Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 01/N 4/2004 ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ

Общие закономерности и индивидуальные различия в действии психотропных препаратов


А.С.Аведисова

Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, Москва

В поступательном развитии изучения психотропных препаратов последних лет можно выделить два основных направления. Первое, появившееся почти сразу после начала их применения, – это изучение общих закономерностей действия психофармакологических средств. В рамках этого направления созданы классификации психотропных препаратов (по химическому строению, фармакологическому действию, клиническому применению). Благодаря ставшему известным механизму действия нейролептиков, антидепрессантов, анксиолитиков (основные нейробиологические основы которого существенно не изменились и до настоящего времени) изучен патогенез многих психопатологических расстройств (депрессивных, тревожных и др.) и заболеваний (шизофрении и др.), стандартизирована терапия психических болезней, создана типология психофармакологических эффектов (быстрые и медленные). Изучение новых психотропных препаратов, а также сравнение их с уже существующими проходит при анализе общих закономерностей их действия.
   Второе направление в изучении психотропных препаратов, которое только в последние годы стало предметом пристального внимания, направлено на анализ не общих закономерностей, а особенностей их действия у конкретного больного. В рамках этого направления исследуются совсем иные проблемы – выделение и анализ роли предикторов эффективности и переносимости терапии, проблемы лекарственной резистентности психических расстройств, вопросы терапевтического прогноза и индивидуализации терапевтического воздействия, анализ роли неспецифических факторов терапии. Это направление часто рассматривается в рамках концепции индивидуальной чувствительности к психотропным средствам.
   Реализацию этих двух направлений в изучении психотропных препаратов обеспечивают два вида исследований – рандомизированное контролируемое (плацебо, референтным препаратом или стандартным лечением) и обсервационное натуралистическое (например, когортное, случай-контроль и др.). Методика проведения, цели этих исследований прямо противоположны, что, закономерно, определяет частое несовпадение их результатов. Этим и можно объяснить тот факт, что опыт исследователей в области психофармакологии, имеющих дело в основном с итогами рандомизированных испытаний какого-либо лекарственного препарата и анализом статистических данных, часто различается (иногда диаметрально) от опыта врачей-клиницистов, имеющих дело с лечением этим же препаратом конкретного пациента. Нередко следствием этого является недоверие, с которым воспринимают психиатры-лечебники данные, приводимые психофармакологом о каком-то новом психотропном препарате.


   Между тем понимание разных, но не противоречащих, а дополняющих друг друга целей и методик проведения рандомизированных и обсервационных исследований обеспечивает получение взаимодополняющих данных об эффектах психотропного препарата и эффективности терапии в целом.
   Результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), хотя и являющихся “золотым” стандартом качества доказательств эффективности определенного психотропного препарата, ограничены для использования. Они не обеспечивают прямого подтверждения клинической эффективности (как правильно лечить больного в практике), в противоположность статистической эффективности (как правильно работает препарат в идеальных условиях). Стандартизированные шкалы, применяемые для оценки действия психотропных препаратов, позволяют в большей степени выявить общие закономерности действия психофармакологических средств (фиксированные дни обследования, клишированная оценка и т.д.). Эти методы выделяют группы респондеров и нонреспондеров, но не отвечают на вопрос, почему конкретный больной оказался в той или иной группе. Большинство РКИ проводятся в относительно короткий период, тогда как для разработки терапевтических рекомендаций требуются данные, полученные в результате продолжительных исследований. Использование строгих критериев включения/исключения в РКИ означает, что больные, принимающие препарат, с меньшей вероятностью отражают ту популяцию пациентов, которая встречается в клинической практике. РКИ дороги и в большинстве своем проводятся при изучении действия препарата у небольшого числа больных (десятки, редко более 300 человек), тогда как врач в клинической практике может наблюдать сотни и тысячи пациентов при терапии каким-либо препаратом. Незначительное число тщательно отобранных больных и “стерильные” условия, в которых проводятся РКИ (чаще всего стационарные), пассивная роль больного в лечебном процессе сводят на нет то значительное число внезапных жизненных событий, определяющихся у большинства больных в обычной терапевтической практике (чаще полустационарной, амбулаторной) и имеющих, без сомнения, терапевтическую значимость. Парадокс заключается в том, что чем лучше с точки зрения качественной клинической практики проведено исследование психотропного препарата, тем ниже возможность экстраполяции его результатов на клиническую практику.
   Чтобы дополнить РКИ, важно “обернуться” к другому типу данных, полученных в результате обсервационных (не экспериментальных) исследований, целью которых является не анализ общих закономерностей, а выявление особенностей использования психотропного препарата у конкретного больного. После падения догмата о возрастающей эффективности психотропных препаратов эти исследования стали наиболее востребованными. Рассмотрение в таком аспекте терапевтического результата привело к обсуждению наследственно-биологических проблем, вопросов о предрасположении и его происхождении, о темпераменте и характере, о телесной обусловленности и далее к исследованию средовых и эндогенных факторов, снижающих сопротивление организма.
   Натуралистические исследования проводятся с разнообразным дизайном, чаще всего наблюдающимся в рутинной практике. Они, как правило, превосходят по длительности РКИ и часто включают катамнестическую оценку результатов лечения. В этих исследованиях терапия является “открытой”, так как пристрастия врача в начальном выборе психотропного препарата определенного класса и последующее терапевтическое наблюдение с изменением доз, режима приема и т.д. с определенной вероятностью влияют на результат лечения. В целом натуралистическое использование психотропных препаратов сфокусировано в большей степени на клинической составляющей терапевтического процесса (на стадии заболевания, коморбидности, улучшении социального функционирования и т.д.) или на экономии (выгоде) лечения, чем на эффективности конкретного лекарственного препарата.
   Экстраполяция результатов РКИ на клиническую практику может предсказать возможный результат терапии, но клиническая значимость такого вывода представляется эмпирической. Однако эти же самые преимущества обсервационных исследований (по сравнению с РКИ) делают их ограниченными для использования при оценке сравнительной эффективности определенного психотропного препарата с плацебо или другим (референтным) лекарственным средством. В частности, систематические ошибки при их проведении, связанные с нечеткостью критериев включения/исключения, произвольным назначением оцениваемого препарата, уменьшением или увеличением числа пациентов, принимающих этот препарат, и др., часто ведут к недооценке, переоценке или даже неверным представлениям об истинной направленности действия психотропного средства. Это приводит к занижению или завышению относительно “небольших” терапевтических эффектов психотропных препаратов (по сравнению, например, с “большим” эффектом барбитуратов, антипсихотиков) и, возможно, становится источником ложноположительных или ложноотрицательных результатов. В результате обсервационные исследования, применяющиеся для сравнительной оценки терапевтических эффектов психотропных препаратов, являются недостаточными для решения этих целей и должны обязательно предваряться РКИ. Становится совершенно ясным, что понимание целей и задач, достоинств и недостатков и связанных с ними ограничений для применения РКИ и обсервационных психофармакологических исследований повышает вероятность получения более надежных данных об эффективности, переносимости, преимуществах определенного психотропного препарата и терапевтических “мишенях” при их использовании.
   Для выявления общих закономерностей в терапии психотропными препаратами больных с психическими расстройствами нами было проведено сравнение результатов клинико-фармакологических исследований трех препаратов разных классов – нейролептика, антидепрессанта и ноотропа – при соответствующих состояниях – шизофрении (кветиапин), депрессии (флуоксетин) и астенических состояниях (танакан). Такое сравнение стало возможным в связи с некоторыми общими методологическими подходами к проведению этих исследований. Во-первых, все эти исследования проводились как многоцентровые открытые простые исследования. Во-вторых, все они сопровождались оценкой состояния больных по шкале CGI, которая отражает клиническое впечатление эксперта о состоянии больного в целом (не требуя баллированного анализа отдельных симптомов), что и делало возможным проведение сравнения между препаратами. В-третьих, большинство оценочных периодов совпадало во всех исследованиях и именно они учитывались при анализе результатов терапии (фон, 7, 14, 28 и 42-й дни лечения). В-четвертых, все эти препараты наряду с “быстрым” обладали “медленным” компонентом действия (тимоаналептическим, ноотропным, антипсихотическим), который проявлялся спустя некоторое время (“латентный” период) от начала применения лекарственного средства. Кроме того, оценку терапии во всех исследованиях проводили одни и те же врачи-эксперты.
   Сравнение результатов лечения нейролептиком, антидепрессантом и ноотропом осуществлялось при процентном анализе (по GCI-I) групп респондеров (очень значительное и значительное улучшение – первая группа), частичных респондеров (незначительное или минимальное улучшение – вторая группа) и нонреспондеров (изменений нет или ухудшение – третья группа). Такая оценка показала неравномерность скорости наступления терапевтического ответа при применении нейролептика, антидепрессанта и ноотропа на первых этапах лечения. Так, наиболее быстро (7-й день терапии) полный терапевтический эффект наступал у очень небольшой группы пациентов при применении ноотропа (5% респондеров), при терапии антидепрессантом – всего у 2%; в группе получающих нейролептик он не отмечен ни у одного больного. Вместе с тем число нонреспондеров в этот же день терапии, наоборот, свидетельствовало об их преобладании в группе больных, получающих ноотроп (90%), затем – антидепрессант (88%). Меньшее число отрицательных результатов терапии отмечалось при применении нейролептика (40%). На 14-й день терапии отмеченные закономерности в степени достижения терапевтического эффекта сохранялись, хотя можно было отметить увеличение процента полных респондеров в группе антидепрессанта (c 2 до 11%). Интересно, что при констатации процента респондеров наилучшие результаты наблюдали при терапии ноотропом, затем антидепрессантом и, наконец, нейролептиком (что, вероятно, отражает как степень тяжести психического расстройства, так и различное участие неспецифических факторов в процессе лечения). В то же время оценка процента уменьшения группы нонреспондеров в процессе лечения свидетельствовала о наибольшем ее сокращении при применении нейролептика по сравнению с антидепрессантом и особенно с ноотропом.
   По мере приближения к концу терапии различие числа респондеров, частичных респондеров и нонреспонеров, отчетливо выявляющееся на начальных этапах лечения, нивелировалось. Особенно это касалось процента нонреспондеров, которые при терапии нейролептиком составляли 40%, антидепрессантом – 30%, и ноотропом – 35%, что отражало стабильность соотношения числа реагирующих (полные и частичные респондеры) и нереагирующих (нонреспондеры) на терапию вне зависимости от состояния и класса лекарственного средства. При этом внутри группы реагирующих на терапию соотношение процента полных и частичных респондеров существенно различалось. Так, при применении нейролептика оно составляло 50 и 10, антидепрессанта – 55 и 15 и ноотропа – 35 на 30.
   Полученные данные свидетельствуют о существовании лимита эффективности психотропных препаратов (антидепрессантов, антипсихотиков, ноотропов), составляющего 30–40% при достаточно высоком числе больных (60–70%) в разной степени чувствительных к психофармакотерапии. Возможно, что этот лимит эффективности психотропных препаратов является естественным (биологически обусловленным) и существует определенный психофармакологический механизм “on-off”, который только “переводит” больных из группы нонреспондеров в респондеры (не имеет значения, в полные или частичные), запуская определенные нейробиологические механизмы (иммунные?). При этом сохраняются общие закономерности в выздоровлении, отмечаемые старыми авторами еще до открытия первых психотропных средств – “правило одной трети”, по которому одна треть больных выздоравливает, одна треть сохраняет остаточную симптоматику и у одной трети улучшения не наступает. Отражают ли выявленные закономерности особенности фармакодинамических эффектов психотропных препаратов или определенные статистические закономерности (например, регрессия к среднему), пока остается неизвестным. Связан ли этот предел эффективности с уже известными патогенетическими механизмами психических расстройств, с ограниченными пока возможностями психотропных препаратов или с индивидуальным уровнем неспецифической биологической резистентности/реактивности, закрепляющейся генетически (предопределяющей спонтанную тенденцию к саногенезу), или, что более вероятно, достигаемое равное соотношение респондеров и нонреспондеров к препаратам различных классов свидетельствует лишь об ограниченности наших знаний?
   Возможно, изучение в рамках второго вида исследований (обсервационных) поможет ответить на эти вопросы. Так, натуралистические исследования, выполненные при терапии больных с психическими расстройствами (на модели изучения в процессе терапии динамики когнитивных функций при шизофрении и биоритмологических типов при инсомнии) показали существование зависимости между степенью генетической детерминированности определенных симптомов и эффективностью терапии психотропными препаратами [1, 2]. Это позволило выделить два типа симптомов, характеризующихся разной чувствительностью к психофармакологическому воздействию. Первый тип симптомов является конституционально (генетически) детерминированным и наиболее устойчивым к терапии. Их редукция происходит в последнюю очередь, чаще не полностью, а только в пределах генетически закрепленных тенденций их реализаций. В то же время другие симптомы (второй тип) отличаются высокой чувствительностью к соответствующей терапии и в более полной степени подвергаются редукции. Может быть, “накопление” у пациента генетически детерминированной симптоматики и обусловливает его резистентность к терапевтическому воздействию, а нечувствительность к лекарственной терапии (30–40%) отражает более общие законы генетики?
   Результаты оценки обсервационных исследований позволили нам сформировать представление о многокомпонентности понятия “терапевтическая эффективность психотропных препаратов”. При этом в основе этого понятия лежит представление о том, что эффективность при назначении психотропных препаратов достигается не только за счет так называемого чистого действия препарата, а является комплексным результатом, включающим в себя ряд взаимодействующих факторов. Одним из основных составляющих лечебного эффекта является “чистый” эффект психотропного препарата, обусловленный сугубо нейробиологическим воздействием его на организм человека. Второй составляющей является спонтанное течение болезни, которое привносит в общий терапевтический эффект трудно вычленяемый, но совершенно очевидный вклад, связанный с возможностью спонтанного выздоровления или ремиссии (тенденция к саногенезу), колебанием состояния в течение определенного времени, скрытой биполярности. Большой удельный вес в терапевтическую эффективность привносят так называемые неспецифические, т.е. не обусловленные определенным (выявленным к настоящему времени) нейробиологическим механизмом, факторы терапии. К ним относится большое число социально-психологических и личностно-психологических параметров, определяющих как состояние больного, так и результат терапевтического воздействия. К социально-психологическим факторам относятся позитивные или “нейтрализующие” события жизни, поддержка социального окружения, контакт с профессионалом-психиатром, харизматический облик врача, условия, в которых проводится лечение, и многое другое. Личностно-психологические факторы, в большей степени биологически детерминированные и принимающие участие в патопластическом оформлении клинического состояния, также важны для реализации терапевтического эффекта. К ним следует относить прежде всего личностно-конституциональные характеристики пациента, особенности его реагирования, а также уровень алекситимии, внутреннюю картину болезни, копинг-стратегии, мотивацию, фактор ожидания, механизмы психологической защиты и др. Роль этих факторов намного значительнее, чем принято думать. Терапевтические эффекты плацебо, представляющие собой результат действия неспецифических факторов (прежде всего личностно-психологических), подчеркивают чрезвычайную важность их учета в оценке лечебного воздействия, а высокие показатели плацебо-эффекта, достигающие при некоторых психических расстройствах и, по некоторым данным, 70%, позволяют представить объем личностно-психологических факторов в общем терапевтичеком результате и, возможно, вычленить их. При этом применение плацебо в качестве контроля при оценке эффективности психотропного препарата (например, во время РКИ) дает возможность во многом свести на нет роль неспецифических социально-психологических факторов, что обеспечивается унифицированностью методических приемов проведения терапии – тот же врач, кабинет, режим дозирования и количество таблеток и пр.
   Однако использование плацебо может представлять и другой, более важный интерес, если рассматривать плацебо-эффект как уникальную экспериментальную комплексную модель для изучения индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам и предикции лекарственного терапевтического ответа. Результаты проведенного исследования эффективности антидепрессантов с учетом оценки действия плацебо [3] позволяют предположить, что плацебо-ответ отражает уровень неспецифической конституционально-биологической резистентности/реактивности (возможно, генетически обусловленной). Отражая общую реактивность организма, являющуюся постоянной величиной как при действии плацебо, так и активного препарата, плацебо-эффект может служить комплексным предиктором (а возможно, модулятором) психотропного эффекта лекарственных средств. Вероятно, речь идет не о реактивности в целом, а о чувствительности определенных симптомов к действию как препарата, так и плацебо. Это подтверждается результатами анализа степени редукции отдельных депрессивных симптомов, совпадающей при плацебо-терапии и при терапии психотропным препаратом (антидепрессантом).
   Если вновь обратиться к двум видам проведения клинических исследований с целью оценки эффективности психофармакотерапии, то РКИ направлены на выявление и выделение из указанных составляющих “чистого” эффекта лекарственного средства. Применение в качестве контроля плацебо, действие которого объясняется неспецифическими факторами терапии, предоставляет такую возможность. Обсервационные исследования могут преследовать более широкие цели. Оценка эффективности терапии в этих случаях представляет из себя амальгаму, состоящую из влияния специфических и неспецифических факторов, а также спонтанного течения заболевания (см. рисунок). Причем вычленение каждой из этих составляющих является предметом особых исследований. Одно совершенно ясно, что понимание целей и задач, достоинств и недостатков, и связанных с ними ограничений для применения РКИ и обсервационных исследований, повышает вероятность получения более надежных данных об эффективности, переносимости, преимуществах определенного психотропного препарата и клинических “мишенях” при его использовании.   

Литература
1. Аведисова А.С. Особенности психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1998.
2. Аведисова А.С. Когнитивный дефицит при шизофрении и его медикаментозная коррекция. М., 2002.
3. Люпаева Н.В. Плацебо-эффект как предиктор эффективности терапии антидепрессантами. Рос. психиатр. журн. 2003; 4: 55–60.



В начало
/media/bechter/04_04/24.shtml :: Sunday, 26-Dec-2004 21:07:41 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster