Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 3/2006 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Атипичные антипсихотики и опухоли гипофиза: исследование фармакобдительности (реферат)


A.Szarfman, J.Tonning, J.Levine, P.Doraiswamy

США

Гиперпролактинемия относится к клинически важным побочным эффектам антипсихотиков. При использовании препаратов этого класса уровни пролактина в плазме могут повышаться в 10 раз и более [1].
   Гиперпролактинемия может развиваться при терапии любым антипсихотиком, однако по современным оценкам, некоторые из препаратов, например рисперидон и амисульприд, характеризуются более высоким риском возникновения этого нежелательного явления (НЯ), чем другие представители атипичных антипсихотиков [1-10].
   Гиперпролактинемия может быть бессимптомной или сопровождаться галактореей, нарушениями менструальной функции, бесплодием и гинекомастией. К числу потенциальных неблагоприятных последствий гиперпролактинемии относится повышенный риск развития опухолей гипофиза вследствие блокады дофаминовых D2-рецепторов под действием антипсихотиков. Так, получено подтверждение повышения частоты опухолей гипофиза у мышей в результате приема рисперидона, который обладает наиболее выраженным среди современных атипичных антипсихотиков аффинитетом к D2-рецепторам.
   Отдаленные последствия связанной с антипсихотиками гиперпролактинемии у человека изучены недостаточно [10].
   Цель исследования - анализ диспропорциональности частот сообщений о гиперпролактинемии, галакторее и опухолях гипофиза при терапии семью наиболее часто используемыми антипсихотиками.

Методы
   
Для анализа использовалась база данных Системы отчетов о нежелательных явлениях (Adverse Event Reporting System; AERS), которая поддерживается Комитетом по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств (Food и Drug Administration; FDA) США. В системе AERS регистрируются добровольные сообщения из разных источников, включая пациентов, врачей, фармацевтов и других специалистов в системе здравоохранения, а также фармацевтических производителей. На основании поступающих в систему данных FDA регулярно составляет отчеты в формате MedWatch (доступны на интернет-сайте http://www.fda.gov/medwatch/).
   В работе был использован Систематический множественный Гамма Пуассон Шринкер метод (The Systematic Multi-item Gamma Poisson Shrinker Method; MGPS), специально разработанный для анализов диспропорциональности на материале больших баз данных, таких как AERS (описание и характеристики этого метода уже опубликованы [11, 12]).
   В анализ MGPS включали данные из AERS, накопленные с января 1968 по май 2005 г. Сравнительный анализ проводили по шести атипичным антипсихотикам (арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипрасидон) и одному типичному антипсихотику (галоперидол). Использовали все отчеты, в которых каждый из указанных препаратов указывался как предположительно связанный с НЯ. В ходе анализа учитывались препараты сопутствующей терапии, однако таких пациентов было мало.

Результаты
   Опухоли гипофиза

   При использовании рисперидона общее число сообщений, содержащих минимум одно из анализируемых НЯ (см. таблицу), было более чем в 10 раз выше по сравнению с галоперидолом или оланзапином и более чем в 25 раз выше, чем при терапии клозапином, зипрасидоном, кветиапином и арипипразолом. Для всех семи антипсихотиков примерно 82% сообщений были связаны с лечением пациентов женского пола. Максимальное число сообщений по указанным НЯ у детей и подростков (возраст более 7 и менее 18 лет соответственно) также относилось к рисперидону.
   Всего зарегистрировано 77 случаев опухоли гипофиза при терапии семью антипсихотиками, из них 19 отчетов поступило извне США. В отношении рисперидона зафиксировано 54 отчета по опухоли гипофиза и установлен наивысший скорректированный показатель частоты сообщений по этому НЯ среди изученных антипсихотиков, далее следовали галоперидол, зипрасидон и оланзапин. Минимальные значения получены для клозапина и кветиапина, отчетов по арипипразолу не было (см. рисунок). При этом лишь 20% пациентов получали рисперидон в комбинации с другими препаратами, подозрительными в отношении данного НЯ.
   Примерно половина из всех опухолей гипофиза квалифицированы как доброкачественные. В некоторых случаях при терапии рисперидоном наблюдались осложнения в форме дефектов полей зрения, головных болей, кровоизлияний в слизистые оболочки, судорог и комы, возникала потребность в хирургическом вмешательстве.   

Скорректированные отношения частот отчетов (эмпирические геометрические средние Байеса [Empiric Bayes Geometric Mean; EBGM]) и 90% доверительные интервалы (EB05, EB95) для НЯ в зависимости от антипсихотика.

 

Частота сообщений о НЯ при терапии антипсихотиками

Препарат Опухоль гипофиза Гиперпролактинемия Галакторея Аменорея Гинекомастия Всего**
Рисперидон 54 (3)* 702 (90) 530 (96) 445 (24) 118 (40) 1247 (178)
Оланзапин 11 (1) 37 (6) 17 (3) 21 (2) 23 (8) 93 (17)
Галоперидол 9 (0) 32 (3) 49 (4) 24 (0) 28 (6) 104 (11)
Зипрасидон 6 (0) 12 (2) 13 (5) 2 (1) 4 (0) 30 (6)
Клозапин 4 (0) 15 (0) 16 (1) 17 (3) 7 (1) 46 (5)
Кветиапин 1 (0) 13 (2) 12 (2) 3 (0) 5 (1) 28 (4)
Арипипразол 0 (0) 5 (0) 5 (0) 2 (0) 4 (1) 16 (1)
Всего** 77 (4) 796 (100) 630 (107) 503 (29) 186 (57) 1530 (216)
Примечание. *В скобках приводятся данные по детям и подросткам. **Истинное суммарное число отчетов, которое не равно сумме цифр в строке или колонке, так как в одном отчете могло указываться более одного НЯ и/или более одного антипсихотика.

Гиперпролактинемия, галакторея, аменорея и гинекомастия
   
Частота сообщений о гиперпролактинемии, галакторее, аменорее и гинекомастии была во много раз выше при терапии рисперидоном, чем при использовании других антипсихотиков (см. таблицу). В семи отчетах по рисперидону указывалось повышение уровней пролактина в 10 раз и более, причем в четырех отчетах отмечалось 20-кратное и более повышение этого показателя.
   Максимальные значения скорректированной относительной частоты сообщений (EBGM) по гиперпролактинемии, галакторее, аменорее и гинекомастии зафиксированы в отношении рисперидона, затем следовали галоперидол и зипрасидон (см. рисунок); минимальные значения выявлены при терапии клозапином.

Нарушения половой функции
   Большинство отчетов о нарушениях половой функции касалось терапии пациентов женского пола. С применением рисперидона связано 85% сообщений об опухолях гипофиза у женщин. Большинство случаев гиперпролактинемии и галактореи также регистрировалось у женщин. Однако большая часть сообщений о гинекомастии на фоне терапии рассматриваемыми антипсихотиками приходилась на мужчин, причем 63% отчетов было связано с применением рисперидона у пациентов мужского пола.   

Дети и подростки
   
Из всех отчетов по рассматриваемым НЯ у детей и подростков 82% касались терапии рисперидоном (см. таблицу). Три опухоли гипофиза при терапии рисперидоном выявлены у подростков в возрасте 14-16 лет. Терапия рисперидоном была связана с наиболее высокой частотой гиперпролактинемии или галактореи (по сравнению с другими антипсихотиками) у детей до 7 лет, однако примерно 90% сообщений об этих НЯ касалось применения рисперидона у подростков.   

Заключение
   
Терапия мощными антагонистами D2-рецепторов, например рисперидоном, может приводить к развитию опухолей гипофиза, гиперпролактинемии и галактореи. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о различиях между антипсихотиками в частоте отчетов по таким НЯ, направляемых в базу данных AERS. Учитывая спонтанный характер отчетов, результаты проведенного анализа не следует рассматривать как формальное сравнение терапевтических групп или относительных рисков. Дополнительные анализы методом MGPS с использованием других медицинских баз данных (базы данных организаций здравоохранения, военные базы данных или база данных Всемирной организации здравоохранения - Мониторинговый центр Уппсала) позволят получить дополнительную информацию по рассматриваемой проблеме. Эпидемиологические исследования, длительные сравнительные исследования и анализы случаев опухолей гипофиза, зарегистрированных в указанных базах данных, также необходимы для уточнения причинных связей, относительных рисков, прогноза и составления адекватных рекомендаций по применению отдельных антипсихотиков.   

Литература
1. Haddad PM, Wieck A. Antipsychotic-induced hyperpro-lactinemia: mechanisms, clinical features and management. Drugs 2004; 64: 2291-314.
2. Marder SR, Essock SM, Miller AL et al. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 1334-49.
3. Pappagallo M, Silva R. The effect of atypical antipsychotic agents on prolactin levels in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14: 359-71.
4. Gupta S, Masand P. Aripiprazole: review of its pharmacology and therapeutic use in psychiatric disorders. Ann Clin Psychiatry 2004; 16: 155-66.
5. Saito E, Correll CU, Gallelli K et al. A prospective study of hyperprolactinemia in children and adolescents treated with atypical antipsychotic agents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14: 350-8.
6. Addington DE, Pantelis C, Dineen M et al. Efficacy and tolerability of ziprasidone versus risperidone in patients with acute exacerbation of schizophrenia or schizoaffective disorder: an 8-week double blind multicenter trial. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1624-33.
7. Montgomery J, Winterbottom E, Jessani M et al. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia: association with typical and atypical antipsychotic treatment. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1491-8.
8. Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M et al. Risperidone and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry 2005; 162: 947-53.
9. Knegtering R, Baselmans P, Castelein S et al. Predominant role of the 9-hydroxy metabolite of risperidone in elevating blood prolactin levels. Am J Psychiatry 2005; 162: 1010-2.
10. Wang PS, Walker AM, Tsuang MT et al. Dopamine antagonists and the development of breast cancer. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 1147-54.
11. Szarfman A, Machado SG, O'Neill RT. Use of screening algorithms and computer systems to efficiently signal higher-than-expected combinations of drugs and events in the U.S. FDA's spontaneous reports database. Drug Saf 2002; 25: 381-92.
12. Szarfman A, Tonning JM, Doraiswamy PM. Pharmacovigilance in the 21st century: new systematic tools for an old problem [editorial]. Pharmacotherapy 2004; 24: 1099-104.Иксел (милнаципран) в терапии депрессий

Pharmacotherapy 2006; 26 (6): 748-58.



В начало
/media/bechter/06_03/32.shtml :: Sunday, 26-Nov-2006 17:06:19 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster