Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 01/N 4/2004 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

Изучение эсциталопрама в фиксированных дозах у больных депрессией в амбулаторных условиях (расширенный реферат)


W.Burke, I.Gergel, A.Bose

J Clin Psychiatry April 2002; 63 (4): 331–6

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) рекомендуются в качестве антидепрессантов первой линии терапии благодаря их более высокой безопасности по сравнению с препаратами предшествующего поколения – трициклическими антидепрессантами (ТЦА) [1]. Имеются данные, указывающие на различия в эффективности внутри группы СИОЗС [2], а также на то, что у некоторых подгрупп пациентов назначение одних СИОЗС приводит к более выраженному улучшению, чем назначение других [3–5].
   Разделение стереоизомеров является одним из потенциальных путей улучшения свойств отдельных СИОЗС в случае: 1) если они представляют собой рацемическую смесь двух изомеров и 2) если активным в отношении ингибирования обратного захвата серотонина является лишь один из изомеров. В подобных случаях создания антидепрессанта на основе единичного изомера можно ожидать более мощного действия препарата и более высокой его селективности [6, 7] по сравнению с исходным химическим соединением. Эсциталопрам представляет собой S-энантиомер СИОЗС циталопрама – рацемического соединения, состоящего из двух энантиомеров (S- и R-). В многочисленных клинических исследованиях была убедительно показана эффективность циталопрама при терапии депрессивных, панических, предменструальных, дисфорических и обсессивно-компульсивных расстройств [8–10]. Существует много указаний на то, что терапевтическая эффективность циталопрама обусловлена лишь одним энантиомером – эсциталопрамом. Так, например, фармакологические исследования in vitro продемонстрировали, что эсциталопрам обладает самой высокой селективностью среди всех существующих СИОЗС [11]. Эсциталопрам более чем в 100 раз превосходит R-циталопрам по способности ингибировать реаптейк (обратный захват) серотонина [12, 13]. В исследованиях на животных с применением поведенческих моделей депрессии было установлено, что эсциталопрам более чем вдвое превосходил по эффективности циталопрам [14]. Клинический опыт применения эсциталопрама в составе циталопрама у более чем 30 млн пациентов убедительно свидетельствует о превосходном профиле безопасности (Forest Laboratories).
   Данные доклинических исследований эсциталопрама заставляют предположить, что этот препарат будет обладать преимуществами перед циталопрамом и при клиническом применении. Теоретически эсциталопрам должен обладать как минимум в 2 раза более высокой антидепрессивной активностью, чем циталопрам, поскольку эта активность связана со способностью ингибировать обратный захват серотонина, а он обеспечивается как раз лишь одним из энантиомеров – эсциталопрамом. Также было выдвинуто предположение, что если какой-либо неблагоприятный эффект рацемического циталопрама обусловлен его R-энантиомером, применение S-энантиомера в чистом виде позволит исключить такого рода явления. Таким образом, изучение антидепрессивных свойств эсциталопрама проводилось в рамках проекта создания нового поколения СИОЗС с более высокой эффективностью и/или лучшей переносимостью. Данное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с использованием циталопрама в качестве средства активного контроля предусматривало оценку эффективности и безопасности применения эсциталопрама в фиксированных дозах 10 и 20 мг/сут у больных большим депрессивным расстройством в амбулаторных условиях.   

Метод
   
В настоящем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании в параллельных группах с использованием фиксированных доз приняли участие 35 исследовательских центров США.
   Пациенты
   В исследование включали амбулаторных больных обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом большого депрессивного расстройства согласно DSM-IV [15]. Помимо этого, общий балл по шкале Монгомери–Асберг (MADRS) [16] должен был быть не менее 22, при минимальной оценке по пункту 2 (депрессивное настроение) шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAMD) [17] – не менее 2 баллов.
   Критериями исключения являлось наличие у больных каких-либо расстройств оси I DSM-IV помимо большой депрессии: любых личностных расстройств, злоупотребления какими-либо веществами в анамнезе, суицидальных попыток на протяжении последнего года или же данных об активных суицидальных мыслях (не менее 5 баллов по пункту 10 MADRS). Женщины детородного возраста допускались к участию в исследовании при условии согласия применять приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции; беременность или лактация служили основанием для исключения. Не допускалось одновременное применение иных психотропных лекарственных средств, за исключением золпидема (zolpidem) по поводу бессонницы (не более 3 раз в неделю). Протокол исследования был утвержден экспертными комиссиями всех участвующих исследовательских центров, у всех пациентов было получено письменное информированное согласие для участия в исследовании.

Дизайн исследования
   
Перед началом двойного слепого 8-недельного исследования больные принимали на протяжении недели плацебо. Больным, завершившим вводный недельный прием плацебо и продолжавшим соответствовать критериям отбора, назначали (с использованием рандомизации и двойного слепого метода): плацебо (1 капсула в сутки), эсциталопрам 10 мг/сут, эсциталопрам 20 мг/сут или циталопрам 40 мг/сут.
   На протяжении 8 нед двойного слепого периода терапии у пациентов, получавших плацебо или эсциталопрам 10 мг/сут, не допускали коррекции дозы. В группах больных, получавших эсциталопрам в дозе 20 мг/сут и циталопрам (40 мг/сут), в первую неделю назначали половину этих дозировок. В целях соблюдения слепого режима испытания все препараты больные принимали по 1 капсуле в сутки вне зависимости от величины дозы.
   Оценку эффективности и безопасности проводили через 1, 2, 4, 6 и 8 нед после начала терапии в двойном слепом режиме. Применяли следующие оценочные шкалы: MADRS, HAMD-24, шкала общего клинического впечатления, разделы тяжести и улучшения (CGI-S и CGI-I) [18]. Симптомы тревоги оценивали в исходном периоде и на 8-й неделе при помощи шкалы оценки тревоги Гамильтона (HAMA) [19]. Помимо этого, функциональное состояние пациентов оценивали в исходном периоде и на 8-й неделе терапии с помощью двух самоопросников: Центра эпидемиологических исследований депрессии (CES-D) [20] и качества жизни (QOL). Оценку витальных соматических показателей, массы тела, а также мониторинг неблагоприятных явлений проводили в рамках изучения безопасности проводимой терапии при каждом визите больного. В период скрининга, а также в конце 8-й недели терапии проводили электрокардиографию (ЭКГ), физикальное и лабораторное исследование.

Статистический анализ
   
Использовали хорошо известные методы статистического анализа, применявшиеся и в других многоцентровых исследованиях эсциталопрама: ANCOVA, ANOVA, а также LOCF-анализ (last-observation-carried-forward, т.е. использование последнего наблюдения, если оно было проведено до завершения 8-недельного курса терапии). Первичной оценкой эффективности являлось изменение общего балла MADRS на 8-й неделе по отношению к исходному уровню. Дополнительно оценивали изменение общего балла по HAMD и оценок по CGI-S и CGI-I в конце терапии по отношению к исходным значениям.   

Результаты
   Характеристика пациентов

   Двойной слепой период терапии был начат 491 пациентом: 119 из них принимали эсциталопрам по 10 мг/сут, 125 – эсциталопрам по 20 мг/сут, 125 – циталопрам по 40 мг/сут и 122 пациента принимали плацебо. Все эти больные включены в анализ безопасности. В анализ эффективности были включены все пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата в рамках двойного слепого режима и хотя бы одну оценку состояния по MADRS (intent-to-treat population — ITT). В эту группу вошли: 118 больных, принимавших эсциталопрам по 10 мг/сут, 123 – эсциталопрам по 20 мг/сут, 125 – циталопрам по 40 мг/сут и 119 пациентов, принимавших плацебо.
   Между группами, сформированными с использованием метода рандомизации (т.е. случайного распределения), не имелось значимых различий в отношении демографических показателей или же степени тяжести, течения или продолжительности заболевания в исходном периоде исследования (табл. 1). Согласно данным оценочных шкал тяжесть депрессивных расстройств была значительной (по шкале MADRS с 30 баллов начинается тяжелая депрессия).

Эффективность
   
В конечный момент исследования (8-я неделя) снижение среднего балла MADRS, HAMD, а также изменение оценок по CGI-S и CGI-I в группах принимавших эсциталопрам 10 и 20 мг/сут статистически достоверно превосходило таковое в группе принимавших плацебо.
   В группе активного контроля прием циталопрама также обусловливал существенное улучшение по сравнению с плацебо по всем основным показателям эффективности (табл. 2). Среднее изменение общего балла MADRS относительно исходного уровня составило: -9,4, -12,0, -12,8 и -13,9 в группах плацебо, циталопрама 40 мг/сут, эсциталопрама 10 и 20 мг/сут соответственно. Среднее изменение общего балла HAMD относительно исходного уровня в тех же группах составило: -7,6, -9,9, -10,2 и -11,7 соответственно. Респондерами (і50% редукция баллов по MADRS) стала как минимум половина пациентов в группах принимавших эсциталопрам 10 или 20 мг/сут (50 и 51,2% соответственно). Для циталопрама 40 мг/сут этот показатель составил 45,6%, а для плацебо всего – 27,7%. Таким образом, все терапевтические группы по доле респондеров статистически достоверно превосходили группу плацебо (р<0,01).
   Примечательно, что эсциталопрам в дозе 10 мг/сут в конце терапевтического курса по большинству показателей даже несколько превосходил по эффективности циталопрам 40 мг/сут (см. табл. 2). При этом существенное улучшение по сравнению с приемом плацебо наблюдали у пациентов, принимавших эсциталопрам, уже начиная с 1-й недели двойного слепого периода терапии (CGI-I, р<0,01).

Таблица 1. Исходная характеристика больных (ср.±SD)

Характеристика

Плацебо (n=119)

Циталопрам 40 мг/сут (n=125)

Эсциталопрам 10 мг/сут (n=118)

Эсциталопрам 20 мг/сут (n=123)

Возраст, лет

40,1±10,6

40,0±11,5

40,7±12,3

39,6±12,0

Пол (% женщин)

60

62

70

68

MADRS

29,5±5,0

29,2±4,5

28,0±4,9

28,9±4,6

HAMD

25,8±5,9

25,9±5,9

24,3±6,2

25,8±5,7

CGI-S

4,2±0,5

4,3±0,6

4,2±0,5

4,3±0,6

Течение заболевания, % рекуррентных случаев

69

70

69

73

Таблица 2. Изменения конечных значений показателей эффективности относительно исходного уровня (ср.±SD)

Определяемый показатель

Плацебо (n=119)

Циталопрам 40 мг/сут (n=125)

Эсциталопрам 10 мг/сут (n=118)

Эсциталопрам 20 мг/сут (n=123)

MADRS

-9,4±0,9

-12,0±0,9*

-12,8±0,8**

-13,9±0,8**

HAMD

-7,6±0,8

-9,9±0,9*

-10,2±0,7*

-11,7±0,8**

CGI-I

3,0±0,1

2,6±0,1*

2,5±0,1**

2,4±0,1**

CGI-S

-0,8±0,1

-1,2±0,1*

-1,3±0,1**

-1,4±0,1**

Примечание. * - достоверное отличие от плацебо, рЈ0,05;
** - достоверное отличие от плацебо, р<0,01.

Таблица 3. Наиболее частые побочные эффекты1

Побочные эффекты

Плацебо (n=122)

Циталопрам 40 мг/сут (n=125)

Эсциталопрам 10 мг/сут (n=119)

Эсциталопрам 20 мг/сут (n=125)

Тошнота

6

22

21

14

Диарея

7

11

10

14

Бессонница

3

11

10

14

Сухость во рту

7

10

10

9

Нарушения эякуляции2

0

4

9

12

Примечание. 1 – представлены побочные эффекты, имевшие место не менее чем у 10% пациентов любой из групп активной терапии;
2 – процент пациентов мужского пола, число сообщений варьировало в пределах от 2 до 5 в группах активной терапии.

   Дополнительный анализ показал эффективность эсциталопрама в отношении прочих аспектов депрессивных расстройств. Так, тревожные расстройства на фоне терапии эсциталопрамом значительно редуцировались к моменту завершения исследования. Разница по этому показателю (по HAMA) между группами эсциталопрама 10 мг/сут, эсциталопрама 20 мг/сут, с одной стороны, и плацебо – с другой, была статистически достоверной и составила -1,1 балла (р=0,04) и -2,6 балла (р<0,01) соответственно. Эсциталопрам независимо от дозы улучшал показатели самооценки пациентов по предлагаемым в рамках настоящего исследования вопросникам. По QOL отличие эсциталопрама от плацебо по среднему изменению относительно исходного составляло 2,4 и 4,8 в группах пациентов, получавших 10 мг/сут (р=0,04) и 20 мг/сут (р<0,01). По CES-D подобное отличие составило -2,7 и -6,8 на фоне приема 10 и 20 мг/сут (р=0,02 и р<0,01) препарата соответственно.
   Шесть (4,9%) пациентов в группе плацебо прекратили участие вследствие отсутствия эффекта, в то время как лишь 1 (0,8%), 3 (2,5%) и 0 пациентов прекратили участие по этой же причине на фоне приема циталопрама (40 мг/сут) и эсциталопрама (10 и 20 мг/сут).

Безопасность
   
В целом 76% пациентов успешно завершили участие в исследовании, причем по этому показателю статистической разницы между группами установлено не было (р=0,73).
   Эсциталопрам характеризовался хорошей переносимостью независимо от дозы. Прекращение приема вследствие неблагоприятных эффектов имело место в 2,5% случаев в группе плацебо, у 4,2% принимавших эсциталопрам в дозе 10 мг/сут, у 10,4% принимавших 20 мг эсциталопрама в сутки и в 8,8% случаев в группе принимавших 40 мг/сут циталопрама. Существенных различий по этому показателю между группами плацебо и эсциталопрама 10 мг/сут не имелось, в то же время как для эсциталопрама 20 мг/сут, так и циталопрама 40 мг/сут эти различия носили несколько более выраженный характер. По частоте развития побочных эффектов также не было обнаружено существенной разницы между группами плацебо и эсциталопрама 10 мг/сут (70,5 и 79,0% соответственно, р=0,14).
   Побочные эффекты, имевшие место не менее чем у 10% больных в любой из групп активной терапии и встречавшиеся чаще, чем среди принимавших плацебо, были представлены тошнотой, диареей, бессонницей, сухостью во рту, а также нарушением эякуляции (табл. 3). Большинство этих побочных эффектов были выражены слабо. Примечательно, что в этом списке нет ни сонливости, ни симптомов общей гиперактивации (нервозности или тревоги), что коррелирует с опытом предшествующего применения циталопрама [10]. Кроме того, уровень неблагоприятных эффектов со стороны сексуальной сферы был невысок и превышал 10% в любой из групп активной терапии лишь в отношении нарушений эякуляции (см. табл. 3). Аноргазмия, к примеру, была представлена в сообщениях 1–2% пациентов каждой из групп, снижение либидо – 2–3% больных.
   Анализ лабораторных и витальных показателей, динамики массы тела и параметров ЭКГ ни в одной из четырех групп не выявил клинически значимых изменений по отношению к исходному периоду.   

Обсуждение
   
Проведенное исследование предоставило четкое клиническое подтверждение антидепрессивной эффективности и хорошей переносимости эсциталопрама в суточной дозе 10 мг и выше. Более того, полученные результаты, с учетом применявшихся дозировок, указывают на более мощное действие эсциталопрама и его лучшую переносимость по сравнению с рацемическим препаратом циталопрамом.
   Несмотря на то что данное исследование не предусматривало по дизайну оценку скорости развития клинического эффекта, высокие темпы достижения значимого ответа в случае применения эсциталопрама соответствовали данным доклинических исследований с применением лабораторных моделей депрессии у животных [14, 21, 22]. Так, существенное улучшение по сравнению с приемом плацебо наблюдали у пациентов, принимавших эсциталопрам, уже начиная с 1-й недели двойного слепого периода терапии (CGI-I, р<0,01).
   Помимо редукции основной депрессивной симптоматики, применение эсциталопрама, по сравнению с плацебо, обусловливало редукцию тревоги, а также улучшение по таким показателям, как социальное функционирование и общее качество жизни. Это тем более важно, поскольку тревога представляет собой распространенный симптом при депрессивных расстройствах, беспокоящий таких больных примерно в 70% случаев [23], причем сопутствующая тревога, как правило, связана с большей тяжестью заболевания [9].
   Эсциталопрам характеризуется хорошей переносимостью; частота прекращения терапии вследствие побочных эффектов в группах принимавших эсциталопрам 10 мг/сут и плацебо существенным образом не отличалась (4,2 и 2,5% соответственно), не выявлено различий также для эсциталопрама 20 мг/сут по сравнению с циталопрамом 40 мг/сут (10,4% против 8,8%). На фоне приема эсциталопрама каких-либо новых неблагоприятных эффектов по сравнению с данными обширного клинического опыта предшествующего применения циталопрама не отмечено.
   Разработка препаратов на базе единичных изомеров лекарственных средств рацемической природы, уже разрешенных к применению, характеризуется рядом теоретических преимуществ. Нередко один из изомеров, не обладающий терапевтической активностью, препятствует действию активного изомера [6]. В 40 мг препарата “Циталопрам” содержится вдвое больше эсциталопрама (20 мг), нежели в 10 мг препарата “Эсциталопрам”. При этом можно было ожидать значительно более высокой активности 40 мг эсциталопрама в сравнении с 10 мг эсциталопрама. Тем не менее в реальных клинических условиях согласно полученным данным эсциталопрам в дозе 10 мг/сут проявлял не менее выраженную эффективность, чем циталопрам 40 мг/сут. Такого рода результаты указывают на возможность негативного влияния R-энантиомера как составной части циталопрама на клиническую эффективность рацемического препарата.
   Поскольку настоящее исследование по своему дизайну не предусматривало определение различий между группами активной терапии, получение четких выводов в этом отношении несколько затруднительно. Тем не менее имеющиеся результаты, безусловно, обнадеживают и обусловливают необходимость проведения дальнейших исследований по проверке превосходства эсциталопрама над циталопрамом.
   Представленные данные, по мнению авторов статьи, показывают, что в ряде случаев разделение стереоизомеров может улучшить свойства существующих антидепрессантов. В заключение авторы констатируют, что эсциталопрам представляет собой новый лекарственный препарат группы СИОЗС, характеризующийся хорошей переносимостью и высокой антидепрессивной активностью.   

Литература
1. Mendlewicz J, Lecrubier Y. Antidepressant selection: proceedings from a TCA/SSRI Consensus Conference, Acta Psychiatr Scand Suppl 2000; 403: 5–8.
2. Stahl SM. Placebo-controlled comparison of the selective serotonin reuptake inhibitors citalopram and sertraline. Biol Psychiatry 2000; 48: 894–901.
3. Brown WA, Harrison W. Are patients who are intolerant to one serotonin selective reuptake inhibitor intolerant to another? J Clin Psychiatry 1995; 56: 30–4.
4. Joffe RT, Levitt AJ, Sokoiov STH et al. Response to an open trial of a second SSRI in major depression. J Clin Psychiatry 1996; 57: 114–5.
5. Thase ME, Blomgren SL, Birkett MA et al. Fluoxetine treatment of patients with major depressive disorder who failed initial treatment with sertraline. J Clin Psychiatry 1997; 58: 16–21.
6. Hutt AJ, Tan SC. Drug chirality and its clinical significance. Drugs 1996; 52: 1–12.
7. Tucker GT. Chiral switches. Lancet 2000; 355: 1085–7.
8. Willetts J, Lippa A, Beer B. Clinical development of citalopram. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 36S–46S.
9. Joubert AF, Stein DJ. Citalopram and anxiety disorders. Rev Contemp Pharmacother 1999; 10: 79–123.
10. Keller MB. Citalopram therapy for depression: a review of 10 years of European experience and data from US clinical trials. J Clin Psychiatry 2000; 61: 896–908.
11. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001; 50: 345–50.
12. Hyttel J, Boges KR, Perregaard J et al. The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)–(+)-enantiomer. J Neural Transm Gen Sect 1992; 88: 157–60.
13. Sanchez C, Brennum LT. The S-enantiomer of citalopram (Lu 26–054) is a highly selective and potent serotonin reuptake inhibitor. Presented at the 55th annual meeting of the Society of Biological Psychiatry; May 11–13, 2000; Chicago, Ill.
14. Mitchell PL, Hogg S. Behavioural effects of escitalopram predict potent antidepressant activity. In: New Research Abstracts of the 154th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 9, 2001; New Orleans, La. Abstract NR503: 136–7.
15. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
15. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
16. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382–9.
17. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23:56–62.
18. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. US Dept Health, Education, and Welfare publication (ADM) 76–338. Rockville, Md: National Institute of Mental Health; 1976: 218–22.
19. Hamilton M. Diagnosis and rating of anxiety. Br J Psychiatry 1969; Special publication: 76–9.
20. Weissman MM, Sholomskas D, Pottenger M et al. Assessing depressive symptoms in five psychiatric populations: a validation study. Am J Epidemiol 1977; 106: 203–14.
21. Montgomery SA, Loft FL, Sanchez C et al. Escitalopram (S-enantiomer of citalopram): clinical efficacy and onset of action predicted from a rat model. Pharmacol Toxicol 2001; 88: 282–6.
22. Sanchez C. Escitalopram: potent anxiolytic effects in rodent models of anxiety. In: New Research Abstracts of the 154th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 9, 2001; New Orleans, La. Abstract NR559: 151.
23. Zimmerman M, McDermut W, Mattia JI. Frequency of anxiety disorders in psychiatric outpatients with major depressive disorder. Am J Psychiatry 2000; 157: 1337–40.



В начало
/media/bechter/04_04/21.shtml :: Sunday, 26-Dec-2004 21:07:40 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster