Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 1/2006 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Начало терапевтического действия препарата "Дулоксетин" при однократном приеме 60 мг в день: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (расширенный реферат)


S.Brannan, C.Mallinckrodt, M.Detke, J.Watkin, G.Tollefson

США

Введение
   
Широко распространено мнение о том, что клинически значимое улучшение состояния пациентов на фоне приема большинства антидепрессантов наступает через 2-4 нед после начала лечения (Nierenberg и соавт., 2000; Blier, 2001a; Stahl и соавт., 2001). В течение этого промежутка у пациента продолжается нарастание симптоматики и ухудшение социального функционирования. К сожалению, такой латентный период до начала действия антидепрессанта может способствовать формированию суждения о том, что этот лекарственный препарат и дозировка, в которой он применяется, неэффективны. Это может в свою очередь привести к неправильной титрации дозы врачом, а также к утрате комплаенса со стороны пациента. Таким образом, и продолжающееся заболевание, и затянувшееся снижение качества жизни потенциально являются отрицательными последствиями отсрочки начала действия антидепрессанта.
   В отличие от этого быстрое и стабильное улучшение депрессивной симптоматики способствует более быстрому восстановлению социального функционирования и, потенциально, сокращению затрат на достижение положительного результата. Быстрое начало действия, особенно если оно заметно для пациента, повышает комплаенс (Culpepper, 2001). В контексте соотношения риск-польза достижение быстрого ответа может компенсировать потенциальную возможность развития неожиданных побочных эффектов на раннем этапе лечения у некоторых пациентов, побуждая их не прерывать лечение.
   Полное понимание всех факторов, лежащих в основе латентного периода действия антидепрессантов, пока не достигнуто. У тимоаналептиков старого поколения, таких как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), узкий терапевтический интервал требует постепенного наращивания дозы. При этом нередко заметнее проявляются побочные эффекты этих препаратов (Peretti и соавт., 2000). Более новое поколение препаратов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют гораздо меньше ограничений, связанных с развитием побочных эффектов и несогласием пациента продолжать терапию (Anderson, Tomenson, 1995; Montgomery, Kasper, 1995). Однако в литературе широко обсуждалось, что они тоже требуют нескольких недель ожидания до того момента, когда появится значительный клинический эффект (Blier и соавт., 1987; Thompson, 1999). Фармакологическое объяснение этого явления заключается в том, что латентный период может соответствовать времени, необходимому для десенсибилизации 5-гидрокситриптаминовых рецепторов первого подтипа (Blier, 2001b).
   Другая причина, возможно, лежащая в основе наблюдаемой отсрочки начала действия, может носить клинический характер. Разная скорость ответа отдельных симптомов на терапию антидепрессантом может характеризовать период времени, необходимый и для начала воздействия лекарственного средства на заболевание в целом. В различных обзорах, касающихся начала действия антидепрессантов, подчеркивается важность лечения депрессии как многогранного заболевания и параллельной оценки скорости ответа на антидепрессант в нескольких ключевых сферах депрессивной симптоматики (Katz и соавт., 1996). Таким образом, быстрый ответ может быть результатом совокупности синдромологических свойств депрессии, обеспечивающих его возможность. Антидепрессанты с двойным нейромедиаторным обратным захватом характеризуются широким спектром действия (Nelson, 1998). Следовательно, от этого класса препаратов можно ожидать относительно быстрого наступления эффекта в отношении многих групп симптомов.
   В целях исследования возможности ускорения ответа на антидепрессант были выдвинуты следующие гипотезы. Quitkin и соавт. предположили, что окончательный ответ на антидепрессант (а именно, отсроченный по времени, стабильный результат действия) можно наблюдать только спустя 2-3 нед лечения (Quitkin и соавт., 1984; Quitkin и соавт., 1987). Однако данные многих клинических исследований дополнения терапии антидепрессантами показали более быстрое наступление ответа (Artigas и соавт., 1996; Cappiello и соавт., 1998; Berlanga и соавт., 1992; Bump и соавт., 1997). В некоторых клинических исследованиях представлено убедительное доказательство более быстрого начала действия антидепрессантов в течение первой недели лечения (Katz и соавт., 1987; Stassen и соавт., 1996; Stassen и соавт., 1999; Katz и соавт., 2004).
   Предположение о быстром начале действия применительно к антидепрессантам двойного механизма действия было первоначально высказано Nelson и соавт., которые сообщают о том, что комбинация дезипрамина (самый норадренергический из всех трициклических антидепрессантов) и флуоксетина (ингибитор обратного захвата серотонина) позволяет добиться эффекта быстрее, чем дезипрамин в отдельности (Nelson и соавт., 1991). Это предполагает, что метод двойного действия может ускорить наступление ответа. Предполагаемое более быстрое начало действия миртазапина по сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина может служить дальнейшим подтверждением этой гипотезы (Blier, 2001a).
   В соответствии с вышеизложенным мы обратились к совокупности показателей и методам анализа, которые позволяют определить время, необходимое для развития клинически значимого улучшения при терапии дулоксетином как применительно ко всей симптоматике, общему функционированию, так и по специфическим проявлениям депрессии, главным образом основным аффективным симптомам. В связи с тем что быстрое начало действия само по себе не представляет ценности, если улучшение не является стабильным (Leon и соавт., 2001), то мы исследовали также долгосрочные результаты лечения, помимо первоначального наступления ответа на терапию, и оценили эффективность препарата по сравнению с плацебо согласно общепринятым методам.   

Методы
   
В настоящем исследовании были использованы данные двух идентичных, но независимых друг от друга плацебо-контролируемых испытаний дулоксетина при однократном приеме 60 мг в день. Результаты этих отдельных исследований были представлены ранее (Detke и соавт., 2002a; Detke и соавт., 2002b) и на тот момент являлись единственными экспериментальными данными применения дулоксетина в указанной дозировке у пациентов этой категории (страдающих тяжелой депрессией). В обоих этих исследованиях была определенно продемонстрирована эффективность дулоксетина, так как он значительно превосходил плацебо как по основному, так и по множеству второстепенных показателей результата. В обоих исследованиях значительное отличие от плацебо по многим показателям можно было наблюдать уже на первой неделе терапии. Однако эти исследования не были направлены на всестороннее изучение начала действия дулоксетина. Таким образом, настоящая работа сосредоточена на объединенных данных этих двух исследований в целях обеспечения наиболее точной оценки ранних результатов лечения.
   В зависимости от применяемых методов анализа начало действия было раньше определено как 30% улучшение по суммарному баллу шкалы HAMD17, как это было заявлено в качестве основного показателя в исходных протоколах. Другие показатели начала действия включали 30% улучшение по шкале HAMD в версии Maier, улучшение по шкалам CGI-S или PGI-Iі1, но Ј2. Под быстрым ответом подразумевался ответ, возникший в течение первой или второй недели активной терапии. Ремиссия определялась при суммарном балле HAMD17Ј7.   

Пациенты
   
Протоколы исследований были одобрены этическим комитетом по каждому пункту в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты подписали информированное согласие до их введения в исследование. Участники исследования были старше 18 лет, и их состояние соответствовало критериям депрессивного расстройства по классификации Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4-го пересмотра (DSM-IV). Диагноз депрессивного расстройства был подтвержден оценкой по шкале MINI (Sheehan и соавт., 1998), результатами структурированного диагностического интервью, основанного на критериях DSM-IV. Тяжесть депрессивного состояния соответствовала не менее 4 баллам по шкале общего клинического впечатления - тяжесть (CGI-S) и не менее 15 баллам по шкале HADM17 на первом и втором визитах.
   Причинами исключения пациентов из исследования были: основной диагноз биполярного расстройства I и II типа, тревожного расстройства в течение года до начала исследования; отсутствие ответа на терапию текущего депрессивного эпизода при использовании 2 курсов и более адекватной терапии антидепрессантами или применении методов преодоления терапевтической резистентности; изменения режима психотерапии в течение 6 нед до включения в исследование или в ходе исследования; серьезное соматическое заболевание; эпизоды злоупотребления психоактивными веществами в течение года до начала исследования или положительный анализ на содержание этих веществ в моче.   

Дизайн исследования
   
Эти два испытания были двойными слепыми плацебо-контролируемыми, имели одинаковый протокол. В дизайне исследования использовали различные по продолжительности периоды двойного слепого наращивания дозы и отмены препарата в начале и конце периода активной терапии. Пациентам, которые соответствовали критериям включения в первый период исследования (первая неделя - период скрининга), были рандомизированно назначены плацебо или дулоксетин (симбалта, суточная доза 60 мг). Двойное слепое исследование продолжалось 9 нед. Исследуемый препарат состоял из 3 капсул (каждая содержала плацебо или 20 мг дулоксетина) для приема однократно утром каждый день. Доза могла быть сокращена до 2 капсул, если это требовалось (плацебо или 40 мг дулоксетина в целом), но ее необходимо было поднять к исходным трем капсулам после 3 нед терапии и сохранять такой до конца исследования. Сопутствующее использование препаратов с основным действием на центральную нервную системы (ЦНС) не разрешалось, за исключением хлоралгидрата или золпидема для коррекции бессонницы, но не более 6 раз за весь период исследования. Не разрешалось длительное применение рецептурных анальгетиков, а также антигипертензивных препаратов, за исключением тех случаев, когда пациент принимал стабильную дозу препарата не менее 3 мес до вступления в исследование.   

Методы определения эффективности
   
Основным методом определения эффективности в обоих исследованиях был суммарный балл по 17 пунктам шкалы депрессии Гамильтона - HAMD17 (Hamilton, 1967; Hamilton, 1960), который определялся на каждом визите (недели 1, 2, 3, 5, 7 и 9). Редукция суммарного балла шкалы HAMD17 указывала на улучшение симптомов депрессии. Заранее установленные второстепенные методы оценки включали следующее: балл по подшкале HAMD17, оценивающей ключевые симптомы, - пункты 1, 2, 3, 7 и 8, балл по подшкале Maier - пункты 1, 2, 7, 8, 9 и 10 (Maier и Philipp, 1985) и подшкалам оценки тревоги - пункты 10, 11, 12, 13, 15 и 17, шкале общего клинического впечатления - тяжесть - CGI-S (Guy, 1976) и шкале общего впечатления пациента - улучшение - PGI-I (Guy, 1976). В случае использования шкалы CGI-S результат колеблется от 1 (нормально, совсем не болен) до 7 (очень тяжело болен), оценка 4 выставляется в случаях "без изменений".
   Настоящее исследование было направлено главным образом на оценку изменения суммарного балла по шкале HAMD17, так как это являлось основным методом оценки, указанным ранее в исходных протоколах. Мы также обращали внимание на изменения в дополнительной подшкале HAMD17 Maier. Целесообразность использования такого подхода (оценка ранних признаков улучшения по ключевым симптомам депрессии) подкреплена данными литературы (Thase, 2001). Кроме этого, Leon и соавт. заметили, что быстрое начало действия "должно быть сопряжено с клинически значимым результатом лечения, т.е. быстрое улучшение должно сохраняться в течение всего исследования" (Leon и соавт., 2001). Таким образом, мы принимали во внимание стабильное улучшение в отличие от первоначального улучшения, которое могло исчезнуть в процессе терапии.   

Статистические методы
   
В статистический анализ были включены данные по пациентам из популяции intent-to-treat. Требованием протоколов было то, что анализ основного показателя эффективности должен быть основан на вероятностной модели смешанных эффектов действия (MMRM) и методе определения изменений путем анализа всех продолжительных способов определения эффективности (Mallinckrodt и соавт., 2003a; Mallinckrodt и соавт., 2003b). Модель повторяющихся измерений включала фиксированные качественные показатели типа лечения, исследователя, визита и влияния визита на лечение, а также постоянную совокупность одновременных изменений исходного показателя и показателя влияния визита на лечение (Detke и соавт., 2002a; Detke и соавт., 2002b). Точно такой же подход использовался для определения изменений показателей в настоящем исследовании. Средние изменения оценивались также с применением ANCOVA, введением отсутствующих значений методом LOCF. Однако оценка средних изменений не является предпочтительным методом анализа начала действия (Montgomery и соавт., 2002). В связи с этим настоящее исследование было направлено главным образом на показатель времени, необходимого для оценки результата лечения, и на продолжительном анализе вероятности начала действия. Эти методы были выбраны в соответствии с рекомендациями литературы (Montgomery и соавт., 2002; Leon, 2001).
   Анализ времени начала действия был осуществлен с применением метода Kaplan-Meier Product-Limit (анализ выживаемости) со статистическими тестами различий в распределении по времени возникновения события, оцененных с помощью теста Wilcoxon. В целях этого анализа начало действия было определено либо как первичное, либо как стабильное улучшение 10, 20, 30, 40 или 50% по баллам оценочных шкал. Редукция исходного балла на 20-30% по тяжести симптомов соответствовала "клинически значимому улучшению" (Leon и соавт., 2001), поэтому наше внимание было направлено на величины 30% стабильного улучшения. Однако второстепенные показатели улучшения были включены во вторичную оценку для обеспечения надежности полученных результатов.
   Когда интервалы времени между визитами достаточно велики (около 2 нед в настоящем исследовании), анализ выживаемости может страдать от потери точности и необъективности. Это является следствием того, что хотя начало действия могло возникнуть в любой момент в течение промежутка между визитами, оно фиксируется в одно и то же время выполнения оценки. Анализ выживаемости в свою очередь предполагает, что время наступления события не зависит от времени проведения оценки. Применительно к началу действия это означает, что эффективность или отсутствие таковой не должны влиять на возможность неправильного истолкования результата. Это допущение может не иметь силы во многих клинических исследованиях антидепрессантов. Следовательно, применялась модель повторяющихся измерений с фиксированными качественными переменными в соответствии с рекомендациями литературы (Leon, 2001) и использовалась для оценки возможности начала действия при каждом визите. Метод повторяющихся измерений был применен к данным по всем визитам (около 5 визитов последующего наблюдения). Этот метод, который был специально адаптирован для графика визитов в данных исследованиях, устойчив к погрешности при утере данных (Leon, 2001), и если интервалы между визитами больше 1 нед, объект оценки вызывает опасение, представляет собой альтернативу метода анализа выживаемости, который учитывает только одно наблюдение за пациентом.
   Анализ повторяющихся измерений с фиксированными качественными переменными позволяет моделировать погрешность измерений у пациентов тем же способом, как и анализы средних изменений, которые были установлены в качестве основного аналитического метода в соответствующих протоколах. К тому же они включают единицу вероятности интегрирующей функции и биномиального распределения ошибок, чтобы учесть нелинейный результат и ошибку отклонения соответственно. Балл по дополнительной подшкале Maier в исходном варианте был включен как ковариантный параметр.
   Анализ моделей начала действия был проведен с использованием метода Quitkin и соавт. (1984 г.) и направлен на определение пациентов, которые характеризовались отсроченным, но непоздним ответом, поздним ответом и быстрым ответом (не отсроченным во времени) в соответствии с показателем 30% улучшения по баллу дополнительной подшкалы Maier. Совокупный анализ второстепенных показателей обеспечивает оценку большого диапазона симптоматики, а также служит анализом чувствительности по отношению к основному методу анализа.
   Другие второстепенные методы анализа включали определение среднего изменения суммарного балла HAMD17 наряду с баллами по различным дополнительным подшкалам, используя метод повторяющихся измерений, установленный для основного анализа в каждом исследовании, который был описан выше.
   В этой статье под статистически значимыми различиями подразумеваются соответствующие рЈ0,05.
   Учитывая отсутствие единого мнения среди авторов относительно определения клинически значимого улучшения и необходимых методов анализа, а также отсутствие активного препарата сравнения и условия анализа post-hoc, полученные результаты можно интерпретировать только как дающие характеристику, но не определяющие начало действия дулоксетина. Для определения преимущества одного из активных препаратов необходимо проведение адекватных по дизайну, хорошо контролируемых прямых сравнительных исследований, которые учитывали бы ранее применявшиеся в данной области методы и оценки. Такие исследования практически не проводятся с использованием антидепрессантов. Учитывая такой дефицит информации о начале действия, мы предполагаем, что представленная характеристика начала терапевтической активности дулоксетина будет полезна клиническим специалистам при решении вопроса о начале или продолжении лечения дулоксетином отдельных пациентов.

Результаты
   
У 512 пациентов рандомизированно назначена терапия плацебо (n=261) или дулоксетином 60 мг однократно в день (n=251) на 9 нед. Из них 495 пациентов были по крайней мере 1 раз повторно осмотрены после рандомизации, и данные по ним были учтены при анализе эффективности (плацебо, n=251; дулоксетин, n=244). Значительных различий между этими группами по основным демографическим показателям не было (табл. 1).
   Время наступления улучшения у пациентов, принимавших дулоксетин и плацебо (первичное и стабильное улучшение варьировало от 10 до 50%), в обобщенном виде представлено в табл. 2. У пациентов, получавших дулоксетин, все 20 показателей улучшения (10-50% улучшения; первичного или стабильного; суммарный балл HAMD17 и балл по дополнительной подшкале Maier) начали определять гораздо быстрее, чем у пациентов, получающих плацебо (р<0,01 для каждого показателя).
   Среднее время для достижения 10, 20 или 30% улучшения и по суммарному баллу шкалы HAMD17, и по баллу дополнительной подшкалы Maier пациентами, получающими дулоксетин, составило 14, 21 и 35 дней соответственно. Менее половины пациентов, получавших плацебо, достигли 30% стабильного улучшения по суммарному баллу шкалы HAMD17 или 20% стабильного улучшения по суммарному баллу шкалы HAMD17, или 20 и 30% стабильного улучшения по дополнительной подшкале Maier в конце 9-й недели исследования, поэтому среднее время наступления улучшения на фоне приема плацебо не определялось. Эти результаты можно сравнить с полученными в группе активного лечения следующим образом: время достижения стабильного улучшения у пациентов, принимающих плацебо, было почти в 2 раза большим, чем у пациентов, принимающих дулоксетин. У пациентов, получавших плацебо, требовалось меньше времени для достижения стабильного улучшения по суммарному баллу шкалы HAMD17, чем по дополнительной подшкале Maier. Примечательно, что среднее время, в течение которого пациенты, получавшие плацебо, достигали 10% стабильного улучшения по дополнительной подшкале Maier, было эквивалентно среднему времени достижения 40% первичного улучшения (нестабильного) по суммарному баллу шкалы HAMD17.
   Применение критерия "стабильного улучшения" и подшкал HAMD17, таких как подшкала Maier, заслуживает внимания прежде всего потому, что они предоставляют возможность отличать плацебо-ответ от ответа на активный препарат. Например, дополнительная подшкала Maier чувствительна к различиям между плацебо-ответом и ответом на препарат по показателю среднего изменения балла в обеих группах уже на первой неделе терапии, тогда как их первое различие по суммарному баллу шкалы HAMD17 возможно только со второй недели. Основные различия между этими ответами на первой неделе определялись по пунктам 12 и 16 шкалы HAMD17. Пункт 12 оценивает выраженность соматических симптомов (желудочно-кишечных). Учитывая, что тошнота - это наиболее частый побочный эффект дулоксетина, то вначале возможно ухудшение показателей оценки по этому пункту у некоторых пациентов, снижая тем самым суммарный показатель улучшения симптоматики, которое присутствует по другим пунктам. Пункт 16 оценивает потерю массы тела. Очевидно, что 1-2-недельный период недостаточен для выявления клинически значимых изменений массы тела. Таким образом, дополнительная подшкала Maier позволяет изолированно оценить ключевые эмоциональные симптомы депрессии (подавленное настроение, чувство вины, замедленное мышление, ажитация, тревога), в то время как суммарный балл HAMD17 отражает и психические, и соматические симптомы.
   Кривые выживаемости Kaplan-Meier, демонстрирующие соотношение пациентов, достигших 30% первичного улучшения или 30% стабильного улучшения по дополнительной подшкале Maier, в каждой терапевтической группе представлены на рис. 1.
   Результаты повторяющихся измерений с фиксированными качественными параметрами с определением начала действия как 30% первичное улучшение или 30% стабильное улучшение по дополнительной подшкале Maier представлены на рис. 2. Вероятность того, что пациенты, получающие дулоксетин, достигнут 30% улучшения на первой неделе, была в 3 раза выше, чем вероятность аналогичного результата у пациентов, получавших плацебо (16,2% против 4,8%). Вероятность достижения стабильного 30% улучшения на второй и третьей неделях составляет 32,5 и 45,4% соответственно для пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 12,8 и 21,4% соответственно для тех, кто получал плацебо. Показатели вероятности достижения первичного 30% улучшения в обеих группах свидетельствуют о том, что преимущество дулоксетина перед плацебо несколько выше по абсолютным показателям, но менее выражено по относительным показателям, чем то преимущество, которое дулоксетин демонстрирует применительно к стабильному улучшению. Например, вероятность первичного улучшения на первой неделе соответствовала приблизительно 32,4% против 15,5% для дулоксетина и плацебо соответственно. Это означает, что относительное преимущество дулоксетина является приблизительно двукратным (меньше, чем относительное преимущество в стабильном улучшении), но абсолютное преимущество составляет приблизительно 17% (больше, чем абсолютное преимущество для стабильного улучшения). В анализах и первичного, и стабильного улучшения преимущество дулоксетина перед плацебо было значительным на всех визитах (р<0,001 для каждого визита).
   Вероятности достижения улучшения по крайней мере по одному из пунктов шкал общей оценки были также определены для каждого визита. После первой недели лечения вероятность достижения улучшения на 1 пункт и более по шкале CGI-S или PGI-I у пациентов, получавших дулоксетин, была значительно выше, чем у пациентов, получающих плацебо (шкала CGI-S - дулоксетин 35,7% против плацебо 25,4%, р=0,020, PGI-I - дулоксетин 52,6% против плацебо 41,6%, p=0,019).
   В связи с тем что улучшение на 1 пункт по шкале CGI-S или PGI-I может свидетельствовать о начале действия антидепрессанта, были выполнены другие анализы, ориентированные в большей степени на клинические показатели результата лечения (рис. 3): определялась вероятность достижения пациентами балла по шкале CGI-SЈ2 (клинически у пациента выявляется "пограничная выраженность депрессии") или по шкале PGI-IЈ2 (пациент оценивает свое состояние как "значительное улучшение") в сочетании с более традиционным показателем ответа (і50% улучшение по суммарному баллу шкалы HAMD17) и достижения улучшения ремиссии (Ј7 баллов по суммарному баллу шкалы HAMD17). Спустя 2 нед после начала терапии вероятность достижения пациентами, принимающими дулоксетин, эквивалентного 2 баллам и менее по шкале PGI-I была в 2 раза выше, чем применительно к пациентам, получавшим плацебо (22,4% против 11,2% соответственно; p=0,02). Это значительное различие между дулоксетином и плацебо сохранялось до конца исследования (рис. 4, а). Применительно к оценкам по шкале CGI-S значительное различие в достижении балла Ј2 возникло на третьей неделе терапии (рис. 4, б). Вероятности достижения ответа и наступления ремиссии к концу исследования (9-я неделя) пациентами, получавшими дулоксетин, составили 62,8 и 42,9% по сравнению с 34,8 и 21,4% соответственно, которые определялись у пациентов, получавших плацебо.
   По результатам анализа моделей среди получавших дулоксетин доли пациентов, у которых наблюдался ранний ответ, и тех, у кого ответ был отсроченным, но при этом носил стабильный характер (Quitkin и соавт., 1984), составили 30,3 и 24,6% соответственно по сравнению с 15,9 и 21,1% для группы пациентов, получающих плацебо (р<0,001; рис. 5).
   Улучшение депрессивной симптоматики было также оценено с помощью анализов средних изменений. После первой недели терапии средние изменения баллов дополнительной подшкалы Maier (рис. 6, а) и других дополнительных подшкал, оценивающих выраженность ключевых эмоциональных симптомов депрессии, выявили значительно более выраженное улучшение у пациентов, получавших дулоксетин, чем у пациентов, которые принимали плацебо (р<0,001).
   Анализ среднего изменения суммарного балла шкалы HAMD17 показал, что преимущество дулоксетина перед плацебо достигало статистической значимости на второй неделе лечения (p<0,001; рис. 6, б). В отношении шкалы CGI-S более значительно выраженное улучшение по среднему баллу у пациентов, получавших дулоксетин и плацебо, было отмечено на 1-й неделе лечения (р=0,003), тогда как по шкале PGI-I - после 2 нед лечения (р=0,001). С того момента, как между терапевтическими группами возникли значимые различия среднего изменения балла по каждой из шкал, эти различия сохраняли свою значимость до конца исследования (9 нед), при этом выраженность различия имела тенденцию нарастать с течением времени. Результаты LOCF по среднему изменению баллов соответствовали тем, которые были получены при анализе повторяющихся измерений. Таким образом, значительное превосходство улучшения на фоне приема дулоксетина над плацебо было впервые выявлено на первой неделе терапии по результатам LOCF-анализа среднего изменения балла по дополнительной подшкале Maier и другим подшкалам оценки ключевой симптоматики (p<0,001 и p<0,001 соответственно) и на второй неделе по результатам LOCF-анализа суммарного балла шкалы HAMD17 (р<0,001). В обоих случаях значительное преимущество дулоксетина перед плацебо сохранялось до конца исследования.
   При анализе данных только по тем пациентам, ответ у которых был достигнут в конце исследования (5сследования (50% редукция суммарного балла шкалы HAMD17 произошла на 9-й неделе), среднее время достижения 30% стабильного улучшения по дополнительной подшкале Maier составило 16 дней по сравнению с 21 днем применительно к дулоксетину и плацебо соответственно (р=0,059).
   Описания результатов, касающихся безопасности и переносимости дулоксетина (при однократном приеме 60 мг/сут) из двух рассматриваемых исследований, были опубликованы отдельно (Detke и соавт., 2002a; Detke и соавт., 2002b). Частота прекращения участия в исследовании в связи с развитием нежелательных явлений среди пациентов, получавших дулоксетин, составила 13,1% по сравнению с 3,4% у получавших плацебо, тогда как частота прекращения участия в исследовании в связи с отсутствием эффективности составила 4,4 и 11,1% для дулоксетина и плацебо соответственно.    

Обсуждение результатов
   
Цель этого post-hoc-анализа заключалась в том, чтобы дать характеристику началу действия дулоксетина. При отсутствии активного препарата сравнения было бы опрометчиво делать какие-либо выводы в отношении времени начала действия дулоксетина, если сопоставлять его с другими препаратами. Однако хотелось бы отметить, что адекватные по дизайну, хорошо контролируемые, прямые сравнительные исследования начала действия антидепрессантов, подразумевающие использование ранее установленных показателей и методов, практически не проводятся. Учитывая такой дефицит информации, настоящий анализ может служить руководством для врачей при решении вопроса о начале и продолжении лечения дулоксетином отдельных пациентов. Кроме того, полученные нами результаты указывают на то, что применение критерия стабильного ответа позволяет наилучшим образом различать плацебо-ответ и ответ на активную терапию.
   Значительное преимущество перед плацебо имело место в отношении всей симптоматики (суммарный балл HAMD17), по дополнительным подшкалам, оценивающим ключевые эмоциональные симптомы депрессии (подавленное настроение, тревога, попытки суицида, психомоторная заторможенность и сниженная работоспособность), а также по шкале общего клинического впечатления (CGI-S) и шкале общего впечатления для пациента (PGI-I). Анализ Kaplan-Meier (время до наступления определенного события) выявил значительное преимущество дулоксетина перед плацебо по всем показателям редукции симптоматики (10-50% улучшение) и окончательного результата лечения (балл по шкале HAMD17 и дополнительной подшкале Maier HAMD17), при этом по всем показателям время достижения улучшения было значительно меньшим у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с получавшими плацебо (р<0,01 по всем показателям). При анализе повторяющихся измерений с фиксированными качественными параметрами вероятность достижения 30% стабильного улучшения у пациентов, получавших дулоксетин, была значительно выше, чем в группе плацебо, начиная с первой недели терапии.
   Выбор критериев начала терапевтического действия антидепрессантов был предметом широкого обсуждения в литературе (Leber, 1995; Montgomery и соавт., 2002; Laska, Siegel, 1995; Derivan, 1995; Angst и соавт., 1993; Leon, 2001). В качестве таких критериев обсуждалось появление статистически значимого различия между группами активной терапии и плацебо (De Paula, Omer, 1980), появление определенного уровня расхождения в редукции балла по шкалам оценки депрессии (Huitfeldt, Montgomery, 1983; Thase и соавт., 2000) между исследуемым препаратом и плацебо либо между двумя активными препаратами. Вопрос о том, использование какого из этих критериев более целесообразно, остается неясным. Однако большинство авторов поддерживают предложение о том, что ранние улучшения депрессивной симптоматики должны быть и клинически, и статистически значимыми, для того чтобы свидетельствовать о быстром начале действия. Katz (1998 г.) привлек внимание к тому факту, что в клинических исследованиях должны использоваться определенные критерии для оценки как "значимого" улучшения, так и "полного клинического ответа" (прекращения симптоматики), в то время как Montgomery (Montgomery, 1995) прибегал к терминам "раннее улучшение" и "выздоровление" для дифференциации различных уровней редукции симптоматики. В настоящем исследовании для характеристики времени появления первичного и раннего стабильного улучшения мы применяли post-hoc-анализы ряда показателей эффективности. Анализы определяли "клинически значимое" (Leon и соавт., 2001) стабильное 30% улучшение по дополнительной подшкале Maier в сочетании с другими показателями, которые более ориентированы на окончательный результат терапии, в частности достижение ремиссии и балла 2 и менее по шкале CGI-S.
   Кроме того, большое внимание привлекается также к методам дифференциации истинного клинически значимого улучшения, обусловленного фармакотерапией, от неспецифического плацебо-ответа. Предполагается, что использование критерия обязательного стабильного улучшения в отличие от критерия первичного улучшения позволит лучше отличить истинный ответ на препарат от плацебо-ответа (Leon и соавт., 2001). Было высказано также мнение, что использование дополнительных подшкал для оценки ключевых симптомов депрессии позволяет убедиться в том, что улучшение распространяется на наиболее значимые и клинически достоверные области симптоматики (Thase, 2001). Полученные результаты post-hoc-анализов согласуются с обоими этими предположениями и подчеркивают важную роль, которую такие анализы играют в дифференциации ответа на препарат от плацебо-ответа. Таким образом, результаты оценки по дополнительной подшкале Maier ярче демонстрируют отличие дулоксетина от плацебо, чем суммарный балл шкалы HAMD17. Помимо этого, степень различий между дулоксетином и плацебо была выше по всем параметрам, если критерий начала действия был определен как стабильное улучшение в противоположность первичному. В связи с этим пациентам, получавшим как дулоксетин, так и плацебо, требовалось дополнительное время для достижения стабильного улучшения, однако у пациентов, получавших плацебо, это время было более длительным, что соответствует предшествующим результатам Quitkin и соавт. (1984 г.). В противоположность этому дифференциация дулоксетина и плацебо по баллам HAMD17 и дополнительной подшкалы Maier HAMD17 скорее явилась результатом различий в плацебо-ответе, чем в ответе на дулоксетин. Например, среднее время развития стабильного улучшения на уровне 10, 20 и 30% у пациентов, получавших дулоксетин, составляло 14, 21 и 35 дней при использовании как суммарного балла шкалы HAMD17, так и балла дополнительной подшкалы шкалы Maier HAMD17. Однако среднее время достижения 10% стабильного улучшения среди пациентов, получавших плацебо, было на 15 дней короче (34 дня по сравнению с 49 днями), если оценивалось по суммарному баллу шкалы HAMD17 в отличие от оценки по дополнительной подшкале Maier (сравнение среднего времени достижения 20 и 30% улучшения пациентами, получавшими плацебо, невозможно, так как менее половины пациентов этой группы соответствовали таким критериям улучшения). Использование дополнительной подшкалы Maier в сочетании с критерием стабильного улучшения для определения начала действия было особенно эффективно для выявления плацебо-ответа в post-hoc-анализах. В частности, у пациентов, получавших плацебо, среднее время достижения стабильного 10% улучшения по дополнительной подшкале Maier и среднее время достижения 40% улучшения по суммарному баллу шкалы HAMD17 было одинаковым и равнялось 49 дням.
   Важно еще раз подчеркнуть клиническую значимость стабильного улучшения депрессивной симптоматики. Антидепрессант, действие которого наступает быстро, только в том случае положительно влияет на пациента, если вскоре после начала свой активности проявляет стабильную эффективность. Аналогичным образом препарат, который демонстрирует быстрое начало действия, но затем оно сопровождается обострением заболевания (близкая картина наблюдается при плацебо-ответе), имеет низкую терапевтическую ценность. За быстрым появлением первых признаков терапевтического эффекта должно следовать стабильное улучшение депрессивной симптоматики.
   По большинству оцененных показателей эффективности приблизительно 35% от общего улучшения за весь период исследования определялось уже на первой неделе лечения в группе пациентов, получавших дулоксетин, тогда как после 2 нед лечения достигалось практически 50% улучшение. Однако исследование изменений и вероятности развития ответа от визита к визиту указывает на то, что значительное улучшение продолжает выявляться при последующих оценках в течение всего исследования. Таким образом, учитывая, что важно охарактеризовать начало улучшения симптоматики, также необходимо признать, что вероятность достижения наилучшего результата лечения (т.е. ремиссия) возрастает по мере продолжения лечения.
   Эти результаты свидетельствуют в пользу предположения Quitkin и соавт. о том, что некоторые плацебо-ответы, случившиеся однажды, не устойчивы (Quitkin и соавт., 1984). Однако эти результаты указывают также на то, что ответ на препарат может быть во многих случаях одновременно и быстрым, и стабильным, что противоречит представлению о том, что истинный ответ на препарат может быть только "отсроченным и постоянным". Анализы моделей продемонстрировали своими результатами, что количество "ранних" стабильных ответов на терапию дулоксетином (в течение первых 2 нед лечения) было значительно больше, чем их количество в группе плацебо.
   В анализе, учитывающем только респондеров на момент окончания исследования, среднее время достижения устойчивого 30% улучшения по дополнительной подшкале Meier было короче у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с теми, кто получал плацебо, хотя это различие не имело статистической значимости (16 дней по сравнению с 21 днем, р=0,059). Отсутствие статистической значимости отчасти обусловлено сравнительно малым размером этой группы. Это наблюдение согласуется с предположением Stassen и соавт. (1994 г.) о том, что основная часть различий, наблюдаемых между антидепрессантом и плацебо применительно ко времени начала улучшения, обусловлена эффективностью активного препарата, другими словами, его способностью вызывать ответ у большего числа пациентов по сравнению с плацебо. Однако интересно отметить, что даже объясняя различия в эффективности учетом данных только по респондерам на момент окончания исследования, среднее время начала действия по-прежнему остается на 30% более долгим у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими дулоксетин.
   В связи с отсутствием общепринятого универсального определения быстрого начала терапевтического действия было предложено, что эффективная оценка ответа на терапию должна отражать ключевые эмоциональные симптомы, а не симптомы второстепенного характера (Thase, 2001). Различные симптомы, которые формируют депрессивный синдром (например, подавленное настроение, тревога, бессонница и когнитивные расстройства), по-разному подвергаются обратному развитию и требуют для этого различное время. Следовательно, анализ времени наступления ответа, учитывающий только одну группу симптомов, может дать результат, существенно отличающийся от того, который будет получен, если группа симптомов составлена другим образом. Хотя существуют и противоположные точки зрения (Katz и соавт., 1997), Quitkin и соавт. предположили, что истинный ответ на антидепрессант (т.е. отсроченный постоянный ответ) наблюдается только спустя 2 нед лечения (Quitkin и соавт., 1984; Quitkin и соавт., 1987). Эти авторы высказали также предположение о том, что большинство из явных ранних ответов на терапию антидепрессантом может быть обусловлено коррекцией бессонницы (пункты 4, 5 и 6) шкалы HAMD17 благодаря седативным свойствам препарата. Другие исследователи затем подвергли сомнению предположение о том, что раннее начало действия некоторых антидепрессантов обусловлено главным образом их седативным эффектом (Stassen и соавт., 1999), особенно при использовании не седативных ингибиторов обратного захвата серотонина в отличие от ТЦА. Это исследование свидетельствует своими результатами в пользу предположения о том, что антидепрессанты могут демонстрировать быстрое начало действия и без отчетливого седативного эффекта. В самом деле, оценка показателей эффективности дулоксетина в отношении ключевых эмоциональных симптомов (дополнительная подшкала Maier и другие шкалы для оценки ключевых симптомов) быстрее выявила значительное превосходство дулоксетина над плацебо в достижении улучшения (на 1-й неделе), чем оценка по суммарному баллу шкалы HAMD17 (на 2-й неделе) и по дополнительной подшкале сна HAMD17 (на 7-й неделе).

Таблица 1. Основные демографические данные пациентов

Показатель

Плацебо n=261

Дулоксетин, 60 мг в день n=251

Пол

   

Женщины, n (%)

182 (69,7)

165 (65,7)

Средний возраст, лет

41,6

41,6

Возрастные рамки, лет

18-82

18-75

Средняя масса тела, кг

82

85,4

Этнические группы

белые, n (%)

212 (81,2)

207 (82,5)

латиноамериканцы, n (%)

31 (11,9)

20 (8,0)

афро-американцы, n (%)

16 (6,1)

16 (6,4)

Другие, n (%)

2 (0,8)

8 (3,2)

Таблица 2. Среднее время (дни) достижения 10-50% улучшения (редукции) по шкалам

Шкала

Среднее время улучшения, дни

10%

20%

30%

40%

50%

Суммарный показатель HAMD17

Первичное

плацебо

13

20

35

49

63

дулоксетин (суточная доза 60 мг)

10а

14b

21b

34b

39b

Стабильное

плацебо

34

49

Н/О

Н/О

Н/О

дулоксетин

14b

21b

35

49

Н/О

(суточная доза 60 мг)

         

Дополнительная шкала HAMD17 Maier

Первичное

         

плацебо

13

20

34

39

63

дулоксетин

8b

14b

15b

21b

34b

(суточная доза 60 мг)

         

Стабильное

плацебо

49

Н/О

Н/О

Н/О

Н/О

дулоксетин (суточная доза 60 мг)

14b

21

35

49

 

Примечание. Н/О - не оценено среднее время, так как меньше половины пациентов достигли необходимого показателя улучшения.

"Стабильное улучшение" указывает на то, что пациент в некоторой степени ответил на терапию и сохранил этот ответ по крайней мере до окончания исследования. aр=0,007 против плацебо, bр<0,001 против плацебо.

Рис.1. Кривые выживаемости Kaplan-Meier, демонстрирующие соотношение пациентов, получавших дулоксетин и плацебо, которые достигли определенного уровня улучшения: а - первичное 30% улучшение по дополнительной подшкале Mаier; б - стабильное 30% улучшение по дополнительной подшкале Mаier.

 

Рис. 2. Вероятности достижения определенного уровня улучшения пациентами, получавшими дулоксетин и плацебо: а - первичное 30% улучшение по дополнительной подшкале Mаier; б - стабильное 30% улучшение по дополнительной подшкале Mаier. Данные получены по результатам анализа оценок, повторяющегося от визита к визиту. ** рЈ0,005 по сравнению с плацебо.

 

Рис. 3. Вероятность (а) достижения ответа (і 50% по суммарному баллу шкалы HAMD17) и (б) наступления ремиссии (суммарный балл HAMD17Ј7) у пациентов, получавших дулоксетин и плацебо.
* р
Ј0,05 по сравнению с плацебо.
** р
Ј0,005 по сравнению с плацебо.

Рис. 4. Вероятность достижения ответа пациентами, получавшими дулоксетин и плацебо: а - балла по шкале PGI-I Ј2, б - балла по шкале CGI-S Ј2.
* р
Ј0,05 по сравнению с плацебо.
** р
Ј0,005 по сравнению с плацебо.

Рис. 5. Процент пациентов, получавших дулоксетин и плацебо, которые продемонстрировали быстрый, отсроченный и отсутствие стабильного ответа на лечение. Ответ эквивалентен 30% улучшению по дополнительной подшкале Maier. Определение стабильного ответа приводится в тексте.

Рис. 6. Среднее изменение суммарного балла: а - шкалы HAMD17 у пациентов, получавших дулоксетин и плацебо и б - дополнительной подшкалы HAMD17 Maier.
** р
Ј0,005 по сравнению с плацебо.

 


   Несмотря на то что только единичные хорошо контролируемые клинические исследования были направлены на определение времени начала действия в качестве основной цели, в литературе имеются сообщения о нескольких исследованиях начала действия применительно к другим антидепрессантам, включая эсциталопрам (Burke и соавт., 2002), венлафаксин (Entsuah и соавт., 1998; Guel и соавт., 1995) и миртазапин. Как и настоящее исследование, большинство из них являлось post-hoc-анализами результатов предшествующих плацебо-контролируемых исследований, что исключает возможность сравнения полученных результатов начала действия. В случае миртазапина, однако, post-hoc-анализ был проведен по результатам исследований с активным препаратом сравнения: флуоксетином, циталопрамом и пароксетином (Thompson, 1999). Принимая во внимание, что эти результаты представляют собой предварительные сведения, однако, свидетельствующие о более быстром начале действия миртазапина по сравнению с отдельными ингибиторами обратного захвата серотонина, следует отметить, что недостатком этих исследований было отсутствие плацебо-контроля и учета цели изучения начала действия при проспективном создании их дизайна.
   Следует осветить сильные стороны и недостатки настоящего исследования. Данные были получены из двух идентичных, но независимых, рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований дулоксетина (при однократном приеме 60 мг/сут) при лечении тяжелой депрессии. Эти исследования проводили с регистрационной целью для предоставления их результатов в различные регуляторные ведомства и были спланированы таким образом, чтобы получить данные о безопасности и эффективности дулоксетина (Detke и соавт., 2002a; Detke и соавт., 2002b), и включали двойной слепой по своей продолжительности период введения с назначением плацебо в соответствии с последними рекомендациями для исследований, оценивающих начало действия (Leon и соавт., 2001). Однако основной целью исследований не была оценка начала действия. При этом первый визит пациента состоялся через 1 нед после начала лечения, интервал между последующими визитами был 2 нед. В противоположность этому исследование, специально предназначенное для изучения начала действия, предполагает более частые визиты (Katz и соавт., 2004). Более редкие визиты могут привести к утрате точности результатов анализов выживаемости, выражающейся в снижении способности к точному установлению времени начала действия. Показатели времени достижения определенной степени улучшения образуют тенденцию группироваться вокруг фиксированных дат оценки, хотя на самом деле у отдельных пациентов начало действия может наступать в промежутках между визитами. Таким образом, анализ повторяющихся измерений вероятности начала действия для каждого визита может быть более целесообразным, чем анализ выживаемости применительно к исследованиям с менее частыми визитами. В настоящем исследовании, однако, оба статистических метода дают близкие результаты.
   Кроме того, шкалы, которые применялись в этих исследованиях (HAMD17, CGI-S, PGI-I), могут оказаться не самыми чувствительными к ранним изменениям в отношении отдельных групп симптомов (например, когнитивные нарушения). Однако самое главное заключается в том, что в исследованиях не использовался активный препарат сравнения для объективного сопоставления начала действия двух антидепрессантов. Наконец, несмотря на то что объединение данных из двух исследований с одинаковым дизайном, как предполагается, способствует повышению точности оценки времени начала действия, анализ проводился post-hoc и критерии начала действия не были установлены на момент планирования исследований.
   Учитывая ограниченные возможности данного анализа, желательно проведение последующих исследований с основной целью оценки начала действия дулоксетина. Дизайн такого исследования должен содержать элементы "идеального" исследования препаратов с ранним началом, которые обсуждались в литературе (Leon и соавт., 2001). Эти элементы включают более частые визиты, использование активного препарата сравнения и заранее установленных критериев "ответа" и "клинически значимого улучшения".

Заключение
   
В этом исследовании пациенты, принимающие дулоксетин, достигли клинически значимого улучшения на первых неделях лечения. Приблизительно 35% от общего улучшения за весь период исследования у пациентов, получавших дулоксетин, произошло на первой неделе лечения, и приблизительно 50% от общего улучшения было достигнуто после 2 нед лечения. Вероятность достижения наилучшего результата лечения (т.е. ремиссии) увеличилась по мере продолжения лечения. Кроме того, некоторые из методов, применявшихся в исследовании, показали особую чувствительность в дифференциации плацебо-ответа и ответа на препарат.
   Последующие исследования начала действия антидепрессантов должны учитывать опыт, накопленный в этой области, в частности, иметь заранее установленные критерии "значительного" или "клинически значимого" ответа на лечение, достаточно частые визиты пациентов на начальных этапах исследования и использование дополнительных шкал оценки депрессии помимо HAMD17. Дальнейшее изучение этой проблемы может потребовать проведения прямых сравнительных исследований, специально предназначенных для оценки начала действия.



В начало
/media/bechter/06_01/35.shtml :: Monday, 12-Jun-2006 18:28:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster