Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 2/2006 ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование биоэквивалентности в оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств


Г.В.Раменская, В.Г.Кукес

Филиал "Клиническая фармакология" НЦ БМТ РАМН, Москва

Воспроизведенные (генерические) препараты – это препараты, содержащие одно и то же лекарственное вещество, в аналогичных оригинальному препарату дозе и лекарственной форме, но выпущенные разными производителями. В последние годы количество воспроизведенных (генерические) препаратов на российском рынке растет и по сравнению с 2001 г. увеличилось в 4 раза. Хорошо это или плохо? На первый взгляд хорошо, так как генерические препараты более доступны для пациента по стоимости. Однако при таком положительном ответе следует уточнять: хорошо, но только при подтверждении эффективности и безопасности данного препарата по сравнению с зарегистрированным оригинальным лекарственным средством (ЛС).
  Известно, что фармакологический эффект ЛС зависит от его концентрации в зоне рецептора, которая в большинстве случаев коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. При ее превышении либо снижении будут наблюдаться, соответственно, развитие побочных эффектов либо отсутствие эффективности (рис. 1). Соответственно, для оценки качества воспроизведенных ЛС, предназначенных для внесосудистого введения, если их действие опосредовано появлением лекарственного средства в системном кровотоке (таблетки, капсулы, суспензии, а также некоторые суппозитории и пластыри, не являющиеся средствами местного действия), необходимо определить высвобождается ли действующее вещество из лекарственной формы аналогично оригинальному препарату, всасывается ли оно в том же количестве и с той же скоростью, обеспечивая аналогичные уровни концентрации в плазме крови.
  Для решения указанных задач проводят исследования по биоэквивалентности (БЭ) или “фармакокинетической эквивалентности” воспроизведенного ЛС в сравнении с оригинальным ЛС. Цель таких работ – показать, что оба эти ЛС обеспечивают одинаковую биодоступность – относительное количество препарата, которое всасывается, достигая системного кровотока, и скорость, с которой этот процесс происходит.
  В настоящее время изучение БЭ регламентируется Федеральным законом “О лекарственных средствах” от 22.06.1998 №86-ФЗ, “Правилами проведения качественных клинических испытаний в РФ” ОСТ 42-511-99, “Правилами клинической практики в РФ” Приказ МЗ РФ от 19.06.2003 №266, а также Методическими указаниями МЗиСР РФ от 10.08.04 “Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств”, в которых подробно описана вся процедура исследования, соответствующая международным (американским и европейским) требованиям.
  Эта процедура включает несколько этапов:
  • подготовительный (получение разрешения на проведение исследования, подбор и обследование испытуемых, подбор условий, аналитического метода);
  • клинический (отбор проб крови, их первичная обработка);
  • аналитический (определение концентрации ЛС в каждой пробе);
  • фармакокинетический и статистический (расчеты и обработка полученных результатов, а также составление отчета по результатам исследования).
  Исследование БЭ, если это обусловлено этическими соображениями и/или связано с тяжелыми побочными эффектами, проводится на крупных животных. Во всех остальных случаях БЭ изучается на здоровых добровольцах Исключение составляют противоопухолевые, некоторые психотропные средства, а также ЛС, применяемые при ВИЧ-инфекциях, исследования которых проводятся на больных с соответствующей патологией.. По этой причине большое внимание уделяется строгим критериям включения в исследование, позволяющим снизить влияние различных индивидуальных факторов на оценку БЭ.
  Минимально необходимое число испытуемых составляет 18 человек. Однако существует небольшой ряд препаратов (например, домперидон – мотилиум, оказывающий противорвотное действие и нормализующий деятельность желудочно-кишечного тракта), для которых характерен очень большой межиндивидуальный разброс значений. В этом случае, для того чтобы сделать обоснованное статистическое заключение в исследование включают большее число испытуемых.

Рис. 1. Динамика концентрации ЛС в плазме крови для лекарственной формы со всасыванием.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры циталопрама

 

Cmax, нг/мл

AUC0-t, нгґч/мл

AUC0-t, нгґч/мл

Tmax, ч

Опра

Mean

35,06

1378

1572

3,6

SD

7,61

366

461

1,7

CV %

22

27

29

46

GeomMean

34,32

1336

1514

Ципрамил

Mean

35,54

1395

1615

3,6

SD

7,34

346

511

1,2

CV %

21

25

32

34

GeomMean

34,88

1358

1551

T/R*

0,98

0,98

0,98

T-R**

0,0

Примечание. Здесь и в табл. 2: “–” – расчеты не предусмотрены; * расчеты проведены по значениям GeomMean; ** расчеты проведены по значениям Mean.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры метаболита циталопрама

Cmax, нг/мл

AUC0-t, нгґч/мл

AUC0-t, нгґч/мл

Tmax, ч

Опра

Mean

4,06

351

602

27,9

SD

0,60

56

143

11,1

CV %

15

16

24

40

GeomMean

4,02

347

587

Ципрамил

Mean

4,12

361

592

30,0

SD

0,77

56

128

16,3

CV %

19

16

22

54,3

GeomMean

4,05

357

580

T/R*

0,99

0,97

0,99

T-R**

-2,1

Рис. 2. Динамика концентрации циталопрама и его метаболита в плазме крови после приема препаратов “Опра” и “Ципрамил”.


  Исследование БЭ проводится по открытой рандомизированной перекрестной схеме. Каждый доброволец получает однократно испытуемый препарат, а через 7–14 дней препарат сравнения, или наоборот (в соответствии с планом рандомизации). После приема препарата отбираются пробы крови через определенные промежутки времени. Временные интервалы отбора проб индивидуальны для каждого препарата и зависят от его фармакокинетических особенностей. В целом можно сказать, что на стадии достижения максимальной концентрации (всасывания) должно быть не менее трех точек, а также не менее трех на стадии быстрого выведения. Общая длительность наблюдения за концентрацией должна составлять не менее 4–5 периодов полувыведения данного вещества. Все пробы тщательно маркируются и направляются в аналитическую лабораторию. Анализ определяемого вещества проводят в основном хроматографическими методами с различными типами детекторов.
  Применяемая методика анализа должна быть достаточно точной и воспроизводимой. В некоторых случаях определяют не только само вещество, но и его метаболиты. Это условие является обязательным для “пролекарств”, а также иногда определяют основной метаболит, если он обладает выраженным эффектом, аналогичным самому ЛС.
  По результатам измерений строятся фармакокинетические графики зависимости концентрации ЛС от времени после приема, а также оцениваются основные фармакокинетические параметры (максимальная концентрация, время ее достижения, площадь под фармакокинетической кривой, отношение максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой – как характеристика скорости всасывания). На основе статистической обработки указанных параметров делается заключение об эквивалентности или неэквивалентности изучаемых препаратов. Таким образом, исследование БЭ позволяет сделать обоснованные заключения об эффективности и безопасности воспроизведенных препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.
  Все изложенное можно продемонстрировать на примере исследования относительной биодоступности и биоэквивалентности препарата “Опра”, покрытые оболочкой таблетки, содержащие 40 мг циталопрама (производитель “Alfred E. Tiefenbacher GmbH&Co.”, Hamburg) в сравнении с аналогичными таблетками под названием “Ципрамил” (производитель “Lundbeck GmbH&Co.”, Hamburg). Исследование выполнено в исследовательском центре Phoenix International Life Sciences Hamburg GmbH (Германия) под руководством д-ра D.Mazur.
  В исследование были включены 20 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте 18–45 лет. Все испытуемые дали письменное добровольное согласие на участие в исследовании. Исследование проводили по открытой перекрестной рандомизированной схеме. Для чего 10 человек получали сначала испытуемый препарат, а спустя 21 день (wash-out период) препарат сравнения. Другая группа добровольцев принимала препараты в обратном порядке. Решение, какой из препаратов будет принят добровольцем первым, было принято случайно. Препараты принимались однократно перорально в дозе 40 мг. Пробы крови отбирали до и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 и 120 ч после приема препарата, в гепаринизированнные пробирки. Плазму крови отделяли центрифугированием, замораживали и хранили при -20°С до анализа.
  Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором во всех образцах была определена концентрация циталопрама и его основного деметилированного метаболита - деметилциталопрама. Фармакокинетические параметры рассчитаны модельно-независимым методом. Статистическая обработка выполнена с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).
  На рис. 2 представлена динамика концентрации циталопрама и его метаболита после однократного перорального приема изучаемых препаратов. Как видно из представленных данных, фармакокинетический профиль препарата “Опра” повторяет профиль препарата “Ципрамил”, а значения концентраций статистически достоверно не различаются для каждого момента времени (как для циталопрама, так и для его метаболита).
  В табл. 1 и 2 представлены значения основных фармакокинетических параметров циталопрама и его метаболита после однократного перорального применения изучаемых препаратов. Максимальная концентрация циталопрама достигалась в среднем через 3,6 ч после приема обоих препаратов и составляла 35,06±7,61 нг/мл и 35,54±7,34 нг/мл для препаратов “Опра” и “Ципрамил” соответственно. Максимальная концентрация метаболита циталопрама достигалась в среднем через 27,9 и 30,0 часа после приема и составляла 35,06±7,61 и 35,54±7,34 нг/мл для препаратов “Опра” и “Ципрамил” соответственно. Отношение максимальных концентраций и площади под кривой циталопрама после приема препарата “Опра” по отношению к препарату “Ципрамил” составило 98%.
  Как видно, значения всех определяемых параметров статистически достоверно не различались. Дисперсионный анализ значений площади под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдений за концентрацией, максимальной концентрации и их отношения, характеризующей скорость всасывания (AUC0-t, Cmax, Cmax/AUC0-t), проведенный после их логарифмического преобразования не выявил статистически значимых различий между препаратами.
  Таким образом, препараты “Опра” и “Ципрамил” являются биоэквивалентными по степени и скорости всасывания. Иными словами первое ЛС (опра) является (по крайней мере по параметрам БЭ) вполне “добросовестным” генериком второго (ципрамил). Очевидно, что это качество опры будет способствовать широкому клиническому использованию препарата. Наряду с чисто практическим значением представленные данные приобретают особенную важность в условиях, когда у некоторых пациентов и врачей возникают сомнения в идентичности оригинальных и воспроизведенных ЛС. Появление этих сомнений может, однако, быть связано с явным дефицитом публикаций, содержащих информацию об исследованиях БЭ ЛС. Представленная в настоящей статье информация будет способствовать разрешению указанных сомнений. первое ЛС (опра) является (по крайней мере по параметрам БЭ) вполне “добросовестным” генериком второго (ципрамил). Очевидно, что это качество опры будет способствовать широкому клиническому использованию препарата. Наряду с чисто практическим значением представленные данные приобретают особенную важность в условиях, когда у некоторых пациентов и врачей возникают сомнения в идентичности оригинальных и воспроизведенных ЛС. Появление этих сомнений может, однако, быть связано с явным дефицитом публикаций, содержащих информацию об исследованиях БЭ ЛС. Представленная в настоящей статье информация будет способствовать разрешению указанных сомнений.



В начало
/media/bechter/06_02/25.shtml :: Sunday, 27-Aug-2006 21:26:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster