Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 02/N 2/2005 ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы


Б.В. Андреев

Санкт-Петербургский государственный университет, Городская психиатрическая больница N№1 им. П.П. Кащенко, Санкт-Петербург

Введение
   
Не вызывает сомнения, что успехи, достигнутые в настоящее время в области фармакотерапии шизофрении, определяются развитием фундаментальной нейро- и психофармакологии. Именно благодаря изучению глубинных нейрохимических механизмов, лежащих в основе возникновения данного заболевания, в очень короткий промежуток времени стало возможно появление в клинической практике атипичных антипсихотиков нового поколения, таких как рисперидон (1993 г.), оланзапин, сертиндол (1996 г.), кветиапин (1997 г.). Следует отметить, что именно в этот период (1990 г.) был возвращен в клиническую практику США и ряда европейских стран клозапин, который был синтезирован еще в 1959 г. в результате изучения 1900 соединений с целью создания нейролептика с “атипичным профилем”, что подразумевало в тот период времени отсутствие у препаратов данного класса способности вызывать экстрапирамидные нарушения [1].
   Необходимо подчеркнуть, что спектр атипичных антипсихотических средств в ближайшее время может существенно расшириться, о чем свидетельствует не только появление таких препаратов, как зипразидон и арипипразол [2, 3], но и нахождение на продвинутых стадиях клинических испытаний большого количества препаратов данного класса. Все это в стратегическом плане требует принципиального осмысления ситуации как с позиций понимания нейрохимических основ “атипичности” препаратов I генерации (рисперидон, оланзапин, кветиапин), так и с позиций понимания их реальной клинической эффективности и безопасности.   

Механизм действия атипичных нейролептиков I генерации – корреляция клинической эффективности и безопасности
   
Несмотря на способность атипичных нейролептиков I генерации связываться со множеством мембранных рецепторов [4, 5], ключевой особенностью препаратов данного класса является их способность одновременно блокировать дофаминовые рецепторы второго типа (D2-рецепторы) и серотониновые рецепторы типа 2А (5-HT2A-рецепторы). Из атипичных антипсихотиков данной группы в условиях in vitro наиболее сильным антагонистом D2-рецепторов, даже в сравнении с таким мощным инцизивным классическим нейролептиком, как галоперидол, является рисперидон, несколько меньшую активность проявляет оланзапин и далее, в порядке убывания, находится кветиапин [4, 6]. Собственно данный механизм и определяет способность нейролептиков воздействовать на продуктивную симптоматику [7, 8]. C другой стороны, все препараты данного класса в условиях in vivo в диапазоне терапевтических доз на уровне стриатума оккупируют не более 68–75% D2-рецепторов [9–13]. Это, как считается, определяет их низкий “экстрапирамидный” потенциал в сравнении с классическими нейролептическими средствами разных групп, занимающих до 90% D2-рецепторов на уровне нигро-стриатной системы [11, 14], что превосходит условный порог для возникновения экстрапирамидных нарушений, составляющий 80% и более [10].
   Ключевой особенностью как первого атипичного антипсихотика клозапина, так и других препаратов данного класса (рисперидон, оланзапин, кветиапин, сертиндол, зипразидон) является их высокая антисеротониновая активность, причем из идентифицированных на данный момент типов серотониновых рецепторов наибольшее значение имеют 5-НТ2А-рецепторы. Установлено, что количество занимаемых 5-НТ2-рецепторов на уровне фронтальных отделов коры при введении клозапина, рисперидона, оланзапина, сертиндола и зипразидона на уровне клинически эффективных доз достигает 85–90% [4, 5, 10, 11, 14–16]. Блокада 5-НТ2А-рецепторов, как считается в настоящее время, позволяет обеспечить следующие клинико-фармакологические свойства атипичных антипсихотиков нового поколения.
   1. Антипсихотическая активность. Показано, что у больных шизофренией отмечается снижение плотности 5-НТ2А-рецепторов в различных зонах коры [17]. Важно подчеркнуть, что эти изменения являются первичными и, следовательно, отражают повышение функциональной активности серотонинергических процессов. Предполагается, что 5-НТ2А-рецепторы на уровне кортикальных пирамидальных нейронов могут играть решающую роль в возникновении психозов за счет их модулирующего влияния на интракортикальную и кортико-субкортикальную глутаматергическую нейротрансмиссию [5]. Так, в частности, показана способность антагонистов 5-НТ2А-рецепторов снижать галлюциногенные эффекты фенциклидина и кетамина у приматов и уменьшать усиление позитивной симптоматики у больных шизофренией, провоцируемой кетамином [17, 18]. Вместе с тем, как показали клинические исследования эффективности селективных блокаторов 5-НТ2А-рецепторов при моно- и комбинированной терапии шизофрении, для реализации полноценного эффекта в отношении продуктивной симптоматики, тем не менее, необходим определенный уровень блокады и D2-рецепторов [5].
   2. Влияние на негативную симптоматику. Клинически значимая роль блокады 5-НТ2А-рецепторов в уменьшении первичных негативных симптомов обусловлена взаимодействием серотонинергической и дофаминергической систем на уровне префронтальной коры. Снижение функциональной активности данного звена серотонинергической системы уменьшает вызываемое серотонином угнетение дофаминергических нейронов, что приводит к активации дофаминергической передачи, в частности за счет усиления высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний в префронтальном кортексе [8, 19].
   3. Влияние на когнитивные функции. Значение блокады 5-НТ2-рецепторов в улучшении когнитивных функций требует дальнейшего изучения. Однако предполагается, что это обусловлено увеличением высвобождения дофамина и ацетилхолина в структурах префронтальной коры [20, 21]. Допускается также, что в условиях стресса блокада 5-НТ2А-рецепторов предупреждает негативное влияние стрессового воздействия на когнитивные процессы в гиппокампе [17].
   4. Cнижение риска развития экстрапирамидных нарушений. Считается, что взаимодействие серотонинергических и дофаминергических нейронов на уровне стриатума в обычных условиях угнетает активность дофаминергической передачи. Поэтому блокада 5-НТ2А-рецепторов уменьшает вызываемое серотонином подавление активности дофаминергических нейронов и повышает их функциональную активность, снижая риск возникновения экстрапирамидных нарушений [8].
   Существующий клинический опыт применения атипичных антипсихотиков I генерации позволяет констатировать качественное улучшение ситуации, связанной с фармакотерапией шизофрении. Во-первых, препараты данного класса по скорости и силе действия не только не уступают, но и превосходят традиционные нейролептики (рисперидон, оланзапин) в контроле продуктивной симптоматики [22–25]. Во-вторых, при длительном применении не вызывает сомнения их способность ослаблять негативную симптоматику и корригировать нейрокогнитивные нарушения [26–30]. Принципиальная значимость подобного эффекта атипичных антипсихотиков нового поколения состоит в том, что их применение позволяет предотвращать (или существенно замедлять) инвалидизацию пациентов, способствует их возвращению в общество. В-третьих, препараты данного класса в диапазоне терапевтических доз клинически значимо реже вызывают нежелательные и в первую очередь неврологические побочные эффекты [23, 31, 32]. В-четвертых, во многих случаях атипичные антипсихотики оказываются эффективными у пациентов, резистентных к терапии традиционными препаратами [26, 33, 34].    

Необходимость в создании пролонгированных лекарственных форм атипичных антипсихотиков и пути решения данной проблемы
   
Успехи фундаментальной науки и реальной клинической практики во многом способствовали происходящей в настоящее время смене воззрений на оценку результатов применения психотропных препаратов нового поколения. Одним из ключевых положений данной тенденции можно считать изменение целей терапии с преодоления негативных последствий течения заболевания или лечения психических расстройств на достижение ремиссии или выздоровления [35]. Одним из аспектов решения данной проблемы при применении антипсихотиков нового поколения является предотвращение обострений заболевания, которые являются основой прогрессирования болезни, что в свою очередь требует длительной и непрерывной поддерживающей терапии [36]. Вместе с тем в условиях, когда пациенту необходимо в течение длительного времени принимать лекарственные препараты, возникает серьезная проблема полноценного соблюдения режима терапии. Это ситуация так называемого частичного комлаенса, или отсутствия приверженности режима терапии, когда пациент не отказывается от приема препарата полностью, а допускает самостоятельное снижение дозы лекарственного средства, пропуски в его приеме на различные сроки и т.д., что очень быстро приводит к обострению психического заболевания [37].
   Поэтому для смены парадигмы фармакотерапии шизофрении, безусловно, требуются не только атипичные антипсихотики нового поколения, но и изменение стратегии их применения, которая должна быть направлена как на обеспечение эффективного воздействия на основные симптомы психического заболевания, так и на достижение эффективного контроля соблюдения режима терапии. Последнюю часть задачи, конечно, могут решить депонированные формы классических нейролептиков, однако их эффективность в отношении негативной симптоматики, когнитивных функций явно недостаточна. Кроме того, препараты этого класса обладают широким спектром тяжелых побочных эффектов. Весьма вероятно, что качественное изменение ситуации, как нам представляется, могут привнести пролонгированные формы атипичных антипсихотических средств нового поколения, к которым и относится первый препарат данной группы “Рисполепт КОНСТА” (конста).    

Особенности фармакокинетики консты
   
При создании консты в качестве носителя активного вещества – рисперидона – использован абсолютно безопасный для организма полимер (d,l-polylactide perglicolide), содержащий метаболические прекурсоры таких естественных соединений, как молочная и гликолевая кислоты [38]. Однако технология получения данного лекарственного препарата уникальна тем, что в процессе производства удается получать равномерное распределение рисперидона в формируемых из полимера микросферах, размер которых не превышает 150 микрон [39]. Поэтому после внутримышечного введения препарата в виде водной суспензии количество активного вещества четко верифицировано. С другой стороны, скорость биодеградации полимера-носителя до углекислого газа и воды позволяет надежно прогнозировать время достижения и сохранения терапевтической концентрации рисперидона в плазме крови. Это в свою очередь определяет стабильность и предсказуемость фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, отличающих консту не только от дюрантных форм классических нейролептиков, но и от пероральных лекарственных форм рисполепта. Так, например, после однократной инъекции 25 мг флуфеназина деканоата его концентрация в плазме крови нарастает очень быстро, достигая максимальных значений в течение 20–24 ч, что определяет высокий риск возникновения экстрапирамидных нарушений на начальных этапах терапии [40]. Концентрация в плазме крови активной фракции консты (рисперидон + 9-гидроксирисперидон) в подобных условиях не достигает величин, при которых возникают дозозависимые побочные эффекты [41]. Поскольку при внутримышечном введении консты отсутствует пресистемный метаболизм (эффект первого прохождения), то предполагается, что активная фракция препарата, попадающая в центральную нервную систему, в отличие от применения таблетированного рисполепта содержит преимущественно неизмененный рисперидон [39].
   В то же время следует иметь в виду, что после однократного введения консты процесс гидратации полимера-носителя не позволяет в течение 2–3 нед получить терапевтическую концентрацию рисперидона. Терапевтический уровень содержания рисперидона в плазме крови достигается и сохраняется в диапазоне между 4–6 нед после однократной инъекции за счет диффузии активного вещества из полимера-носителя, после чего его концентрация быстро падает [41]. Подобная динамика высвобождения рисперидона из микросфер имеет важное в клиническом плане следствие: в течение 3 нед после первого введения консты требуется антипсихотическое “прикрытие” путем введения пероральных лекарственных форм рисперидона либо других нейролептиков.
   Хорошо известно, что при приеме многих лекарственных препаратов внутрь за счет пресистемного метаболизма существенно снижается их биодоступность, что требует их использования в более высоких дозах в сравнении с парентеральными путями введения. Кроме того, максимальные (пиковые) концентрации препаратов, вводимых per os, наблюдаются после каждого приема и очень часто достигают значений, при которых возникают побочные и, в том числе, дозозависимые нежелательные эффекты. Поэтому существует необходимость создания лекарственных форм препарата с замедленной кинетикой высвобождения активного вещества. В этой связи необходимо подчеркнуть, что при длительном применении консты пиковые концентрации активной фракции препарата не только не достигают значений, находящихся в зоне риска возникновения как неврологических, так и нейрогормональных нарушений, но и существенно ниже (в среднем на 36,8%), чем максимальные концентрации, наблюдаемые при пероральном применении рисполепта [42]. Этот феномен обеспечивает безусловное повышение безопасности препарата.   

Стартовая терапия
   
Стартовая терапия констой у большинства пациентов может начинаться с минимально эффективной дозы, которая составляет 25 мг 1 раз в 2 нед [36, 43]. Анализ клинических исследований, выполненных к настоящему времени [44], свидетельствует о том, что применение препарата именно в этой дозе позволяет добиться оптимального баланса между эффективностью и переносимостью. Следует учитывать, что если это первый опыт применения рисперидона, то до первой инъекции консты необходимо начинать прием препарата с таблетированной лекарственной формы или раствора для перорального применения в дозе 1–2 мг/сут в течение 2–3 дней для оценки возможной гиперчувствительности к препарату.
   Конечно, оптимизация дозы консты у конкретного пациента требует анализа предыдущего опыта фармакотерапии. Так, если состояние пациента требует применения больших доз классических нейролептиков, включая их депонированные формы, то стартовая доза консты может составлять 37,5 мг в 2 нед или даже 50 мг в 2 нед. Если при терапии стартовой дозой консты (25 мг в 2 нед) психопатологическая симптоматика сохраняется и после достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови, а это состояние достигается после 4 инъекций (8 нед терапии), то возможно последующее увеличение дозы препарата до 37,5 мг в 2 нед, а в последующем, при необходимости, и до 50 мг в 2 нед.   

Переход на консту с атипичных или классических нейролептиков
   
Как уже отмечено, особенности фармакокинетики консты обусловливают необходимость антипсихотического “прикрытия” в течение 3 нед после первой инъекции препарата. Поэтому в этот период времени нужно продолжать прием перорального антипсихотика в той дозе, в которой он использовался до перехода на консту. После 3-недельного латентного периода на фоне повторяющихся введений консты с интервалом в 2 нед, доза перорального нейролептика постепенно снижается в течение 3–4 дней. Для некоторых категорий пациентов темп снижения перорального препарата может быть более медленным (в течение 7–14 дней). При переходе с депонированных лекарственных форм классических нейролептиков вместо очередной инъекции классического нейролептика делается первая инъекция консты, которая далее повторяется в стандартном режиме, т.е. 1 раз в 2 нед. Антипсихотическое “прикрытие” пероральным антипсихотиком в этом случае, как правило, не требуется, однако у нестабильных пациентов, а также в ситуации перевода с небольших доз дюрантных нейролептиков весьма полезным может быть кратковременное назначение перорального рисполепта.   

Переход на консту в условиях с сопутствующей терапией антихолинергическими корректорами
   
Если пациент до перехода на консту совместно с нейролептиком принимал антихолинергические корректоры (циклодол, акинетон), то это требует особого внимания, поскольку одномоментная отмена последних помимо обострения экстрапирамидной симптоматики может приводить к так называемому рикошетному синдрому, проявляющемуся тревогой, бессонницей, ажитацией, а также диспепсическими нарушениями [8]. Поэтому при наличии сочетанного с пероральным антипсихотиком холиноблокатора после начала терапии констой он должен сохраняться на весь период применения перорального нейролептика (3 нед), а затем, при отсутствии экстрапирамидных нарушений, корректор постепенно отменяется в течение последующих 2–3 нед. Если переход на консту осуществляется с депонированных форм классических нейролептиков, то с учетом их длительного сохранения в организме больного доза холиноблокатора сохраняется как минимум 1 мес после прекращения применения депо-нейролептика. Далее при отсутствии экстрапирамидной симптоматики доза корректора постепенно снижается каждые 2 нед вплоть до его полной отмены. Такая же осторожность требуется и при переходе с седативных классических нейролептиков, в том числе и обладающих собственной высокой холинолитической активностью (например, аминазин, тизерцин), поскольку их одномоментная отмена может вызывать усиление тревоги. Тревога купируется назначением стандартных доз бензодиазепиновых транквилизаторов.   

Переход с нескольких нейролептиков
   
В настоящее время нет четких рекомендаций о переходе на консту в условиях политерапии с применением нескольких классических нейролептиков [36]. Однако основываясь на методиках перехода с нескольких классических нейролептиков на пероральный рисполепт [45], можно полагать, что после 3-недельного периода антипсихотического “прикрытия” сначала постепенно отменяется более мощный антипсихотик, а затем также постепенно (в течение 2–3 нед) снижается, вплоть до отмены, доза седативного нейролептика.   

Ведение пациентов при случайных пропусках доз консты
   
Основная стратегия применения консты в этих условиях определяется особенностями ее фармакокинетики, состоящими в том, что после достижение равновесной концентрации препарата в плазме (4 последовательных инъекции каждые 2 нед), терапевтическая концентрация рисперидона в плазме крови сохраняется до 6 нед. Поэтому если состояние стабильной концентрации препарата достигнуто, то продолжительность случайного пропуска инъекции консты может составлять до 3–6 нед. После того как пропуск инъекции выявлен, производится очередная инъекция консты без каких-либо других действий. Если длительность пропуска инъекции превышает 6 нед, то одновременно с инъекционным введением препарата требуется назначение пероральной лекарственной формы рисполепта на период 3 нед.
   Если состояние равновесной концентрации не достигнуто, а пропуск очередной инъекции консты составляет более 2 нед, то ситуация трактуется как начало терапии, т.е. первая инъекция консты производится на фоне 3-недельного “прикрытия” пероральным антипсихотиком.   

Заключение
   
Прогресс фармакотерапии психических заболеваний продиктован сменой парадигмы лечения от купирования симптомов и их контроля к ресоциализации пациентов, обеспечению возможности их функционирования в современном обществе. Проблема соблюдения режима терапии больными шизофренией существенно ограничивает возможности современных атипичных антипсихотиков. Первый пролонгированный атипичный антипсихотик – рисполепт конста – расширяет возможности психиатров проводить длительную поддерживающую терапию психотических заболеваний и позволяет элиминировать проблему несоблюдения режима лечения. Конста совмещает в себе преимущества класса атипичных антипсихотических средств по эффективности и переносимости и выгоды пролонгированных форм выпуска препаратов (создание стабильной плазменной концентрации, низкие среднесуточные дозы антипсихотика). Применение консты обоснованно при длительной поддерживающей и противорецидивной терапии больных шизофренией.   

Литература
1. Hippius H. A Historical perspective of clozapine. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 12): 22–3.
2. Arato M, O’Connor R, Meltzer HY for the ZEUS Study Group. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprazidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the Ziprazidone extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 207–15.
3. Kane JM, Carson WH, Saha AR et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 763–71.
4. Arnt J, Skarsfeld T. Do novel antipsychotics have similar pharmacological characteristics? A Review of the evidence. Neuropsychopharmacology 1998; 18: 63–101.
5. Roth BL, Sheffler D, Potkin SJ. Atypical antipsychotic drug actions: Unitary or multiple mechanisms for “atypicality”. Clin Neurosci Research 2003; 3: 107–17.
6. Prakash A, Lamb HM. Zotepine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia. CNS Drugs 1998; 9: 153–75.
7. Bennet MR. Monoaminergic synapse and schizophrenia: 45 years of neuroleptics. J Psychopharmacology 1998; 12: 289–304.
8. Peuskens J, De Hert M. Good medical practice antipsychotic. Effect and side-effects. H. Lundbeck a/s, Copengagen, Denmark, 1997.
9. Kasper S, Tausher J, Kufferle B et al. Spect D2-receptor imaging of typical and atypical antipsychotics [abstract]. Proc.of 34th ACNP Meeting. 1995; 228.
10. Kasper S, Tauscher J, Kufferle B et al. Sertindole and dopamine D2 receptor occupancy in comparison to risperidone, clozapine and haloperidol – a 123 I-IBZM SPECT study. Psychopharmacology 1998; 136: 367–73.
11. Nyberg S, Nakashima Y, Nordstrom A-L et al. Positron emission tomography of in-vivo binding characteristics of atypical antipsychotic drugs. Review of D2 and 5-HT2 receptor occupancy. Study and clinical response. Br J Psychiatry 1996; 168 (Suppl. 29): 40–4.
12. Nyeberg S, Farde L, Halldin S. A PET study of 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy induced by olanzapine in healthy subjects. Neuropsychopharmacology 1997; 16: 1–7.
13. Pylowsky LS, Busatto GF, Taylor M еt al. Dopamine D2 receptor occupancy in vivo by the novel atypical antipsychotic olanzapine – A I-123 IBZM single photon emission tomography (spet) study. Psychopharmacology 1996; 124: 148–53.
14. Farde L, Nordstrom A-L, Wiesel F-A et al. PET-analysis of central D1- and D2-dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 538–44.
15. Farde L, Nyberg S, Oxenstierna G et al. Positron emission tomography studies on D-2 and 5-HT2 receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1995; 15: S19–S23.
16. Kapur S, Remington G, Zipursky RB et al. The D2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms – A PET study. Life Sci 1995; PL103–PL107.
17. Meltzer HY. Suicide and schizophrenia: clozapine and the InterSePT study. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 12): 47–50.
18. Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G et al. Serotoninergic basic of antipsychotic drug effects in schizophrenia. Biol Psychiatry 1998; 44: 1099–117.
19. Kuroki T, Meltzer HY, Ichikawa J. Effects of antipsychotic drugs on extracellular dopamine levels in rat medial prefrontal cortex and nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 774–81.
20. Altman HJ, Stone WS, Orgen S. Evidence for a possible functional interaction between serotoninergic and cholinergic mechanism in memory retrieval. Behav Neural Biol 1987; 48: 49–62.
21. Parada MA, Hernandez L, Puig deParada M, Murzi E. Selection action of acute systemic clozapine on acetylcholine release in rat prefrontal cortex by reference to the nucleus accumbens and striatum. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 582–8.
22. Davis JM, Chen N. The effects of olanzapine on the 5 dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American and international trials. J Clin Psychiatry 2000; 62; 757–71.
23. Davis JM, Chen N. Clinical profile of atypical antipsychotic: risperidone. Schizophr Bull 2002; 28: 43–61.
24. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of efficacy of second generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 553–64.
25. Geddes J, Freemantle N, Yarrison P et al. The National Schizophrenia Guideline Development Group: atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321: 1371–6.
26. Davis JM, Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl.0): 26–35.
27. Keefe RSE, Silva SG, Perkins DO, Lieberman JA. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schizophrenia Bull 1999; 25: 201–22.
28. Meltzer HY, McGurk SR. The effect of clozapine, risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophrenia Bull 1999; 25: 233–55.
29. Moller HJ, Muller H, Borison RL, Schooler NR. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect effect effects on negative symptoms in schizophrenia: a re-evaluation of the North American risperidone study.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245: 45–9.
30. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a pathanalytic approach to a double-blind, placebo and haloperidol controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154: 466–74.
31. Brown CS, Markowitz JS, Moore TR, Parker NG. Atypical antipsychotics: Part II. Adverse effects, drug interactions, and costs. Ann Pharmacother 1999; 33: 210–7.
32. Leucht S, Pitschel-Waltz G, Abraham D, Kissing W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials // Schizophrenia Research 1999; 35: 51–68.
33. Наливкина Е.А. Преодоление терапевтической резистентности атипичными нейролептиками у больных параноидной шизофренией. Новые достижения в терапии психических заболеваний. М.: БИНОМ, 2002; 201–10.
34. Bondolfi G, Dufour H, Patris M et al. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study. Am J Psychiatry 1998; 155: 499–504.
35. Аведисова А.С. Ремиссия: новая цель терапии и новые методы ее оценки. Психиат. и психофармакотер. 2004; 6 (4): 156–8.
36. Marder SR, Conley R, Ereshesky L et al. Clinical Guidelines. Dosing and switching strategies for long-acting risperidone. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl. 0): 43–51.
37. Незнанов Н.Г., Вид В.Д. Проблема комплаенса в клинической психиатрии. Психиат. и психофармакотер. 2004; 6 (4): 159–62.
38. Сhue P. Risperidone long-acting injection. Expert Rev Neurotherapeutics 2003; 3: 435–46.
39. Ereshefsky L, Mascarenas C. Comparison of the effects of different routes of antipsychotic administration on pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 0): 20–5.
40. Ereshefsky L, Saklad SR, Jann MW. Future of depot neuroleptic therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic approaches. J Clin Psychiatry 1984; 45: 50–8.
41. Lasser RA, Ramstack JM, Grandolfi GP. Long-acting injectable risperidone (Risperdal Consta): manufacture using Medisorb microsphere technology, pharmacokinetics, and injection-site assessments [poster]. Presented at the 15th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 18–23, 2002; Philadelphia, PA.
42. Eerdekens M, Rasmussen M, Vermeulen A et al. Kinetics and safety of a novel risperidone depot formulation [poster]. Presented at the 38th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; Dec 12–16, 1999; Acapulco, Mexico.
43. Guidelines for use of long-acting injectable atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2004; 65 (1): 120–31.
44. Мосолов С.Н., Кузавкова М.В. Конста (рисперидон-микросферы) – первый атипичный антипсихотик пролонгированного действия (обзор литературы). Психиат. и психофармакотер. 2004; 6 (5); 228–32.
45. Аведисова А.С. Научные обоснования и практические рекомендации перевода больных с типичных нейролептиков на Рисполепт. Психиат. и психофармакотер. 2001; 3 (6): 210–3.



В начало
/media/bechter/05_02/4.shtml :: Wednesday, 06-Jul-2005 22:36:52 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster