Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 02/N 1/2005 ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность препарата &uot;Реминил" в терапии негативных расстройств при шизофрении


М.В.Иванов, М.Ю.Шипилин

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева

Повышение эффективности лечения расстройств негативного полюса в рамках бимодальной модели “позитивная/негативная шизофрения” (T.Crow, 1985) остается одной из первостепенных задач психофармакотерапии. В современной психиатрической литературе при характеристике понятия “негативные расстройства” принято выделение первичных (необратимых, базисных) и вторичных (обратимых) нарушений (С.Н.Мосолов, 2001; H.Moller, 1995). В первой группе рассматриваются глобальные психобиологические изменения в виде стойкой дезинтеграции аффективно-побудительной сферы и наличия когнитивного “дефицита” с формированием выраженных эмоциональных и характерологических изменений. Во вторую группу отнесены негативные расстройства, которые представлены тимопатиями (постпсихотические депрессии), явлениями, связанными с побочными эффектами терапии и расстройствами, отражающими социальную депривацию больных. Понятно, что выраженность всей гаммы негативных расстройств в конечном счете диктуется степенью прогредиентности процесса в каждом случае заболевания.
   Известный прогресс в лечении негативных нарушений был достигнут с появлением современного поколения психотропных препаратов, в первую очередь атипичных антипсихотиков. Однако данные, полученные к настоящему времени, указывают, что положительный эффект при их использовании преимущественно касается коррекции вторичных негативных расстройств (H.Moller, 2000; С.Мосолов, 2001), т.е. тех, которые обусловлены побочными эффектами при использовании традиционных психотропных средств и отражают снижение показателей активности больных в социуме. Поэтому несомненно перспективным является определение возможностей для воздействия на вероятные патогенетические звенья шизофрении, т.е. на ту биологическую основу, которая в конечном счете и предопределяет развитие первичных негативных расстройств.
   Согласно традиционному мнению появление процессуальной негативной симптоматики связано с двумя параллельными нарушениями нейрональной передачи: с недостаточностью дофаминовых структур из-за повышения порога чувствительности D1-рецепторов и измененным метаболизмом серотонина в рецепторах типа 2а (B.Rouse, 1992; G.Tollefson, 1996; В.Е.Голимбет, 2000). T.Svensson, J.Mathe (1995 г.) в ряду возможных причин рассматривают также нарушения ГАМКергической системы, которая регулируется D2-дофаминовыми (ДА) рецепторами. Важно отметить, что устранению этих расстройств и способствует применение атипичных антипсихотиков, исходя из известного положения, что основными “точками” их воздействия как раз являются обозначенные нейрональные системы.
   Наряду с тем в современных работах приведены и иные данные, касающиеся нейрохимической основы этой категории расстройств. В частности, внимание уделено изменениям в холинергической (ХЕ) системе, поскольку установлено, что ее активность в психотическом состоянии компенсаторно увеличивaется в связи с нарушенной ДА-активностью (S.Kay, 1985; R.Tandon, J.Greden, 1989). Эти авторы, как и ряд других, в частности S.Hirsch (1982 г.), Р.Я.Вовин, А.В.Голенков (1991 г.), предполагают, что при редукции позитивных расстройств наблюдается замедленный темп уменьшения ХЕ-активности по сравнению с ДА. Резидуальное увеличение фоновой ХЕ-активности может сопровождаться симптоматикой, сопоставимой с дефицитарными проявлениями, причем с каждым психотическим рецидивом этот процесс повторяется с дальнейшим усилением резидуальной постпсихотической ХЕ-активности и соответственно усилением негативных расстройств.
   Последний раздел данных явился основанием для отдельных работ прежних лет, касавшихся применения препаратов холинотропного ряда в терапии негативных нарушений. E.Вagjn (1973 г.) приведены наблюдения, свидетельствующие об уменьшении дефицитарных проявлений при использовании высоких доз М-холинолитика амизила. Сообщалось также о положительном эффекте в лечении больных шизофренией с апатоабулическими и адинамическими проявлениями ингибитора холинэстеразы армина (Л.С.Афонская и соавт., 1972; В.С.Чудновский и соавт., 1975).
   Иной модификацией использования средств этого ряда в лечении негативных нарушений явился вариант терапии, сочетавший в себе одновременно прием амизила (блокатор М-холинорецепторов) и галантамина (ингибитор холинэстеразы), первоначально примененный в отделении биологической терапии психически больных Психоневрологического института им. В.М.Бехтерева (А.В.Голенков, 1990; Р.Я.Вовин и соавт., 1991, 1992). Согласно полученным данным катамнеза после курса сочетанной терапии холинотропами стойкое положительное улучшение на период до 3 мес было получено у 40% больных, не принимавших в дальнейшем никакого лечения. Вместе с тем было показано, что сочетанное использование ХЕ-препаратов обладало наибольшей эффективностью в случаях с наличием в структурах только апатоабулических расстройств.
   Целью настоящего исследования явилось изучение терапевтической эффективности препарата “Реминил” (галантамин) фармацевтической компании “Янссен Силаг“ в случаях шизофрении с наличием негативного симптомокомплекса. Согласно результатам, полученным к настоящему времени, это средство обладает двойной психотропной активностью, поскольку является и модулятором никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, и ингибитором ацетилхолинэстеразы (A.Machieke, 2000; K.Rockwood и соавт., 2001). Кроме того, у препарата выделено влияние на обмен в организме ионов Са и протеиновый биосинтез, что дает основание говорить о наличии у него нейропротективного эффекта (R.Blesa и соавт., 2003). Реминил рассматривается как принципиально новое и безопасное психотропное средство для коррекции когнитивных нарушений, поведенческих и функциональных расстройств при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции (M.Samochocki, 2000; P.Tariot и соавт., 2000).
   Как следует из вступительной части статьи, настоящая работа явилась естественным продолжением разработок, проводимых в отделении по использованию холинотропных средств в лечении больных шизофренией. В ее задачи входило выделение негативных “симптомов-мишеней” для назначения реминила больным шизофренией в периоды ремиссий.
   Открытое исследование эффективности терапии реминилом проводилось у 32 стационарных и амбулаторных пациентов (21 мужчина, 11 женщин), средний возраст которых составил 31,7±1,3 года. Согласно критериям диагностики МКБ-10 в работу были включены больные шизофренией с приступообразным (21 человек) и непрерывным (11 человек) течением. Длительность заболевания составляла от 4 до 12 лет (М±m=7,5±2,3 года); отсутствовали случаи с впервые установленным диагнозом шизофрении. У всех пациентов на протяжении не менее 1 года отсутствовали обострения продуктивной симптоматики. Во всех случаях до начала исследования проведена противорецидивная терапия одним из двух атипичных нейролептиков: рисполепт 2–4 мг/сут (22 человека) или сероквель 125–250 мг/сут (10 человек). Характер этой терапии сохранялся в процессе исследования, т.е. больные получали сочетанное лечение одним из отмеченных антипсихотиков в фиксированных дозах и реминилом, дозы которого варьировались.

Рис. 1. Показатели редукции суммарного рейтинга баллов по шкале SANS у больных шизофренией при терапии реминилом (респондеры).

Рис. 2. Время выполнения корректурной таблицы.

Рис. 3. Показатель вербальной ассоциативной продуктивности.

Рис. 4. Показатели редукции суммарного рейтинга баллов по шкале SANS у больных шизофренией при терапии реминилом (нонреспондеры).


   Первоначальная доза реминила на протяжении первой недели составляла 4 мг в сутки. В последующем повышение дозы реминила проводили постепенно, с интервалом в 5–7 дней между ее увеличением во избежание риска экзацербации психотических расстройств. Максимальная доза реминила составила 24 мг/сут; средняя доза – 10±1,8 мг/сут. Прием препарата осуществлялся в течение дня двукратно: утром и вечером, но не позднее 18 ч. Длительность курса терапии реминилом составила 8 нед.
   Для объективизации клинико-психопатологических данных при оценке лечебного эффекта терапии реминилом использовали две психиатрические шкалы: SANS, PANSS. Применение шкалы PANSS позволяло объективизировать отбор материала исследования. В исследование были включены только те больные, у которых суммарный рейтинг по этой шкале был менее 40 баллов, что подтверждало наличие апсихотической ремиссии. Шкалу SANS применяли при проведении феноменологического анализа негативных симптомокомплексов. Клинические оценки были дополнены результатами экспериментально-психологического исследования у больных ряда когнитивных функций, а именно внимания, слухоречевой и зрительной памяти, вербальной ассоциативной продуктивности и исполнительных функций. Для оценки когнитивных функций применяли следующие методики: Verbal Fluency Test, VFT (тест на беглость речи); Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT (тест Рея на слухоречевое заучивание); Rey–Osterrieth Complex Figure Test (сложная фигура Рея–Остерица); Wisconsin Card Sorting Test – WCST (Висконсинский тест сортировки карточек); корректурная таблица. Все пациенты проходили психологическое тестирование перед назначением реминила; повторное тестирование проводили по окончании курса терапии.
   На момент начала исследования суммарная средняя оценка по шкале PANSS составила 37,3±1,5 балла. Наибольшую размерность имели пункты из подшкалл PANSS, отражавшие наличие негативных и общих психопатологических расстройств; объединенная оценка для них – 29,9±2,9 балла (Є81% от общей суммарной оценки). Одновременно средняя оценка для подшкалы продуктивных расстройств составляла 8,4±1,7 балла (Є19% от общей суммарной оценки). Тем самым было подтверждено, что для исследования была отобрана группа случаев шизофрении в периоде апсихотической ремиссии. Результаты первоначального клинико-психопатологического анализа негативных расстройств указали на соответствие этих нарушений тоническому типу шизофренического дефекта, ранее описанному Р.Я.Вовиным и соавт. (1991 г.). С применением градаций уровня расстройств, приводимых в описании этого типа дефекта, было выделено два варианта структур негативного симптомокомплекса.
   1. Астеноанергический вариант – 19 (59,4%) человек. Главной характеристикой негативных расстройств являлось снижение способности к активной деятельности с субъективным переживанием быстрой истощаемости, упадка сил. Отмечено сужение объема психической и физической активности.
   2. Апатоадинамический вариант – 13 (40,6%) человек. Негативные расстройства в своей основе проявлялись снижением побудительной активности с субъективным переживанием вялости, апатии, элементами безразличия к событийной стороне жизни и себе.
   В процессе терапии реминилом на основании фиксировавшихся показателей редукции суммарного рейтинга по шкале SANS было выделено две категории ответов на лечение. За основу этого разделения был принят показатель редукции баллов к окончанию лечения не менее 20% от исходного уровня. В группе респондеров (22 человека, 68,8%) средний показатель редукции баллов составил 29,9±3,7%; в группе нонреспондеров (10 человек, 31,2%) – 13,8±2,8%. Из случаев, отнесенных к астеноанергическому варианту, в число респондеров вошли 16 больных, нонреспондеров – 3 больных (83 и 17% соответственно); из апатоадинамического варианта: респондеры – 6 больных, нонреспондеры – 7 больных (46 и 54% соответственно). Тем самым было установлено, что лучший ответ на лечение реминилом был у больных с преобладанием астеноанергических расстройств и менее отчетливый – при наличии апатоадинамического симптомокомплекса.
   Полученные предварительные различия, касавшиеся ответов на терапию, были дополнены рассмотрением особенностей терапевтической динамики в группе респондеров и нонреспондеров. Так, в группе респондеров на протяжении первых 2 нед лечения сколь-нибудь существенной редукции негативных расстройств не наблюдали. Положительную динамику в состоянии больных начинали регистрировать в течение последующих 3–6 нед лечения. Эти изменения были представлены повышением активности и снижением утомляемости, оживлением и разнообразием эмоциональных реакций больных. Следует уточнить, что наиболее выраженная редукция баллов по шкале SANS была получена в рубрике, клинически отражавшей именно астенические расстройства: п.3.2 “безволие-апатия” (показатель редукции 35,7%). Одновременно редукция оценок п.3.3 “физическая анергия”, указывающего на наличие апатических проявлений, составила 24,2%. Сравнение размерностей показателей шкалы SANS, полученных в группе респондеров у больных с астеноанергическими и апатоадинамическими вариантами негативного симптомокомплекса, по критерию Стьюдента показало высокую степень (p<0,001) достоверности расхождения средних значений (рис. 1).
   Внимания также заслуживает обнаруженное влияние реминила на тимический компонент негативного симптомокомплекса. У 7 (31,8%) пациентов из группы респондеров при первом обследовании были диагностированы аффективные нарушения, характеризовавшиеся гипотимией, безрадостностью, нерезко выраженным снижением аппетита, но при отсутствии выраженной витальной симптоматики. Умеренный тимолептический эффект проявлялся с некоторой задержкой по отношению к его активирующему действию на 4–5-й неделе от начала терапии. Больные отмечали отчетливое улучшение настроения, аппетита, уменьшались ангедонические жалобы.
   Средняя терапевтическая доза у 78,7% респондеров составила 10–14 мг реминила в сутки, у 22,3% – 6–8 мг в сутки. Увеличение дозы при достижении клинически значимого эффекта у этих больных являлось нецелесообразным, поскольку не приводило к дальнейшему уменьшению проявлений негативной симптоматики. К окончанию исследования в группе респондеров негативная симптоматика редуцировалась суммарно по шкале SANS у больных с астеноанергическими расстройствами на 34,1%, с апатоадинамическими расстройствами на 28,7% (15,8±1,3).
   При экспериментально-психологическом обследовании отмечено улучшение когнитивных функций, а именно улучшение функции активного внимания (рис. 2) и повышение уровня вербальной ассоциативной продуктивности (рис. 3).
   Остальные показатели когнитивных функций при повторном обследовании респондеров оставались стабильными.
   В группе нонреспондеров, состоявшей из случаев с преимущественно апатическими проявлениями, негативная симптоматика нередко дополнялась нерезко выраженными сенесто-ипохондрическими, деперсонализационными включениями. Здесь характерными были более выраженные ангедонические жалобы на утрату “жизненного тонуса”, отсутствие получения удовольствия от прежних любимых занятий и/или общения с близкими. Необходимо отметить, что экспериментально-психологическое обследование выявило у большинства больных из группы нонреспондеров (7 человек, 70%) изначально более выраженные нарушения внимания, слухоречевой кратковременной и долговременной памяти, вербальной ассоциативной продуктивности по сравнению с группой респондеров.
   У этих больных согласно изменениям показателей по шкале SANS положительная динамика балльных оценок, отражающих астеническую симптоматику, составила 16,4%, апатических расстройств – 11,2% (рис. 4).
   Побочные и нежелательные явления терапии реминилом отмечены у 3 (9,4%) больных, что привело к отмене препарата. В двух случаях к окончанию первой недели терапии (суточная доза 4 мг) произошло нарастание тревоги, страха, появились диссомнические нарушения, в связи с чем препарат был отменен. В одном случае указанная симптоматика появилась на третьей недели терапии (суточная доза 8 мг).
   Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что реминил в диапазоне суточных доз от 6 до 14 мг оказывает активирующее действие и может использоваться для коррекции негативного симптомокомплекса, включающего когнитивные расстройства у больных шизофренией. Терапия реминилом оказалась наиболее эффективной при астеническом варианте дефекта. У больных с апатоадинамическим вариантом, который, как известно, отражает более глубокий уровень дефицитарных изменений, эффективность препарата была менее значимой. Исследование также показало, что реминил обладает умеренным тимолептическим эффектом в тех случаях, когда негативный симптомокомплекс характеризуется наличием нерезко выраженных вторичных аффективных нарушений. Наряду с тем следует учитывать данные о клиническом патоморфозе в динамике шизофренического процесса, что может быть отражением изменений либо активности той или иной нейромедиаторной системы, либо их взаимоотношений, при том что как те, так и другие преобразования непосредственно влияют на эффективность лечения.   

Литература
1. Crow TJ. The two-syndrome concept: origins and current status. Sch Bull 1985; 11 (3): 471–87.
2. Moller HJ. The negative component in scizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1995; 388 (suppl. 91): 11–4.
3. Moller HJ. Definition, psychopharmaologiical basis and clinical evalution of novel atypical neroleptics methodological issues and clinical concequences. World J Biol Psych 2000; 1 (2): 75–91.
4. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М., 2001.
5. Вовин Р.Я., Фактурович А.Я. Коррекция апатоабулических проявлений процессуального дефекта холинотропными препаратами. Журн. невропат. и психиат. им. С.С.Корсакова. 1991; 91 (2): 11–115.
6. Вовин Р.Я., Голенков А.В. Некоторые подходы к лечению процессуального дефекта. Синапс. 1992; с. 42–7.
7. Tandon R, Greden JF. Cholinergic hyperactivity and negative schizophrenic symptoms. Arch Gen Psych 1989; 46: 745–53.
8. Machieke A. Allosteric modulation of nicotinic receptor as a treatment strategy for Alzheimers disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11 (suppl. 1): 11–8.
9. Rockwood K et al. On behalf of the galantamine Interrnational study Group: Effects of a flexible dose in Alzheimers disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71: 589–95.
10. Blesa R et al. Galantamine provides sustained benefits in patients with advanced moderate Alzheimers Disease for at least 12 Months. Dement Geriatr Cogn Disord 2003; 15: 79–87.



В начало
/media/bechter/05_01/13.shtml :: Sunday, 15-May-2005 23:23:28 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster