Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 3/2006 ИССЛЕДОВАНИЯ

Иксел (милнаципран) в терапии депрессий


М.В.Иванов, Г.Э.Мазо, М.Ю.Шипилин, М.Г.Янушко

Санкт-Петербургский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

Антидепрессанты второго поколения, прежде всего ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), относятся к наиболее часто назначаемому виду психотропных средств. Эти препараты, в отличие от трициклических антидепрессантов (ТЦА), обладают наиболее благоприятным профилем действия и нетоксичны при передозировке [1].
   Хотя эффективность ТЦА установлена, особенно при тяжелых депрессивных состояниях, их тропность к определенному ряду нейромедиаторных рецепторов приводит к возникновению широко известных побочных явлений (сердечно-сосудистые нарушения, головокружение, тремор, сухость во рту, нарушение аккомодации и т.д.). Назначение СИОЗС позволяет избежать этих нежелательных явлений. Однако, по мнению ряда авторов, такая избирательность приводит к снижению антидепрессивной активности по сравнению с ТЦА [2].
   Таким образом, целью создания антидепрессантов третьего поколения, воздействующих не только на серотонинергическую, но и на норадренергическую системы, стал синтез антидепрессанта, по эффективности не уступающего ТЦА, но переносимому больными так же хорошо, как и СИОЗС. По мнению J.Lopez-Ibor [3], M.Kimura [4], антидепрессанты третьего поколения обладают максимальной эффективностью и наиболее широким спектром действия.
   Одним из представителей СИОЗС является иксел (милнаципран). Результаты, полученные в ряде исследовательских работ, свидетельствуют о более высокой эффективности препарата при лечении депрессивных расстройств различного генеза по сравнению с серотонинергическими антидепрессантами [5, 6] и равной эффективности по сравнению с ТЦА [7–10] при лучшем профиле переносимости. Проведенные в России исследования милнаципрана также продемонстрировали его высокую эффективность в лечении депрессивных расстройств [11, 12]. Задачей настоящего исследования была не только оценка суммарной эффективности милнаципрана, но и выделение особенностей его терапевтического действия.   

Дизайн исследования
   
В исследовании применялся иксел в виде капсул, содержащих 50 мг милнаципрана. Основной метод исследования – клинико-терапевтический. Для объективизации полученных данных были использованы 18-пунктная версия шкалы депрессии Гамильтона (HDRS), шкала общего клинического впечатления (CGI) и самоопросник тревоги и депрессии (HADS). Оценки по шкалам были получены в динамике с выделением 6 визитов с недельным интервалом. Обработка материала включала подсчет показателей редукции рейтинга баллов по указанным шкалам. Назначению препарата предшествовал период отмены психотропной терапии, составлявший не менее 48 ч. Длительность исследования для каждого больного составила 8 нед (56 дней).   

Критерии включения/исключения
   
В исследование были включены случаи, соответствовавшие диагностическим рубрикам МКБ-10 для депрессивных расстройств.
   В исследование не включались больные с наличием психотических симптомов, с острыми и тяжелыми хроническими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, с алкогольной и/или наркотической зависимостью в анамнезе, моложе 18 и старше 65 лет.   

Схема терапии
   
Препарат назначали в начальной дозе 100 мг/сут (по 50 мг утром и днем после еды), в процессе терапии в зависимости от клинического эффекта дозу варьировали от 100 до 200 мг/сут с рекомендованным последним приемом не позднее 18 ч в связи с выявленным в процессе исследования активирующим эффектом, нарушавшим процесс засыпания.   

Характеристика материала исследования
   
В исследование были включены больные, проходившие стационарное лечение или обратившиеся за амбулаторной помощью в отделение биологической терапии психически больных НИИ им. В.М.Бехтерева. Всего было отобрано 32 больных, из них 9 (28,1%) мужчин и 23 (71,9%) женщины с клиническими признаками депрессивного расстройства легкой и умеренной степени тяжести, а также тяжелыми депрессиями без психотических симптомов. Средний возраст составил 45,8±3,7 года. Средняя оценка по шкале Гамильтона на момент начала исследования составила 23,6±1,4 балла, что свидетельствует о наличии у большинства исследуемых выраженных депрессивных нарушений. Распределение больных по диагностическим рубрикам приведено в таблице.
   Было установлено наличие у 17 (53,1%) больных сопутствующих хронических соматических заболеваний, представленных преимущественно гипертонической болезнью I–II стадии и ИБС со стенокардией. Эти соматические заболевания на момент включения в исследования были вне обострения.
   Полностью прошли курс терапии милнаципраном и были включены в окончательный анализ 30 больных. Двое были исключены из исследования на ранних стадиях из-за развития нежелательных явлений: у одного больного произошла инверсия аффекта с развитием экспансивного состояния, у другой больной появилось ощущение шума в ушах, из-за чего она отказалась от дальнейшего приема препарата.
   На основе показателей редукции суммарного рейтинга баллов шкалы Гамильтона к окончанию курса терапии в общей группе больных, получавших милнаципран, были выделены группы респондеров (n=23; 76,7%) и нонреспондеров (n=7; 23,3%).   

Характеристика группы респондеров
   
В группу респондеров были включены пациенты, у которых редукция суммарного рейтинга баллов по шкале Гамильтона составила 50% и более. Диагностически в этой группе преобладали пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством тяжелой степени, без психотических симптомов (n=9; 39,1%).
   Из 13 пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством у 8 (61,5%) были выявлены в прошлом повторные депрессивные эпизоды (от 2 до 9); остальные 5 (38,5%) больных перенесли в прошлом депрессивный эпизод однократно. Все больные с биполярным аффективным расстройством переносили в прошлом более одного эпизода депрессии, экспансивные фазы у всех больных группы респондеров не достигали выраженности мании и протекали на гипоманиакальном уровне.
   В основной части случаев (60,9%) был установлен опыт применения ТЦА амитриптилина, мелипрамина, имипрамина (n=11; 46,5%) и/или серотонинергических антидепрессантов (n=3; 14,4%) во время предыдущих депрессивных эпизодов. Девять (39,1%) пациентов не получали ранее терапии антидепрессантами. У всех больных, принимавших ранее ТЦА, отмечен хороший клинический эффект. При этом практически все пациенты отмечали разной степени выраженности побочные действия, характерные для ТЦА (сухость во рту, сонливость, запоры), что часто являлось причиной преждевременного прекращения приема препаратов. В случаях применения серотонинергических антидепрессантов у 2 больных отмечался хороший клинический эффект, у 1 больного – частичная редукция депрессивных проявлений.
   В группе респондеров преобладали депрессивные нарушения тяжелой степени (рис. 1). Психопатологическая симптоматика в большинстве случаев носила тревожно-меланхолический характер, с моторной и идеаторной заторможенностью, витальным ощущением тоски, чувством "тяжести на душе", периодической безотчетной тревогой, суточными колебаниями аффекта с улучшением к вечеру, снижением аппетита, нарушениями сна с ранними пробуждениями, сверхценными идеями бесперспективности, виновности перед близкими, иногда с нежеланием жить "такой жизнью". У пациентов с умеренными и легкими депрессиями симптоматика была не столь развернутой. Она включала проявления сниженного настроения, но компонент витализации аффекта проявлялся редко. Отмечались нарушенная способность к концентрации внимания, диссомнические нарушения. Идеаторный компонент был выражен менее отчетливо, за исключением двух больных с пролонгированной депрессивной реакцией, которые были фиксированы на психотравмирующей ситуации, приведшей к развитию депрессивной симптоматики. У ряда больных наблюдались ипохондрические симптомы с фиксацией на состоянии своего здоровья, сенестопатическими ощущениями "ползанья мурашек", покалывания в спине, чувством дискомфорта в желудке и кишечнике.
   Таким образом, у всех больных в группе респондеров депрессивные расстройства характеризовались симптоматикой, близкой к "классической" эндогенной структуре, с наличием ощущения подавленности, тяжести на душе и достаточно выраженной тревоги. Даже в двух случаях, характеризовавшихся пролонгированной депрессивной реакцией, психопатологическая картина включала в себя эндогенный радикал с периодической витализацией аффекта, нерезко выраженной идеаторной и моторной заторможенностью.
   Было установлено, что уже с первой недели приема милнаципрана в начальной дозе 100 мг/сут у пациентов из группы респондеров отмечалась явная редукция депрессивных проявлений, выражавшаяся в уменьшении речевой и двигательной заторможенности, повышении жизненной активности. Наблюдались начальные проявления нормализации физиологических показателей (улучшение аппетита, постепенное восстановление глубины и продолжительности сна и др.). У некоторых пациентов уменьшилась выраженность тревоги. Вместе с тем 18 (78,3%) больных получали в этот период времени конкоминантную терапию транквилизаторами бензодиазепинового ряда (феназепам, нитразепам и т.д.), преимущественно в малых, реже в средних суточных дозах.
   В течение последующих 2–4 нед наблюдалась дальнейшая положительная динамика с исчезновением витального чувства тоски, сглаживанием суточных колебаний, восстановлением работоспособности, окончательной редукцией тревоги, что влекло за собой отмену сопутствующей терапии транквилизаторами. К окончанию курса терапии (6–8 нед) исчезали ангедонические жалобы, восстанавливалась концентрация внимания, редуцировались идеи малоценности, бесперспективности. У больных появлялась уверенность в своих силах, планы на будущее, они включались в повседневную жизнь, семейные дела. На этом этапе лечения использовалась только монотерапия икселом с отменой конкоминантных психотропных средств.

Распределение случаев депрессии по диагностическим рубрикам

Диагноз Число больных
Легкий депрессивный эпизод 1
Умеренный депрессивный эпизод 3
Рекуррентное депрессивное расстройство
легкой степени 2
умеренной степени 8
тяжелой степени 10
Биполярное аффективное расстройство
текущий эпизод умеренной депрессии 2
текущий эпизод тяжелой депрессии 3
Пролонгированная депрессивная реакция 3

Рис. 1. Распределение по тяжести депрессий респондеров и нонреспондеров.

Рис. 3. Динамика редукции рейтинга баллов по шкале HADS у респондеров.

Рис. 2. Динамика редукции рейтинга баллов по HDRS у респондеров и нонреспондеров.

Рис. 4. Динамика редукции рейтинга баллов по шкале HADS у нонреспондеров.

   Однако примерно у 1/4 больных после наступившего первоначального улучшения клиническая картина несколько "застывала": сохранялось умеренно сниженное настроение, элементы депрессивного мышления. Таким пациентам постепенно увеличивали дозу милнаципрана до 150–200 мг/сут, после чего состояние улучшалось. К моменту окончания исследования 18 (78,3%) пациентов получали милнаципран в дозе 150 мг/сут, 2 (8,7%) – 200 мг/сут.
   Показатели позитивной динамики редукции рейтинга баллов по шкале Гамильтона демонстрируют статистически достоверное (p<0,001) снижение выраженности депрессивных проявлений у больных (рис. 2). До начала курса терапии средняя оценка по шкале Гамильтона у респондеров составляла 24,4±1,2 балла. Уже через 1 нед после начала терапии она составляла 19,1±1,2 балла (79,4% от исходного уровня). Наиболее выраженная редукция симптомов происходила к моменту 3-го и 4-го визитов, т.е. через 14 и 28 дней от начала терапии соответственно. На 4-м визите средняя оценка по шкале Гамильтона составляла уже 9,8 ±0,9 балла, что составляет 41,1% от исходного уровня. К окончанию исследования депрессивная симптоматика редуцировалась на 78,4% от начального уровня (5,2±0,7 балла).
   Результаты, полученные при использовании шкалы Гамильтона, подтверждает анализ данных самоопросника HADS (рис. 3), в котором отражена субъективная оценка самочувствия больными по шкалам депрессии и тревоги. Уже с 1-й недели терапии больные отмечали уменьшение выраженности тревожных и депрессивных проявлений (на 20,6 и 13% соответственно), а к окончанию курса лечения произошло уменьшение выраженности проявлений тревоги на 69%, депрессии – на 66,9%.
   К началу исследования состояние респондеров по шкале CGI было расценено следующим образом: выраженное психическое нарушение у 7 (30,4%), умеренно выраженное у 14 (60,9%), слабо выраженные психические нарушения у 2 (8,7%) пациентов. К окончанию исследования у 12 (52,2%) больных диагностировалось отсутствие психических нарушений, у 7 (30,4%) – пограничное состояние, у 4 (17,4%) отмечено сохранение редуцированных депрессивных проявлений в виде незначительной гипотимии, снижения активности.   

Характеристика группы нонреспондеров
   
В группу нонреспондеров вошли 7 (23,3% от общего числа) пациентов, у которых редукция рейтинга баллов по шкале Гамильтона составила менее 50% от исходного уровня. Преобладали больные с рекуррентным депрессивным расстройством умеренной степени выраженности. Все пациенты этой группы переносили в прошлом два депрессивных эпизода и более, при этом 5 (71,4%) пациентов ранее получали лечение ТЦА или СИОЗС, но прием препаратов был фрагментарным, что может быть объяснено неглубоким характером депрессивных расстройств, позволявшим пациентам отказываться от длительной целенаправленной терапии.
   В клинической картине у больных этой группы наряду с умеренно сниженным настроением доминировали проявления тревоги, часто ситуационной, связанной с беспокойством за себя и за близких, ипохондрические проявления с необоснованным беспокойством за свое здоровье, ангедонические жалобы (пациенты не получали удовольствия от просмотра ранее любимых телепередач, чтения книг, общения с близкими), чувство апатии, утрата "жизненного тонуса", при этом такие типичные депрессивные симптомы, как чувство витальной тоски, моторная и идеаторная заторможенность, затруднение концентрации внимания, суточные колебания, отступали на второй план или вовсе отсутствовали.
   К моменту начала терапии средняя оценка по шкале Гамильтона у нонреспондеров составляла 21,2±1,5 балла, что несколько ниже, чем в группе респондеров (см. рис. 2). Как и в группе респондеров, была отмечена значительная редукция симптоматики в первые 2 нед терапии – на 9,4% к визиту 2 и на 33,6% к визиту 3. Больные отмечали некоторое улучшение настроения, повышение активности, улучшение аппетита, но при этом сохранялись проявления тревоги, ангедонии.
   Все больные группы нонреспондеров получали сопутствующую терапию транквилизаторами бензодиазепинового ряда в первые 4 нед терапии, к окончанию курса лечения прием транквилизаторов в средних терапевтических дозах был сохранен у 4 больных (57,2%) из-за выраженной тревоги. К 4–6-й неделе терапии наблюдалось "застывание" клинической картины с сохранением умеренно сниженного настроения, апатоанергических жалоб; попытки повышения дозировок милнаципрана до 150–200 мг, как правило, не изменяли клинической картины или приносили нестойкое небольшое улучшение.
   К моменту завершения курса лечения у пациентов вновь усиливалась тревога, внутреннее напряжение на фоне сохраняющейся гипотимии, безрадостности, снижения активности. В целом редукция рейтинга баллов по шкале Гамильтона у нонреспондеров к окончанию курса терапии составила 23,5% от исходного уровня. Недостаточную положительную динамику в этой группе подтверждают и данные самоопросника HADS, демонстрирующие возвращение показателей тревоги и депрессии по самооценке больных, практически к исходному уровню к моменту окончания терапии (рис. 4).
   По шкале CGI к моменту включения в исследование состояние 6 (85,7%) больных было расценено как умеренно выраженные психические нарушения, 1 (14,3%) больного – как слабо выраженные психические нарушения. К окончанию курса терапии у 3 (42,9%) пациентов диагностировались слабо выраженные психические нарушения, у 4 (58,1%) – умеренные психические нарушения. К моменту завершения исследования незначительное улучшение отмечено у 6 (85,7%) больных, отсутствие динамики у 1 (14,3%) больного.   

Нежелательные эффекты
   
Побочные и нежелательные явления были отмечены у 6 (18,7%) пациентов на различных этапах терапии. В двух случаях терапия милнаципраном была прекращена из-за развития нежелательных явлений: у одного больного с быстроцикличным биполярным течением на 4-й неделе терапии милнаципраном в дозе 100 мг/сут произошла инверсия аффекта с развитием экспансивного состояния, у второго пациента на 2-й неделе терапии милнаципраном в дозе 100 мг/сут появился шум в ушах, головная боль, в связи с чем больной отказался от дальнейшего приема препарата.
   Во всех остальных случаях побочные эффекты были выражены незначительно и носили транзиторный и дозозависимый характер. Двое больных при увеличении дозировки препарата до 200 мг в сутки отмечали трудности в засыпании, раздражительность, прошедшие после снижения дозировки милнаципрана до 150 мг в сутки. У больной пожилого возраста (63 года) дважды наблюдалось дневное недержание мочи на фоне приема 150 мг милнаципрана, при сокращении дозировки до 100 мг эти явления редуцировались. У пациента, много лет страдающего тяжелой формой нейродермита, на фоне приема 150 мг милнаципрана на 4-й неделе развилось умеренное обострение дерматоза, которое было купировано после снижения дозы до 100 мг/сут и подключения антигистаминной терапии.
   У всех остальных больных, включая имевших сопутствующие хронические соматические заболевания, была отмечена хорошая переносимость милнаципрана в дозе 100–200 мг/сут с отсутствием нежелательных явлений.   

Обсуждение
   
Анализ данных, полученных в результате исследования, позволяет выделить ряд клинических особенностей действия милнаципрана при терапии депрессивных расстройств.
   1. Под влиянием милнаципрана у больных происходит гармоничная, равномерная редукция основных депрессивных проявлений (витальные симптомы, моторная и идеаторная заторможенность), указывающая на воздействие препарата на "ядерные", эндогенные механизмы депрессивного расстройства.
   2. Скорость наступления клинического эффекта при применении милнаципрана достаточно велика, первые признаки клинического улучшения появляются уже через 7–10 дней от начала приема препарата. Таким образом, начальная терапевтическая активность милнаципрана выше по сравнению с ТЦА.
   3. Наилучшие результаты достигались при назначении милнаципрана в дозе 150–200 мг/сут.
   4. При депрессивных расстройствах невротического уровня с атипичными депрессивными структурами, выраженной ситуационной тревогой, ипохондрическими и ангедоническими проявлениями действие милнаципрана оказывается эффективным.
   5. Милнаципран продемонстрировал хорошую переносимость у большинства больных всех групп, в том числе страдающих сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями. Выявленные побочные эффекты носили транзиторный и дозозависимый характер.   

Выводы
   
Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод об эффективности милнаципрана при лечении депрессивных расстройств различной степени тяжести, но прежде всего эндогенных, с выраженными витальными проявлениями. На первых этапах лечения для купирования тревоги, улучшения сна некоторые пациенты нуждаются в дополнительном приеме небольших доз транквилизаторов.
   Препарат обладает значительной антидепрессивной активностью, гармоничным, равномерным влиянием на весь депрессивный симптомокомплекс, позволяет быстро достичь клинического эффекта и может быть рекомендован для лечения тяжелых депрессивных расстройств. Препарат показал хорошую переносимость у пациентов с выраженной соматической патологией, представленной гипертонической болезнью и ИБС.

Литература
1. Puech A, Montgomery SA, Prost JF et al. Milnacipran, A new serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor: an overview of its antidepressant activity and clinical tolerability. Int Clin Psychopharmaco 1997; 12: 99–108.
2. Anderson IM, Tomenson BM. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors indepression: a meta-analysis of stadies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 8: 238–49.
3. Lopez-lbor JJ, Guelfi JD, Pletan Y et al. (Milnacipran and selective-serotonin reuptake inhibitors in major depression). Int Clin Psychopharmacol 1996; 41–39.
4. Kimura M, Kanetani K, Imai R et al. Therapeutic effects of milnacipran, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, on post-stroke depression. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 121–5.
5. Ansseau M, Papart P, Troisfontaines B et al. Controlled comparison of milnacipran and fluoxetine in major depression. Psychopharmacology 1994; 114: 131–7.
6. Guelfi JD, Ansseau M, Corruble E et al. A double-blind comparison of the efficacy and safety of milnacipran and fluoxetine in depressed inpatients. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 121–8.
7. Kasper S, Pletan Y, Solles A et al. Comparative studies with milnacipran and tricyclic antidepressants in the treatment of patients with major depression; a summary of the clinical trial results. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11(suppl. 4): 35–9.
8. Montgomery SA. Ежедневное применение милнаципрана: от теории к практике (расширенный реферат) Психиатр. и психофармакотер. 2001; 3 (3): 106–8.
9. Delini-Stula A. Милнаципран – антидепрессант с двойным избирательным действием на захват норадреналина и серотонина Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4 (6): 247–50.
10. Shigeru M, Seizaburo A. Diferent action Milnazipran (Ixel), Fluvoxamin and Paroxitin by depression with с retardation and agitation. European Psychiatry 2004; (suppl. 19): 102–13; 450–1.
11. Андрющенко А.В. Иксел: перспективы терапии аффективных расстройств. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4 (4): 141–3.
12. Аведисова А.С., Александровский Ю.А. и соавт. Иксел (милнаципран): обобщенные результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) в России. Психиатр. и психофармакотер. 2003; 3 (5): 152–6.



В начало
/media/bechter/06_03/20.shtml :: Sunday, 26-Nov-2006 17:05:59 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster