Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 2/2006 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Двойной ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина дулоксетин: влияние на сердечно- сосудистую систему (расширенный реферат)


M.E.Thase, P.V.Tran, C.Wiltse, B.A.Pangallo, C.Mallinckrodt, M.J.Detke

США

Многие антидепрессанты обладают побочным действием в отношении сердечно-сосудистой системы, что ограничивает возможности их использования, особенно у пациентов пожилого возраста и страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. В наибольшей степени это относится к трициклическим антидепрессантам, способным увеличивать частоту сердечных сокращений, удлинять интервал QT, провоцировать развитие ортостатической гипотензии и нарушение сердечной проводимости. Трициклические антидепрессанты даже при малой передозировке могут приводить к летальному исходу по причине возникновения указанных побочных эффектов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) стали препаратами выбора для лечения пожилых и страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями пациентов в значительной мере благодаря более высокой безопасности в отношении воздействия на сердечно-сосудистую систему. Применение СИОЗС тем не менее сопряжено с некоторым риском в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему, в частности сообщалось о развитии брадикардии на фоне их приема.
  Обобщенные сведения позволяют сделать вывод о том, что двойные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина могут демонстрировать значительно более высокую эффективность, чем СИОЗС. В то же время венлафаксин дозозависимо влияет на артериальное давление (АД), а в отношении максимальной терапевтической дозы этого препарата (375 мг/сут) в клинических исследованиях сообщалось о более чем 10% встречаемости случаев развития артериальной гипертензии. Таким образом, появление альтернативного препарата из класса двойных ингибиторов обратного захвата норадреналина и серотонина, который не влияет отрицательно на сердечно-сосудистую систему, будет иметь большое значение.
  Дулоксетин – двойной ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, не обладающий существенным сродством к следующим рецепторам: мускариновым, гистаминовым, a1-адренергическим, a2-адренергическим, дофаминовым типа 2, серотониновым типов 1А, 1В, 1D, 2A и 2C, а также опиатным. Дулоксетин демонстрирует мощную способность подавлять обратный захват как норадреналина, так и серотонина с приблизительно одинаковыми показателями аффинитета на разных гистологических препаратах, включая клон человеческих рецепторов. Было показано, что дулоксетин вызывает одновременное увеличение внеклеточных концентраций серотонина и норадреналина у крыс в области гипоталамуса и лобной коры. У здоровых добровольцев дулоксетин в дозе 60 мг/сут оказывал ингибирующее влияние на обратный захват серотонина тромбоцитами, а в дозе 80–120 мг/сут приводил к уменьшению почечной экскреции метаболитов норадреналина приблизительно в той же степени, что дезипрамин в дозе 100 мг. Описанные результаты свидетельствуют о выраженном двойном подавлении обратного захвата in vivo.
  Эффективность дулоксетина в отношении депрессии была подтверждена результатами четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Было установлено, что вероятность ремиссии на фоне терапии дулоксетином составляет от 43 до 57%. Общий профиль безопасности дулоксетина был также изучен и оказался сравнимым с таковым у СИОЗС флуоксетина и пароксетина.
  Данные токсикологических и фармакологических исследований указывают на то, что у дулоксетина не предполагается наличие существенного отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему. Предлагаемый в настоящей работе анализ совокупности результатов исследований выполнен с целью оценки влияния дулоксетина на сердечно-сосудистую систему. Использованы данные большой выборки пациентов, принимавших участие в нескольких клинических исследованиях, которые страдали депрессивным расстройством.  

Методы
  Клинические исследования

  В исследованиях 1 и 2 были использованы два активных препарата: флуоксетин в дозе 20 мг/сут (однократный прием) и дулоксетин, который назначался по схеме ускоренной титрации дозы от 40 мг/сут (20 мг 2 раза в день) до 120 мг/сут (60 мг 2 раза в день) на протяжении первых 3 из 8 нед лечения. В исследованиях 3 и 4 также были использованы два активных препарата: пароксетин в дозе 20 мг/сут (однократный прием) и дулоксетин в фиксированных дозах 40 и 80 мг/сут, который назначался по схеме 20 и 40 мг 2 раза в день соответственно. В исследованиях 5 и 6 дулоксетин назначался однократно в дозе 60 мг/сут. В исследованиях 7 и 8 снова использовали два активных препарата: пароксетин в дозе 20 мг/сут (однократный прием) и дулоксетин в фиксированных дозировках 80 и 120 мг/сут, который назначался по схеме 40 и 60 мг 2 раза в день соответственно. Все исследования проводили в США, за исключением двух последних, которые были выполнены в Центральной и Восточной Европе.  

Пациенты
  
Пациентов включали в исследование по четырем критериям:
  • возраст от 18 лет;
  • основной диагноз по классификации DSM-IV-TR депрессивное расстройство;
  • суммарная оценка более 15 баллов по 17-балльной шкале оценки депрессии Гамильтона, суммарная оценка более 4 баллов по шкале общего клинического впечатления (тяжесть), сохраняющиеся около 2 нед начального в баллах периода наблюдения в исследовании;
  • отсутствие серьезных или нестабильно протекающих соматических заболеваний.  

Оценка состояния сердечно-сосудистой системы
  
Показатели АД лежа и частоты сердечных сокращений (ЧСС) определялись на каждом визите во всех исследованиях.  

Оценка электрокардиографических интервалов
  
В исследованиях 3, 4, 7 и 8 электрокардиограммы (ЭКГ) снимали в начале терапии (исходная ЭКГ) и незадолго до последнего визита пациента. В исследованиях 4, 7 и 8 качественная (фактическое выявление отклонений от нормальной ЭКГ) и количественная оценка интервалов PR, QRS, QT, а также QT и коррекции Fridericia (QTcF) и Bazett (QTcB) выполняла центральная лаборатория.  

Методы статистической обработки данных
  
Статистический анализ выполняли в соответствии с принципом "решения о терапии" ("intent to treat"), согласно которому в анализ включаются данные по всем рандомизированным пациентам, даже если впоследствии они не получали терапии, прекратили ее до завершения протокола или не следовали протоколу. Все сравнения оценивали на достоверность с помощью двустороннего интервала a=0,05. Под понятием "среднее" подразумевалось либо среднее арифметическое, либо наименьшее среднеквадратичное.
  Относительный риск устойчивого повышения АД у пациентов, получающих дулоксетин, по сравнению с получающими плацебо был установлен при помощи метода Cochran–Mantel–Haenszel с учетом стратификации пациентов. Сравнивалась также вероятность развития сердечно-сосудистых побочных эффектов в различных терапевтических группах, для чего тоже был использован метод Cochran–Mantel–Haenszel.  

Результаты
  Демографические характеристики пациентов и исходные значения оцениваемых показателей

  Около 2/3 пациентов составляли женщины (66,6%), что характерно для исследований депрессии в целом. Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 39,7–43,2 года.  

Потенциально клинически значимые изменения
  
Частота возникновения потенциально клинически значимых изменений ЧСС во время терапии дулоксетином была низкой и незначительно превосходила таковую в группе плацебо.  

Влияние продолжительности терапии
  
Анализ повторных измерений в исследованиях 3, 4, 7 и 8 показал, что дулоксетин на первой неделе терапии в дозе 40 мг/сут вызывает существенное снижение ЧСС по сравнению с плацебо (среднее снижение по сравнению с исходным – 1,6 и 0,1 уд/мин соответственно). Дулоксетин в дозе 80 мг/сут вызывает существенное повышение ЧСС по сравнению с плацебо на 4, 6 и 8-й неделях терапии с максимальным средним изменением на 1,4 уд/мин на 4-й неделе. Дулоксетин в дозе 120 мг/сут с наибольшей вероятностью приводил к статистически значимому повышению ЧСС по сравнению с плацебо на 6-й неделе терапии с максимальным средним изменением 1,0 уд/мин. При сравнении дулоксетина 60 мг/сут и плацебо в исследованиях 5 и 6 установлено, что плацебо и 60 мг/сут дулоксетина имеют сходные минимальные среднеквадратичные показатели изменений ЧСС на 1 и 3-й неделях терапии. Однако с 5-й по 9-ю неделю среднее изменение составляло приблизительно 2 уд/мин в группе дулоксетина, что значительно превосходит таковое в группе плацебо.  

Дулоксетин по сравнению с флуоксетином и пароксетином
  
Средние значения ЧСС от исходного к заключительному измерению были статистически значимо различными в группах дулоксетина и флуоксетина, при этом среднее значение для дулоксетина составляло 2,8 уд/мин, а для флуоксетина – 1,0 уд/мин. Выявлена статистически существенная разница в средних значениях ЧСС от исходного к заключительному измерению при сравнении дулоксетина с пароксетином; для дулоксетина среднее значение составляло 1,0 уд/мин, для пароксетина – 1,4 уд/мин.  

Артериальное давление
  Дулоксетин по сравнению с плацебо
  Анализ изменения средних значений

  Среднее изменение систолического АД от исходного к заключительному измерению было значительно более выраженным для дулоксетина по сравнению с плацебо, различие диастолического АД было незначительным. Средние изменения систолического и диастолического АД не указывают на стойкую зависимость от дозы. Среднее изменение систолического АД от исходного к заключительному измерению для дулоксетина в дозах 60 и 120 мг/сут было значительно более выраженным, чем для плацебо. Отсутствовали значимые различия между дулоксетином и плацебо по показателю среднего изменения диастолического АД от исходного к заключительному измерению. Дулоксетин в интервале доз от 40 до 120 мг/сут не влиял на среднее изменение систолического АД. Аналогичный анализ для диастолического АД указал на небольшую обратную зависимость между дозой и АД.  

Потенциально клинически значимые изменения
  
Частота возникновения потенциально клинически значимых изменений значений систолического и диастолического АД независимо от продолжительности терапии была низкой и для дулоксетина, и для плацебо (менее 1% применительно к повышению и менее 1,5% применительно к снижению АД) и не имела статистически значимых различий.
  Устойчивое повышение АД в положении лежа
  Отсутствие статистически значимых различий было выявлено при сравнении пациентов, получавших дулоксетин (14 из 1116 – 1,3%) и плацебо (6 из 757 – 0,8%) в отношении устойчивого повышения АД (относительный риск 1,3%). Устойчивое повышение систолического АД для дулоксетина составляло 1%, для плацебо – 0,4% (относительный риск 2,1%). Устойчивое повышение диастолического АД для дулоксетина составляло 0,4%, для плацебо – 0,4% (относительный риск 0,8%).
  Повышение АД в положении лежа независимо от визита
  Значительно чаще отмечалось повышение систолического АД у пациентов, получающих дулоксетин (211 из 1116, относительный риск 18,9%), чем у получавших плацебо (75 из 757, относительный риск 12,5%) (p<0,001). Статистически значимые различия между дулоксетином и плацебо по частоте повышения диастолического АД отсутствовали.
  Влияние продолжительности терапии
  В исследованиях 5 и 6 назначение дулоксетина в дозе 60 мг/сут сопровождалось статистически значимым повышением систолического АД по сравнению с плацебо с 1-й по 9-ю неделю лечения. Повышение диастолического АД статистически значимо отличалось от плацебо только с 1-й по 5-ю неделю терапии. В исследованиях 3, 4, 5 и 8 прием дулоксетина в дозе 40 мг/сут сопровождался статистически значимым повышением систолического АД по сравнению с плацебо с 1-й по 4-ю неделю терапии и на 1-й неделе – повышением диастолического АД. Дулоксетин в дозе 80 мг/сут вызывал статистически значимое повышение систолического АД по сравнению с плацебо с 4-й по 6-ю неделю терапии, а на 6-й неделе – повышением диастолического АД. При приеме дулоксетина в дозе 120 мг/сут происходило статистически значимое повышение систолического АД по сравнению с плацебо на 2, 4, 6 и 8-й неделях терапии, а на 6-й неделе – повышение диастолического АД.
  Анализ подгрупп
  Корреляция между типом терапии и стратумом не имела статистической значимости в отношении среднего изменения от исходного к заключительному измерению по категории исходного АД (повышенное или нормальное) применительно как к систолическому, так и диастолическому АД. Этот результат указывает на то, что различие между дулоксетином и плацебо по среднему изменению имеет одинаковый характер у пациентов с нормальным и повышенным уровнем АД. Среди пациентов с исходно повышенным АД систолическое и диастолическое АД снижались в обеих терапевтических группах. Среди пациентов с исходно нормальным АД (которых было значительно больше) наблюдалось статистически значимое увеличение систолического и диастолического АД в группе дулоксетина по сравнению с плацебо.  

Дулоксетин по сравнению с флуоксетином и пароксетином
  
В исследованиях 1 и 2 не было статистически значимых различий между группами дулоксетина и флуоксетина в среднем изменении систолического и диастолического АД от исходного к заключительному измерению. В группе дулоксетина отмечалось несколько меньшее среднее изменение систолического АД (2,3 мм рт. ст.), чем в группе флуоксетина (3,2 мм рт. ст.), а также несколько большее среднее изменение диастолического АД (1,6 мм рт. ст.), чем в группе флуоксетина (0,5 мм рт. ст.).
  Сравнительный анализ групп пароксетина и дулоксетина основывался на данных исследований 3, 4, 7 и 8. Различия в среднем изменении от исходного к заключительному измерению в отношении систолического и диастолического АД между группами дулоксетина и пароксетина не имели статистической значимости.
  Дулоксетин и пароксетин не различались по количеству выявленных устойчивых повышений АД, а также потенциально клинически значимых повышений АД независимо от продолжительности терапии. Анализ повышения АД независимо от визита выявил значительно более редкое повышение диастолического АД на фоне терапии дулоксетином (14,9%), чем на фоне терапии пароксетином (20,7%; p<0,05). Отсутствовали также статистически значимые различия между группами дулоксетина и пароксетина по частоте встречаемости повышения систолического АД.
  Анализ методом повторных измерений систолического АД в исследованиях 3, 4, 7 и 8 выявил отсутствие существенных различий между группами дулоксетина и пароксетина.  

Электрокардиографические показатели
  
В исследованиях 4, 7 и 8 средние изменения интервала QTc от исходного к заключительному измерению не имели статистически значимых различий между группами дулоксетина в любой дозе и плацебо при использовании поправок Fridericia и Bazett для ЧСС.

Обсуждение
  
Многие антидепрессанты способны отрицательно влиять на функционирование сердечно-сосудистой системы. Известно, что венлафаксин и милнаципран, трициклические антидепрессанты, а также ингибиторы моноаминоксидазы оказывают влияние на АД в клинически значимой степени. Небольшое увеличение АД под влиянием терапии дулоксетином не имело прямого дозозависимого характера. Клинически значимое повышение АД испытали лишь некоторые пациенты. В особенности это относится к рекомендованной начальной и минимальной терапевтической дозе дулоксетина 60 мг однократно в сутки. Менее 1% пациентов, получавших дулоксетин, испытывали повышение АД, расцениваемое как потенциально клинически значимое. Терапия дулоксетином не была сопряжена со значительным увеличением частоты устойчивого повышения АД (1% для систолического и 0,4% для диастолического АД) по сравнению с плацебо.
  Предположительно способность антидепрессанта к повышению АД обусловлена потенцированием норадренергической активности. Однако среди антидепрессантов с норадренергической активностью существуют значительные различия в степени прессорного воздействия. В частности, мы обнаружили, что дулоксетин, так же как и трициклические антидепрессанты, не проявлял свойства дозозависимого увеличения АД. В противоположность этому терапия венлафаксином имеет тенденцию к дозозависимому увеличению АД. Маловероятно, что эти различия связаны с разной мощностью подавления обратного захвата норадреналина. Отсутствие дозозависимого увеличения АД под воздействием трициклических антидепрессантов может частично быть объяснено a-адреноблокирующим действием, которое также вызывает ортостатическую гипотензию.
  Трициклические антидепрессанты обладают также антигистаминным действием, что тоже может вызывать снижение АД. Поскольку дулоксетин и венлафаксин практически не влияют на гистаминовые и a-адренергические рецепторы, различие в профиле их прессорного действия может быть связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами этих лекарственных средств и тем фактом, что дулоксетин не содержится в высокой концентрации в плазме крови, но при этом достигает очень высокой концентрации в головном мозге. Венлафаксин не имеет сильного сродства к протеинам (приблизительно 25–30%). Дулоксетин имеет низкую концентрацию в плазме, так как в значительной степени связан с протеинами (около 95% дулоксетина в плазме находится в связанном с белками состоянии). Таким образом, значительно меньшая часть дулоксетина в плазме находится в "свободном" состоянии, в котором он может воздействовать на АД посредством периферического и симпатомиметического действия. В исследованиях in vitro было установлено, что дулоксетин является более мощным ингибитором обратного захвата норадреналина, чем венлафаксин. Однако возможно, что мощность этих лекарственных средств in vivo существенно различается и что использование изучавшихся дозировок не позволяет достичь сравнимой по уровню блокады переносчиков. Наконец, возможно, что какие-либо другие, пока не установленные механизмы обусловливают способность венлафаксина (но не дулоксетина) демонстрировать дозозависимое влияние на АД.
  Некоторые психотропные средства могут вызывать удлинение интервала QTc, ведущее к летальной пароксизмальной желудочковой аритмии. Согласно полученным результатам ни 40, ни 80, ни 120 мг/сут дулоксетина не влияют на продолжительность интервала QTc. Только 1 пациент, получавший дулоксетин, соответствовал критериям потенциально клинически значимого удлинения QTc. Дулоксетин по своему действию сравним с СИОЗС. Изменения интервалов PR и QRS в группах плацебо и дулоксетина в дозе 120 мг/сут значительно различались, однако различия не имели клинически значимого характера.
  Настоящая работа выявила ряд ограничений, на которых следует остановиться. Во-первых, результаты должны рассматриваться в свете того диапазона доз, в котором применялись активные препараты сравнения. Несмотря на то что использованная доза пароксетина (20 мг/сут) рекомендована, наиболее часто назначается и эффективна [27], она является наименьшей из рекомендованного диапазона. То же справедливо в отношении дозы 20 мг/сут флуоксетина, которая использовалась в рассмотренных исследованиях. Применение дулоксетина охватывало весь спектр доз, разрешенных рекомендацией по применению. С практической точки зрения было бы целесообразно в исследованиях учитывать полный перечень возможных дозировок препаратов сравнения. Во-вторых, несмотря на большое количество субъектов исследования, сравнения, касающиеся относительно редких побочных эффектов (<1%), недостаточно подкреплены статистически. В некоторых случаях анализ длительных измерений был подтвержден статистически в значительной степени и даже малые различия были определены как статистически достоверные. Следовательно, основное внимание следует уделять тому количеству субъектов исследования, которое обнаружило потенциально клинически значимые эффекты. Третье ограничение заключается в том, что количественные параметры ЭКГ становились доступными применительно к небольшой части пациентов в исследуемых группах. В-четвертых, критерии исключения из исследования ограничивали количество пациентов, страдающих тяжелыми заболеваниями сердца, нестабильной артериальной гипертензией и нарушениями внутрисердечной проводимости. Прицельное исследование пациентов со значительными нарушениями функционирования сердечно-сосудистой системы в настоящее время необходимо. Наконец, несмотря на то что методы оценки безопасности по сердечно-сосудистому профилю были строго определены для каждого протокола и различия между исследованиями учитывались при анализе, решение объединить все данные не предусматривалось в начале каждой из исследовательских программ.
  Мы установили, что ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина дулоксетин имеет достаточно благополучный профиль воздействия на сердечно-сосудистую систему, о чем свидетельствуют данные описанной когорты участников клинических исследований. Доказано, что, так же как и венлафаксин, дулоксетин является эффективным антидепрессантом [15–18]. Подтверждение представленных нами выводов результатами других исследований будет означать окончательное подтверждение значения дулоксетина в терапии депрессивных расстройств.



В начало
/media/bechter/06_02/32.shtml :: Sunday, 27-Aug-2006 21:27:02 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster