Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 01/N 4/2004 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

Сероквель: перспективы и опыт терапии маний при биполярных аффективных расстройствах


М.В.Иванов, Г.Э.Мазо, А.Н.Чомский, В.Н.Южанинов, Е.М.Шарова

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева, Городской психоневрологический диспансер N№7, Санкт-Петербург

На протяжении последних лет накапливаются данные, указывающие на эффективность применения современного поколения атипичных антипсихотиков при лечении не только шизофрении, но и аффективных нарушений. M.Jones, K.Huizar (2002 г.) провели метаанализ первоначальных результатов терапии этими препаратами маниакальных состояний в рамках биполярных аффективных расстройств. Полученные данные приведены в табл. 1.
   Согласно полученным результатам установлено, что курсы терапии практически каждым атипичным антипсихотиком обладают достоверно большим антиманиакальным эффектом, чем результаты плацебо-терапии.
   Вместе с тем указания на целесообразность применения этих средств описаны уже в более ранних публикациях. Так, в работе P.Janicak, J.Davis, F.Ayd (1995 г.) подверглись рассмотрению различные варианты антиманиакальной терапии, включавшие использование атипичных антипсихотиков. На этой основе были разработаны показания для применения наиболее адекватных лечебных подходов в зависимости от клинических особенностей этих нарушений. Рекомендации, сформулированные исследователями, приведены на рис. 1.
   Как следует из схемы, атипичные антипсихотики целесообразно применять в случаях как средней, так и тяжелой степени выраженности маний, при быстрой смене фаз, проявлениях смешанности; а также при неэффективности или наличии выраженных побочных эффектов в случае использования препаратов лития.
   Значение атипичных антипсихотиков в качестве основного или дополнительного средства терапии эмоциональных расстройств, видимо, связано с рядом особенностей спектра их фармакологической активности. Как известно, эти лекарства обладают меньшей тропностью к D2-рецепторам с одновременно высоким антагонизмом к серотониновым рецепторам, в первую очередь 5-НТ, чем у традиционных нейролептиков.
   Что касается проявлений дисфункции дофаминовой системы, то к настоящему времени известно, что к возникновению симптомов эмоционального расстройства имеют отношение изменения метаболизма дофамина в подкорковых отделах. Одновременно нарушения обмена дофамина сопровождаются целым рядом других расстройств, в частности, таких как нарушения целенаправленности поведения, искаженность восприятия стимулов подкрепления (N.Sverdlov, 1993) и иных, непосредственно не связанных с эмоциональной составляющей. Ввиду этого совокупность таких нарушений следует рассматривать как сочетанную дисфункцию не только подкорковых (стриарных, таламических), но и корковых структур.
   В отношении тимотропного действия препаратов этой группы вследствие высокого антагонизма к 5-НТ2-рецепторам получены более веские доказательства. В 1969 г. И.П.Лапиным и Г.Ф.Оксенкругом была впервые предложена серотониновая модель депрессии, получившая подтверждение и признание в последовавших многочисленных работах. Как было установлено в исследованиях, проведенных в частности M.Aprison и соавт. (1978 г.), P.Keck и соавт. (1994 г.):
   • серотониновые рецепторы участвуют в проявлении действия стандартных антидепрессантов;
   • обнаружено значительное увеличение участков связывания с этими рецепторами у больных депрессивным расстройством, ранее не получавших медикаментозную терапию, по сравнению со здоровыми людьми;
   • результаты постмортальной биопсии головного мозга больных, страдавших депрессивным расстройством и не принимавших лекарства, свидетельствуют об увеличении числа этих рецепторов в ткани мозга по сравнению с их количеством у людей, не страдавших данной патологией.
   При рассмотрении характера тимотропного действия непосредственно сероквеля (кветиапина) следует выделить, что этот атипичный антипсихотик обладает активностью, проявляющейся прежде всего в действии на постсинаптическую мембрану рецепторов, расположенных в ядре шва, гиппокампе, базальных ганглиях и гипоталамусе, т.е. именно в тех образованиях, которые принято считать базисом серотонинергической системы. Высокая способность блокировать эти нейрональные образования сочетается с менее выраженной аффинностью сероквеля к дофаминовым D2- и D1-рецепторам постсинаптической мембраны. На третьем месте по степени фармакодинамической заинтересованности стоят гистаминовые a1- и a2-рецепторы.
   Антиманиакальная терапевтическая эффективность сероквеля была установлена в ряде плацебо-контролируемых клинических испытаниях. В уже отмеченной работе M.Jones и K. Huizar (2002 г.) приведены данные о многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролиролируемом исследовании его активности при маниях в структуре биполярного аффективного расстройства (БАР) типа 1. В нем использовались однородные по нозологии четыре группы больных, получавших курсы монотерапии сероквеля, галоперидола, лития и плацебо длительностью 84 дня. Средние дозировки кветиапина, наращенные к 6-му дню терапии, составили 600,4 мг/сут. При этом у больных, получавших сероквель, наблюдалась редукция суммарной оценки по шкале мании Янга (YMRS) на 19 баллов, тогда как в случаях плацебо-контроля только на 5 баллов. Доля респондентов в группе, получавшей сероквель, возросла с 21-го дня к 81-му дню исследования на 20%, а в группе контроля – на 5%. Сероквель, галоперидол и литий по сумме выявленных отклонений в шкалах CGI, CGI-BP, MADRS, PANSS, GAS, SAS и BARS показали сходную степень эффективности и выявили статистически достоверное различие с контрольной группой. В работе M.Brecher и K.Huizar (2003 г.) также было получено равное число респондентов на приеме сероквеля и галоперидола.
   Вызывают интерес результаты сравнения антиманиакального эффекта монотерапии сероквелем и курсов лечения традиционными эутимизирующими средствами. B.Paulsson и K.Huizar (2003 г.) описаны результаты 12-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором согласно итоговым показателям шкалы мании Янга (YMRS) сероквель не уступал литию по степени выраженности антиманиакального эффекта. В свою очередь J.Mullen, N.Devine, DE.Sweitzer (2003 г.) приводят данные об эффективности не изолированного, а комбинированного применения кветиапина с литием и дивалпроексом в 3-недельном двойном слепом исследовании. В этом исследовании было изучено две группы больных, принимавших сероквель, в сочетании с литием и дивалпроексом (основная группа) и плацебо с литием и дивалпроексом (группа контроля). К 21-му дню комплексной терапии число респондентов в основной группе по шкале YMRS составило 55%, что было на 17% больше, чем в группе контроля, и эта разница имела статистическую достоверность. В работе B.Paulsson и соавт. (2003 г.), выполненной по сходному дизайну, число респондентов в основной группе и группе контроля имело разницу в 16%. По шкале CGI-BP уменьшение суммарных оценок к окончанию терапии в группах произошло соответственно в 1,6 и 1,2 раза.
   Наряду с определением эффективности терапии проблема безопасности препаратов, применяемых для лечения БАР, заслуживает специального внимания. Больные, страдающие аффективными расстройствами чаще, чем больные шизофренией, отказываются от терапии вследствие развития побочных эффектов, снижающих качество их жизни (P.Yeang и соавт., 2003). Так, известно, что экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и поздняя дискинезия, вызванная приемом традиционных психотропных средств, в группе больных БАР встречается в 37,9% случаев, тогда как в группе больных шизофренией это число достигает 23,3% (Ahlfors и соавт., 1981). Риск развития подобных осложнений, как известно из клинической практики, увеличивается у больных аффективными нарушениями при использовании комбинированной терапии только нормотимиками либо сочетанными курсами нормотимиков и классических нейролептиков. Ввиду этого можно предполагать, что применение антипсихотика более селективного действия в виде монотерапии либо в комбинации с нормотимиками позволит уменьшить число отказов от проводимой терапии из-за развития побочных эффектов. Это предположение подтвердили данные, полученные G.Sacts и соавт. (2000 г.), по итогам анализа двух рандомизированных исследований терапии сероквелем и нормотимиков в качестве дополнительной терапии. Было установлено, что частота отмены терапии вследствие развития у больных побочных эффектов при использовании комбинации лития и вальпроатов достигала 5,9% случаев. Присоединение к этой схеме сероквеля с одновременным снижением доз нормотимиков снижало данный показатель до 2,3% случаев. Частота же отмены при использовании монотерапии сероквеля была близка к таковой в группе плацебо-терапии и составляла 5,7 и 5,1% случаев соответственно. Одновременно были установлены сопоставимые показатели увеличения массы тела при приеме сероквеля в комбинации и монотерапии этим препаратом. Так, среднее увеличение массы тела к окончанию курса первого варианта терапии составило 1,7 кг, при втором варианте – 2,8 кг.

Рис. 1. Схема лечения острых маниакальных состояний.

Таблица 1. Эффективность атипичных антипсихотиков (АА) при лечении мании

Атипики

АА (монотерапия)/плацебо

число пациентов

фон, баллы YMRS

изменения балла YMRS

значимость vs плацебо

процент YMRS улучшения

Рисперидон

134/125

29,0/

-11,1/-5,0

p<0,001

38/17

Оланзапин

70/66

28,7/27,7

-10,26/-4,88

p<0,05

36/18

Кветиапин

208/195

33,3/33,5

-13,6/-7,8

p<0,001

41/23

Зипразидон

131/66

26,7/27,0

-12,4/-7,8

p<0,01

46/28

Арипипразол

123/122

28,2/29,7

-8,2/-3,4

p<0,01

29/11

M. Jones,K. Huizar, 2002.

Рис. 2. Показатели редукции среднего балла шкалы YMRS при монотерапии сероквелем маниакальных расстройств.

Рис. 3. Показатели редукции среднего балла шкалы CGI при монотерапии сероквелем маниакальных расстройств.

 

Рис. 4. Динамика средних суточных доз сероквеля при лечении маний.

Таблица 2. Дозы сероквеля у больных к окончанию исследования

Доза сероквеля, мг/сут

Число больных

100

2

300

3

400

3

600

2

800

1


   Приведенные данные литературы стали основанием для получения собственного опыта по лечению сероквелем маниакальных расстройств. С этой целью нами было проведено исследование эффективности и безопасности курсов монотерапии этого атипичного антипсихотика при актуальных маниях в структуре БАР 1-го типа. Исследование проводилось в отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В.М.Бехтерева и дневных стационарах ГПНД-7 Санкт-Петербурга.   

Материал и методы исследования
   
Исследуемую группу составили 12 стационарных больных (7 мужчин, 5 женщин) в возрасте от 23 до 64 лет (средний возраст 37 лет). Средняя длительность заболевания составила 14 лет. Все исследованные случаи соответствовали диагнозу “Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании, без психотических симптомов” (F31.1 по МКБ-10). В соответствие с критериями включения в исследование были отобраны больные с оценкой не менее15 баллов по шкале YMRS и 3 баллов по шкале CGI. В исследование не включали больных с тяжелыми соматическими заболеваниями (диабет, почечная или печеночная недостаточность, гепатит В или С, СПИД или инфицированные ВИЧ, больные с онкологическими заболеваниями), при указаниях в анамнезе на агранулоцитоз, гипертиреоидизм и на повышенную чувствительность к сероквелю; женщины в периоды беременности или лактации. Все пациенты давали письменное информированное согласие о добровольном включении в исследование в соответствии с требованиями практики проведения качественных клинических испытаний (GCP).
   В ходе 12-недельного открытого нерандомизированного клинического исследования сероквеля эффективность препарата оценивали с помощью психометрических шкал: шкала мании Янга (YMRS) и шкала общего клинического впечатления (CGI). Оценку по шкалам осуществляли на 9 визитах: на этапе отмены всех психотропных средств (визит 1), а затем в конце 1-й недели (визит 2) и последующих недель: 2 (визит 3), 3 (визит 4), 4 (визит 5), 6 (визит 6), 8 (визит 7), 10 (визит 8), и 12-й (визит 9) курса монотерапии сероквелем. Для определения безопасности и переносимости терапии проводили регистрацию всех побочных эффектов (неврологических, соматовегетативных и др.), возникших в процессе приема препарата.
   За 48 ч до начала исследования больным отменяли всю ранее проводившуюся психофармакологическую терапию, за исключением бензодиазепиновых производных (лоразепам в дозах, не превышающих 6 мг/сут). Начальная доза сероквеля составила 100 мг/сут. Титрование суточной дозы препарата проводили в 1-ю неделю исследования. В случае регистрации очевидного улучшения суточную дозу не повышали, в противном случае, повышение проводили с расчетом прибавки не более 100 мг/сут.   

Результаты исследования
   
Из 12 больных полную программу исследования (12 нед) завершили 11 (91,7%) пациентов. Один больной выбыл на 2-й неделе из-за развившихся стойких побочных явлений терапии, и полученные в этом случае предварительные данные о характере происходивших клинических изменений не были включены в окончательную обработку материала исследования.
   Выявленный в работе собственно антиманиакальный эффект сероквеля демонстрирует рис. 2.
   Как следует из данных рис. 2, снижение баллов шкалы YMRS произошло к окончанию курса лечения сероквелем (на уровне 9-го визита) суммарно на 16,6 балла, иными словами показатель редукции общей балльной оценки составил порядка 72%. При этом было обнаружено, что и получило отражение на графике, явное уменьшение маниакальных проявлений уже в течение первого месяца приема препарата. Так, к исходу 4-й недели монотерапии (визит 5) редукция суммарной оценки составила 10,5 балла, т.е. около половины изначально представленных психопатологических нарушений претерпели за этот период обратное развитие. В течение 2-го месяца лечения (интервал между визитами 5 и 7) скорость уменьшения остаточных маниакальных расстройств замедлялась, что отражает и показатель редукции суммарной оценки по этой шкале. За обозначенный период снижение суммарного рейтинга по шкале YMRS составило только 6,1 балла. На заключительном этапе, на протяжении последнего месяца исследования (интервал между визитами 7 и 9), происходила стабилизация состояний интермиссии/ремиссии без сколько-нибудь существенных изменений в статусе больных.
   Полученные данные о собственно антиманиакальной активности терапии сероквелем, проиллюстрированные с использованием показателей шкалы мании Янга, были подтверждены результатами дополнительного психометрического обследования, также отразившими процесс нормализации душевной сферы больных. Речь идет об установленной динамике показателей шкалы CGI, приведенной на рис. 3.
   Из данных рис. 3 видно, что если стартовые величины показателей этой шкалы (визит 1–3) отражали наличие выраженной мании, то к середине исследования (визиты 5 и 6) представленность этих нарушений уменьшалась более чем вдвое. На последнем этапе терапии (визит 7–9) представленность остаточных нарушений не превышала 1 балла по шкале CGI.
   При определении эффективных терапевтических доз было установлено, что использованная в исследовании средняя суточная доза сероквеля составляла 356,3±104,9 мг/сут. Понятно, что в процессе терапии динамика состояния больных требовала и адекватного варьирования используемых доз сероквеля. Изменения дозировок препарата, происходившие в ходе исследования, отражены на рис. 4.
   Как видно из приведенных данных рис. 4, было использовано быстрое (критическое) увеличение дозы препарата в течение первых недель с достижением максимальной суточной дозы (средняя суточная доза 578,3 мг) к 22–23-му дню терапии и сохранением этой дозировки в течение 7–10 дней (плато терапевтической дозы). После этого дозировки сероквеля постепенно снижались к 60-му дню терапии и оставались достаточно стабильными (период стабилизации дозы) до окончания исследования.
   Распределение больных в зависимости от величины суточной дозы на день окончания программы исследования представлено в табл. 2.
   Как следует из данных табл. 2, при завершении курса монотерапии диапазон суточных доз сероквеля имел широкую представленность (от 100 до 800 мг), при том что большая часть больных (6 человек, или 55,6% случаев) получали средние рекомендованные дозы препарата (от 300 до 400 мг).
   При изучении вопроса безопасности лечения сероквелем маниакальных расстройств была установлена редкая представленность побочных эффектов терапии. Так, из 12 исследованных больных только в 1 случае стойкая представленность соматовегетативных нарушений (приступы головокружений и тошноты) на раннем этапе терапии привела к отмене препарата. Случаев развития ЭПС, увеличения массы тела и сексуальных дисфункций не зафиксировано.
   Таким образом, на основании полученных данных установлен отчетливый антиманиакальный эффект сероквеля. Применение сероквеля облегчает установление комплаенса с больным ввиду безопасности и хорошей переносимости терапии этим атипичным антипсихотиком.   

Литература
1. Jones M, Huizar K. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorders (revision). Am J Psychiatry 2002; 159: 1–50.
2. Janicak PG, Davis JM, Ayd FJet al. The Pharmacology of Bipolar Disorders. In: Janicak PG et al. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Update 3. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995.
3. Sverdlov NR. Dopamine and depression: circuitas logic? J Biol Psychiatry 1993; 33: 751–8.
4. Lapin IP, Oxenkrug GF. (Лапин И.П., Оксенкруг Г.Ф.) Intensification of the central serotoniner process as a possible determinant of the thymoleptic effect. Lancet 1969; 1: 132–6.
5. Aprison MH, Takahashi K. Hypersensitive serotonergic receptors involved in clinical depression: a theory. Neuropharmacology and bechavior. NY: plenum, 1978; 23–48.
6. Keck PE, McElkoy SL, Strakow SM. Pharmacological treatment of schzoaffectife disorders. Psychopharmacology 1994; 114: 529–32.
7. Brecher MM, Huizar K. Quetiapine monotherapy for acute mania with bipolar disorder. Presented at the 27th Nordic Psychiatric Congress, August 13–16, 2003, Reykjavik, Iceland.
8. Paulsson B, Huizar K. Quetiapine monotherapy for treatment of bipolar disorder. Presented at the Psychiatric Congress: Quetiapine and Bipolar Affective Disorders, October 14-17, 2003, Kanne, France.
9. Mullen JA, Devine NA, Sweitzer DE. Quetiapine versus placebo as adjnct to Lithium or Divaloproex for the treatment of bipolar disorder. Presented at the Psychiatric Congress: Quetiapine and Bipolar Affective Disorders, October 14–17, 2003, Kanne, France.
10. Mullen JA, Paulsson BB. Quetiapine in combination with Lithium or Divalproex for the tratment of mania associated with bipolar disorder. Presented at the Psychiatric Congress: Quetiapine and Bipolar Affective Disorders, October 14-17, 2003, Kanne, France.
11. Yeang PP, Goldstein JM, Hellewell JSE. Extrapyramidal Symptoms in General and Elderly Psychotic Patients Population. Presented at the Psychiatric Congress: Quetiapine and Bipolar Affective Disorders, October, 14-17 2003, Kanne, France.
12. Sacts GS, Printz DJ, Kahn DA et al. The Expert Consensus Guide Line Series: Medication Treatment of Bipolar Disorders. Posgaded Med 2000; 1: 104.



В начало
/media/bechter/04_04/15.shtml :: Sunday, 26-Dec-2004 21:07:40 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster