучаемого антидепрессанта у как можно более широкого контингента больных (что является основной целью многочисленных клинических испытаний, финансируемых фармацевтическими компаниями) на определение места данного препарата в ряду прочих. Исключительную важность при этом приобретает целенаправленный поиск предикторов (в том числе, клинических) терапевтической эффективности препаратов, обладающих различными нейрохимическими механизмами действия. Представляется, что это может способствовать преодолению существующих трудностей, связанных с индивидуализацией психофармакотерапии и обоснованием дифференцированных показаний к назначению антидепрессантов различных классов.   

Литература
1. Калинин В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставление клинического и нейрохимического подхода. Психиатрия и психофармакотер. 2001; 4: 129–31.
2. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995.
3. Bauer M, Whybrow PC, Angst J et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: acute and continuation treatment of major depressive disorder World J Biol Psychiatry 2002; 3: 3–43.
4. Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
5. Anderson IM, Nutt DJ, Deakin JF. Evidence-based for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2000; 14: 3–20.
6. Нуллер Ю.Л. Практические аспекты психофармакотерапии: трудности и ошибки. Психиатрия и психофармакотер. 2002; 1: 16–8.
7. Аведисова А.С., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф., Люпаева Н.В. Неспецифические, психологические и биологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 2). Психиатрия и психофармакотер. 2003; 4: 167–70.
8. Kielholz P. Psyhiatrische Pharmakotherapie in Klinik und Praxis. Bern, Stuttgart, 1965; 293 S.
9. Смулевич А.Б. Клинико-фармакологические эффекты антидепрессантов. Психиатрия и психофармакотер. 2003; прил. 1: 3–6.
10. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Тхостов А.Ш. и др. Психопатология депрессий (к построению типологической модели). Депрессии и коморбидные расстройства (под ред. А.Б. Смулевича). М., 1997; 28–53.
11. Van Praag HM, Asnis GM, Kahn RS et al. Monoamines and abnormal behaviour. A multi-aminergic perspective. Br J Psychiatry 1990; 157: 723–34.
12. Van Praag H.M. The impact of classification on psychopharmacology and biological psychiatry. Dialogues Clin Neurosci 1999; 1: 141–51.
13. Нуллер Ю.Л. Смена парадигмы в психиатрии. Обозр. психиатр. и мед. психол. им. Бехтерева. 1992; 1: 13–9.
14. Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001; 178: 234–41.
15. Smith DD, Dempster C, Glanville J et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br J Psychiatry 2002; 180: 396–404.
16. Tavormina G, Corea S, Citron A. Reboxetine utilization as add-on therapy to SSRI treatment-resistant depression. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12: 178.



В начало
/media/bechter/04_03/5.shtml :: Sunday, 10-Oct-2004 17:02:49 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster