Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 3/2006 ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Нейропластичность и нейропротекция в патогенезе и терапии депрессий


А.Ф.Изнак

ГУ Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

За последние годы теоретические представления об этиологии и патогенезе аффективных расстройств и о механизмах терапевтического действия антидепрессантов претерпели значительные изменения [1–4]. Этот процесс, с одной стороны, определялся тем, что длительное время доминировавшая моноаминовая гипотеза [5] о природе депрессии не вполне согласовывалась с рядом клинических, фармакокинетических и фармакодинамических аспектов антидепрессивной терапии. С другой стороны, в последнее время бурно развиваются нейрофизиологические, нейрохимические и молекулярно-генетические методы исследования изменений структуры и функций головного мозга на экспериментальных моделях депрессии и нейровизуализационные технологии. Это позволяет не только увидеть, но и количественно измерить многие параметры прижизненной структуры и метаболизма мозга человека. Показано, что при депрессиях, которые в отличие от "органических" традиционно считались "функциональными" психическими расстройствами, отмечаются выраженные, причем не только ультраструктурные, но и макроморфологические повреждения нервной ткани. Более того, оказалось, что эти деструктивные процессы, происходящие на уровне как отдельных нервных клеток, так и ряда структур головного мозга, являются частично обратимыми.
   Комплекс явлений нейродегенерации (разрушения и гибели) и репарации (частичного восстановления) нервной ткани в современной биологической психиатрии получил наименование нейрональная пластичность (англ. neuroplasticity) [2–4, 6].   

Моноаминовая гипотеза и ее модификации
   
Классическая моноаминовая гипотеза патогенеза депрессий [5] подчеркивала значение нарушений синаптической передачи, опосредованной так называемыми медленными нейротрансмиттерами моноаминергической природы, прежде всего серотонином и норадреналином, которые в отличие от "быстрых" нейротрансмиттеров (глутамата, аспартата, ГАМК) выполняют в ЦНС функцию нейромодуляторов.
   Вначале предполагалось, что в основе депрессивных расстройств лежит общий дефицит синтеза (или истощение, в том числе с возрастом) этих нейротрансмиттеров в структурах головного мозга (стволовых, лимбических и неокортикальных), связанных с регуляцией эмоций. Затем акцент исследований сместился на пресинаптические процессы, причем особое внимание уделялось механизмам контроля содержания нейротрансмиттеров в синаптической щели. Эти процессы включают синтез нейротрансмиттеров из аминокислот-предшественников (прекурсором серотонина является триптофан, а норадреналина и дофамина – тирозин), их накопление в синаптических пузырьках (везикулах), выброс в синаптическую щель в связи с приходом нервного импульса и комплементарное связывание со специфическими рецепторами постсинаптической мембраны, а также обратный захват свободных молекул нейротрансмиттера пресинаптическим окончанием и/или их разрушение ферментными системами (в частности, моноаминоксидазой типа А – МАО-А). Предполагалось, что антидепрессанты, подавляя обратный захват нейротрансмиттера или блокируя активность МАО-А, увеличивают интенсивность и длительность воздействия нейротрансмиттера на постсинаптические рецепторы, тем самым повышая эффективность синаптической передачи.
   Представления, основанные на экспериментальной разработке и клиническом тестировании этой относительно простой модели, удовлетворительно объясняли терапевтический эффект антидепрессантов первого поколения – ингибиторов МАО (ипрониазида) и трициклических соединений (имипрамина, амитриптилина). Они послужили основой для разработки антидепрессантов последующих поколений [7], которые за счет селективности, т.е. взаимодействия с меньшим числом рецепторов, продуцировали меньше побочных эффектов, обладали лучшей переносимостью: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС (флуоксетина, флувоксамина, сертралина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама), селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина – СИОЗН (ребоксетина), препаратов "двойного действия" – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСиН (милнаципрана, дулоксетина, венлафаксина) и обратимых селективных ингибиторов МАО-А – ОСИМАО-А (моклобемида, пирлиндола). Моноаминовая гипотеза согласовывалась и с характером нарушений биоритмов у больных депрессией, в первую очередь с изменениями структуры ночного сна [8] в виде угнетения медленноволновой фазы при увеличении выраженности и уменьшении латентного периода наступления фазы сна с быстрыми движениями глаз (REM-сна), в норме связанных с активностью, соответственно, серотонинергических нейронов ядер шва (raphe) и норадренергических клеток голубого пятна (locus coeruleus) ствола мозга. Наконец, в молекулярно-генетических исследованиях был обнаружен полиморфизм гена, управляющего синтезом белка, обеспечивающего трансмембранный транспорт серотонина в механизме обратного захвата, причем у больных депрессией экспрессия этого гена оказалась сниженной, что также подтверждало моноаминовую гипотезу.
   В процессе развития и уточнения этой концепции в пресинаптических окончаниях были обнаружены так называемые аутосомные рецепторы (в частности, a2-адренорецепторы и рецепторы серотонина типа 1А), после связывания с которыми молекул соответствующего нейротрансмиттера уменьшается его дальнейшее выделение из везикул. Показано, что действие антидепрессантов миансерина, миртазапина и некоторых СИОЗС реализуется путем блокады именно этих рецепторов (а не вследствие их влияния на обратный захват норадреналина и/или серотонина) [7, 9].
   Вместе с тем моноаминовая гипотеза не могла объяснить ряд фармакокинетических и клинических фактов. Известно, что концентрации антидепрессантов в крови достигают терапевтических значений уже в первые часы после приема. Сходную временную динамику (1,5–3 ч) имеют и изменения профиля фармако-ЭЭГ [10] после однократного приема средней дозы антидепрессанта. Повышение уровня моноаминергических нейротрансмиттеров также отмечается уже в первые двое суток терапии. Однако тимолептическое действие антидепрессантов, как правило, проявляется с существенной (минимум на 1,5–3 нед) задержкой относительно начала лечения. Тяжесть клинических проявлений депрессии коррелирует скорее не с фармакокинетическими показателями метаболизма серотонина и норадреналина, а с концентрацией кортизола в плазме крови и моче [11]. Не укладывается в рамки этих представлений и антидепрессивный эффект тианептина (коаксила), который является не ингибитором, а стимулятором [12] обратного захвата серотонина.
   Исследования, направленные на выяснение причин перечисленных противоречий, показали, что антидепрессанты не просто увеличивают содержание моноаминергических нейротрансмиттеров в синаптической щели. Рецепторная модификация моноаминовой гипотезы предполагает, что этим путем антидепрессанты нормализуют чувствительность постсинаптических рецепторов: при повышенном содержании нейротрансмиттера чувствительность рецепторов уменьшается, при пониженном – увеличивается. Этот механизм может объяснять антидепрессивный эффект как большинства антидепрессантов, так и коаксила. Генная модификация моноаминовой гипотезы подчеркивает, что действие нейротрансмиттера распространяется и на внутриклеточные каскады процессов передачи сигнала. Эти каскады запускаются после связывания нейротрансмиттера со специфическими рецепторами постсинаптической мембраны и включают активацию вторичных мессенджеров, связанных с рецептором G-белков, аденилилциклазы, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и цАМФ-зависимой протеинкиназы С. Последняя проникает в ядро и активирует геном нервной клетки, вызывая экспрессию генов, модулирующих синтез ферментативных, рецепторных и других белков, вовлеченных в нейротрансмиссию как на постсинаптическом, так и на пресинаптическом уровнях. Эти процессы требуют времени, что может объяснять задержку тимолептического эффекта антидепрессантов от начала терапии.
   С учетом описанных модификаций моноаминовая гипотеза позволяет глубже понять и объяснить природу депрессии и механизмы действия антидепрессантов. Однако появились новые нейроморфологические данные, акцентирующие еще один патофизиологический аспект депрессии – нейрональную пластичность.   

Нейрональная пластичность
   
Термин “нейрональная пластичность”, относительно новый для психиатрии, уже давно использовался в других отраслях биологии и медицины. Например, в когнитивных нейронауках (экспериментальной нейрофизиологии, физиологии высшей нервной деятельности) этим термином обычно обозначали не столько морфологическую, сколько функциональную реорганизацию нервных сетей, лежащую в основе памяти, развивающуюся в процессе привыкания, при выработке условных рефлексов, при обучении [13, 14]. Наиболее известными экспериментальными моделями такой функциональной нейропластичности являются образование условнорефлекторной временной связи (по И.П.Павлову) и доминанта (по А.А.Ухтомскому) [13], а также длительная посттетаническая потенциация нейронов гиппокампа, т.е. повышение их чувствительности после неоднократного раздражения афферентных волокон и явление "раскачки" или "разжигания очага" (англ. kindling), лежащее в основе возникновения и генерализации эпилептической активности [14]. В неврологии и нейрохирургии нейропластичностью называют явления восстановления (хотя бы частичного) функций после повреждений нервов или центральной нервной системы в результате периферической или черепно-мозговой травмы, хирургического вмешательства, инсульта [15, 16].
   В психиатрии среди многообразия феноменов нейрональной пластичности в плане патоморфофизиологических механизмов депрессий в настоящее время рассматривают нарушения структуры и функции дендритов (их укорочение, снижение числа шипиков и синаптических контактов) и проводящих путей, а также гибель части нервных и глиальных клеток [3, 4, 6, 17–20]. Восстановление функций связывают с реорганизацией и образованием новых синапсов, удлинением и разрастанием (sprouting) дендритов и аксонов и даже с нейрогенезом, т.е. образованием новых нервных элементов из так называемых стволовых клеток, которые в активном состоянии обнаружены в настоящее время даже у взрослых людей (в зубчатой извилине гиппокампа) [21].   

Нейродеструктивные явления
   
Нейроморфологические данные, полученные на постмортальном материале мозга больных депрессией, биполярным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством и достоверно отличающие эти группы пациентов от нормы, были известны давно [18]. Они свидетельствовали, что у больных уменьшены объем и толщина ростральной орбитофронтальной коры, префронтальной коры, коры переднего отдела поясной и парагиппокампальной извилин, а также объем базальных ганглиев и n. accumbens, снижены размеры и плотность упаковки пирамидных, непирамидных и вставочных нейронов в ростральной орбитофронтальной, префронтальной и передней цингулярной коре, а также клеток зубчатой извилины и пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа, уменьшены число, плотность и размеры глиальных клеток в каудальной орбитофронтальной, дорсолатеральной префронтальной и передней цингулярной коре, а также в миндалине. Эти морфологические особенности не считались патогенетически значимыми, по-видимому, вследствие доминирования представлений о "функциональном" характере аффективных расстройств.
   Сходные изменения в лимбических структурах головного мозга были обнаружены и у лабораторных животных на различных экспериментальных моделях депрессии. Под влиянием длительного стресса или искусственного повышения уровня кортикостероидов, что приводит к сходным с депрессией нарушениям поведения, у грызунов (крыс, мышей, хомячков) и у низших приматов (тупайя) происходит уменьшение до 10–15% объема гиппокампа [17], снижение плотности дендритных шипиков и отмирание дистальных ветвей дендритов (с укорочением до 50%) пирамидных нейронов поля СА3 [19, 20], а также сокращение числа гранулярных клеток зубчатой извилины [17].
   Благодаря развитию методов прижизненной структурной нейровизуализации головного мозга человека (рентгеновской компьютерной томографии – КТ и магнитно-резонансной томографии – МРТ) установлено, что постмортальные нейроморфологические находки не являются артефактами. Действительно, при депрессии и биполярных расстройствах расширены боковые и III желудочки мозга, уменьшен объем серого вещества в лобной, орбитофронтальной, медиальной префронтальной, височной и теменной зонах коры, вентральном стриатуме, а также серого и белого вещества в гиппокампе [4, 22]. Достоверное уменьшение объема гиппокампа у больных депрессией (по сравнению с группой здоровых испытуемых) уже после первого депрессивного эпизода достигает 11% для серого и до 25% для белого вещества. Значения уменьшения объема нервной ткани (в частности, 10–25% для гиппокампа) у человека и лабораторных животных примерно одинаковы. Это позволяет предполагать, что и длина дендритов гиппокампальных нейронов у пациентов с депрессией уменьшается не менее чем на 30–50%, т.е. число синаптических контактов и объем перерабатываемой информации сокращается на 1–2 порядка, что и ведет к серьезному нарушению эмоционального реагирования.
   По данным функциональной нейровизуализации (магнитно-резонансной спектроскопии или функциональной МРТ – фМРТ и позитронно-эмиссионной томографии – ПЭТ), у больных депрессией в этих лимбических структурах и в префронтальной коре снижены локальный мозговой кровоток и метаболизм глюкозы [18], тогда как объем миндалины и уровень ее метаболизма увеличены.
   Таким образом, аффективные расстройства у человека, как и вызванные стрессом и сходные с депрессией нарушения поведения у животных, ассоциируются с повреждением лимбических и ряда других структур мозга в виде нарушения морфологии и функции дендритов (их укорочения, снижения числа шипиков и синаптических контактов) и проводящих путей, а также снижения метаболизма и гибели части нервных и глиальных клеток [2, 4, 6].
   Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями о высокой коморбидности депрессии и тревоги, а также с современными представлениями [23] о том, что хронический стресс и тревожные расстройства, вызванные стрессогенными факторами, могут не просто предшествовать депрессии или ассоциироваться с ней, но и являться причиной некоторых форм депрессивных расстройств. Локализация морфологических нарушений в лимбической системе, базальных ганглиях и ростральных отделах коры может обусловливать многие как собственно аффективные (снижение настроения, тревога, раздражительность), так и моторные, вегетативные и мнестико-когнитивные расстройства при депрессии.
   Основной причиной повреждения и гибели клеток мозга считается эксайтотоксичность (англ. excitotoxicity) – цитотоксическое действие ряда агентов, прежде всего возбуждающих аминокислот (глутамата, NMDA), а также кальция. В норме последовательность синаптических событий приводит к генерации постсинаптическим нейроном нервного импульса. Однако в условиях патологии (при избытке основных возбуждающих нейротрансмиттеров – глутамата и NMDA, Са2+ и при генетически обусловленном нарушении активности Na+/K+- АТФазы) может происходить лавино-образное увеличение внутриклеточной концентрации Са2+, что ведет за собой повреждение и утрату отдельных отростков или гибель нервной клетки.
   Этим деструктивным процессам в наибольшей степени способствует повышенное содержание кортикостероидов (главным образом, кортизола), характерное для состояний дистресса и депрессии. Роль гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в нейропластических явлениях подтверждается тем, что у лабораторных животных при вызванных стрессом и сходных с депрессией состояниях в крови значительно повышено содержание кортикотропин-рилизинг-фактора (КТРФ), АКТГ и кортизола; искусственное введение кортикостероидов (в отсутствие стресса) вызывает такие же изменения нервной ткани, как и стрессогенная ситуация, а адренэктомия предотвращает влияние стрессоров (рис. 1). У 33–66% больных депрессией отмечается гиперплазия надпочечников, а содержание кортизола повышено и положительно коррелирует с тяжестью состояния [24]. При болезни Иценко–Кушинга, также характеризующейся гиперкортизолемией и часто сопровождающейся депрессивной симптоматикой, МРТ у нелеченых пациентов выявляет структурные аномалии гиппокампа с частотой от 50 до почти 100% случаев [4, 25].
   Считается, что гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при депрессивных расстройствах [11] связана с нарушением механизма обратной связи, по которому выделяющийся из надпочечников в кровяное русло кортизол в норме связывается с мозговыми рецепторами глюкокортикоидов и тормозит продукцию КТРФ. При хроническом стрессе и депрессии часть кортикостероидов связывается со специфическим белком крови s-транскортином и в этом виде перестает проходить через гематоэнцефалический барьер. Обратная связь с концентрацией кортикостероидов в крови нарушается, что ведет к неконтролируемому выбросу КТРФ, АКТГ и кортизола.
   Участие гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в патогенезе депрессий может объяснять и характерный для депрессии профиль межполушарной асимметрии ЭЭГ, отражающий повышенную активацию правого полушария, поскольку именно правое полушарие тесно связано с диэнцефальными подкорковыми структурами мозга.
   Важным фактором, влияющим на цитотоксичность, является дефицит основного тормозного нейротрансмиттера ЦНС – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [6]. Показано, что от цитотоксического действия глутамата и глюкокортикоидов в первую очередь страдают именно ГАМКергические тормозные интернейроны [26]. В связи с этим особая уязвимость гиппокампа к цитотоксическим агентам может быть отчасти обусловлена мощным развитием в этой структуре глутаматергического возвратного возбуждения пирамидных нейронов и слабостью системы ГАМКергического возвратного торможения [27].
   Определенную роль в повреждении нейрональных мембран играют и процессы перекисного окисления липидов [28], которые развиваются при острых психотических состояниях, гипогликемии и ишемии, вызванной нарушениями системного или локального мозгового кровотока.   

Нейропротективные эффекты
   
Наиболее существенным открытием последних лет стало доказательство того, что эти деструктивные процессы, происходящие на клеточном уровне, являются частично обратимыми за счет наличия у нейронов собственной защитной системы репарации и нейропротекции [3, 4].
   При взаимодействии моноаминергических нейротрансмиттеров (особенно серотонина) с нервной клеткой и активации ее генома вторичными мессенджерами активируются ген фактора роста нервов (англ. nerve growth factor – NGF), а также при посредничестве цАМФ-элементсвязывающего белка (CREB) – ген мозгового нейротрофического фактора (англ. brain derived neurotrophic factor – BDNF). Активация BDNF и NGF ведет к реорганизации и образованию новых синапсов, удлинению и разрастанию (sprouting) дендритов и аксонов и даже к образованию новых нервных элементов из так называемых стволовых клеток [21]. Кроме того, BDNF усиливает экспрессию гена основного цитопротективного белка bcl-2, подавляющего апоптоз в гиппокампе и височной коре, что также способствует восстановлению и выживанию нейронов.
   На экспериментальных моделях депрессии показано, что под действием стресса активность BDNF и NGF в поле СА3 гиппокампа снижается, что может приводить к атрофии дендритов и гибели пирамидных нейронов. Напротив, внутрижелудочковая инъекция BDNF в мозг устраняет у животных вызванные стрессом депрессоподобные нарушения поведения или уменьшает их выраженность. Наконец, длительное введение большинства современных антидепрессантов, нормотимиков (лития, вальпроатов), а также вызванные электрошоками судорожные припадки сопровождаются у крыс повышением активности BDNF и bcl-2.
   Отмеченные у больных депрессией морфологические изменения связаны с дефицитом нейропротективной системы, поскольку у значительной части пациентов значительно повышены концентрации КТРФ и кортикостероидов, а уровни экспрессии и активности CREB, BDNF и NGF в отсутствие терапии снижены, но повышаются при длительном приеме антидепрессантов.   

Нейропротекторы
   
Многочисленные нейробиологические и клинические исследования показали, что некоторые известные лекарственные препараты, в том числе применяемые в качестве антидепрессантов или нормотимиков, обладают нейротрофическими и/или нейропротективными свойствами.
   Так, на экспериментальных моделях вызванной стрессом депрессии у животных наиболее детально изучены эффекты антидепрессанта коаксила – стимулятора обратного захвата серотонина [6, 17, 20]. У крыс в тесте вынужденного плавания и при насильственной иммобилизации стресс вызывает достоверное уменьшение (до 50%) средней длины апикальных дендритов пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа, снижение пролиферации гранулярных клеток зубчатой извилины и уменьшение объема гиппокампа до 10–15%. Аналогичные повреждения лимбических структур развиваются у низших приматов (Tupaia belangeri) в условиях экспериментального социального стресса. При пероральном введении коаксила (наиболее принятом в терапии депрессий) на фоне продолжающегося стресса в мозге животных происходит восстановление числа зернистых клеток зубчатой извилины, средней длины дендритов и размеров пирамидных нейронов поля CA3 гиппокампа, а также общего объема гиппокампа практически до исходного уровня (рис. 2, 3). Премедикация этим препаратом предотвращает атрофию дендритов в поле СА3 гиппокампа, вызванную стрессорной ситуацией [20], т.е. коаксил наряду с нейротрофическими обладает и нейропротективными свойствами. Следует отметить, что не все тестированные антидепрессанты обнаруживают нейропротективную активность; относительно таких СИОЗС, как флуоксетин и флувоксамин, данные противоречивы.
   Антидепрессивный, анксиолитический и нейропротективный эффекты коаксила, по-видимому, опосредованы несколькими механизмами действия. Помимо серотонинергической активации NGF и BDNF, коаксил воздействует на нейроэндокринный компонент патогенеза депрессий, снижая содержание КТРФ, АКТГ и кортизола в крови, предположительно, за счет ограничения модулирующего влияния серотонина на серотонинергические нейроны гипоталамуса, вырабатывающие КТРФ, а также повышает содержание дофамина и норадреналина во фронтальной коре (рис. 4).
   Сходные, но менее изученные нейропротективные свойства в экспериментальных условиях проявляют и некоторые антиконвульсанты, в частности фенитоин и вальпроаты – стимуляторы ГАМКергического торможения [19] и ламотриджин – ингибитор высвобождения глутамата, которые в последнее время используются и в качестве нормотимиков.
   В клинических условиях при профилактической терапии больных с биполярным расстройством методом динамического МРТ-исследования показано, что курсовое (в течение 1 мес) лечение карбонатом лития (конкурентного блокатора натриевых каналов и модулятора системы вторичных мессенджеров) сопровождалось достоверным увеличением объема серого вещества (от 2 до 11%) в гиппокампе и стриатуме [18]. Специальное внимание в этом исследовании уделялось содержанию воды в мозговой ткани, так что прирост объема серого вещества был связан именно с восстановлением нервных структур, а не с набуханием мозга. Таким образом, нейровизуализационные технологии показывают, что нейропластические процессы в связи с депрессией и антидепрессивной терапией действительно происходят в мозгу взрослых пациентов с аффективными расстройствами, причем временные рамки этих процессов (3–4 нед) совпадают с динамикой терапевтического эффекта антидепрессантов.
   Предполагается, что при деменциях альцгеймеровского типа нейропротективный эффект в отношении холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга и лимбических структур оказывают: акатинол-мемантин – низкоаффинный, потенциалзависимый антагонист глутаматного NMDA-рецептора, сходный по механизму действия с ионом Mg2+, аминокислотно-олигопептидный комплекс церебролизин, обладающий нейротрофическими свойствами, а также природные и синтетические антиоксиданты (в том числе витамины A, C и E), подавляющие перекисное окисление липидов и действующие как мембранные стабилизаторы [29].
   Наличие нейротрофических и нейропротективных свойств обнаружено также у ряда препаратов, усиливающих клеточный метаболизм, ноотропов и энергетиков. У больных женского пола нейропротективный эффект также должны оказывать эстрогены (в репродуктивном возрасте) и эстрогенные препараты (в менопаузе).

Рис. 1. Нейрофизиологические механизмы депрессии.

Рис. 2. Нейропротективное действие коаксила на длину дендритов нейронов поля СА3 гиппокампа при экспериментальном стрессе (по Y. Watanabe и соавт., 1992).

Рис. 3. Нейропротективное действие коаксила в условиях социального стресса на пролиферацию гранулярных клеток зубчатой извилины (а), на изменение объема гиппокампа (б) (по E. Fuchs и соавт., 2002).

Рис. 4. Модификация коаксилом нейроэндокринной реакции на стресс (по C. Delbende и соавт., 1994).
а – содержание КТРФ в гипоталамусе, б – содержание АКТГ в плазме крови, в – содержание кортизола в плазме крови.


   На основании нейробиологических и некоторых клинических исследований перспективными антидепрессантами и нейропротекторами представляются также антагонисты КТРФ и глюкокортикоидов и ингибиторы синтеза кортизола [24]. В частности, при болезни Иценко–Кушинга, сопровождающейся гиперкортизолемией и часто депрессивной симптоматикой, структурные нарушения мозга (наружная гидроцефалия, лейкоареозис и особенно повреждения гиппокампа) у пациентов в состоянии ремиссии после адекватной гормональной терапии на МРТ выявляются в 1,5–2 раза реже по сравнению с первичными (нелечеными) больными [25].
   Разработка нейроэндокринных аспектов патогенеза депрессии в последнее время привлекла внимание специалистов к еще одной нейрохимической системе головного мозга. Давно известно, что характерной чертой большинства типов депрессий являются расстройства сна в форме сокращения времени и изменения структуры ночного сна в виде угнетения медленноволновой фазы при увеличении выраженности и уменьшении латентного периода наступления фазы сна с быстрыми движениями глаз (REM-сна), а также дневной сонливости [8]. В рамках моноаминовой гипотезы это объяснялось нарушением нормального баланса и взаимодействия серотонинергической и норадренергической систем, связанных с активностью соответственно нейронов ядер шва (raphe) и клеток голубого пятна (locus coeruleus) ствола мозга. Расстройства сна могут быть не просто симптомом, но и причиной развития депрессии, активируя гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему, так как являются мощным стрессогенным фактором (особенно в условиях необходимости социальной активности пациентов).
   Показано, что еще одним механизмом нарушений сна при депрессиях (включая сезонные) является нарушение биоритма синтеза гормона эпифиза – мелатонина. Выделение мелатонина происходит в темноте и синхронизируется уровнем внешней освещенности через супрахиазматическое ядро гипоталамуса. Мелатонин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, тормозит секрецию гормонов аденогипофиза (АКТГ, тиреотропина, гонадотропинов), увеличивает содержание ГАМК в ЦНС и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, оказывая таким образом положительное влияние на различные звенья нейропротективного механизма.   
   В качестве лекарственного средства мелатонин эффективно нормализует циркадные ритмы, прежде всего ритм сна и бодрствования, однако в клинических исследованиях его антидепрессивные свойства не получили подтверждения.
   На основе гипотезы о роли нарушений биоритмов в патогенезе депрессии разработан первый мелатонинергический антидепрессант агомелатин – агонист рецепторов мелатонина МТ1 и МТ2 и селективный антагонист рецептора серотонина 5-НТ. Показано, что агомелатин не влияет на серотонинергическую нейротрансмиссию, снижает уровень кортизола в плазме крови, усиливает пролиферацию гранулярных клеток в зубчатой извилине гиппокампа, а также повышает внеклеточные концентрации дофамина и норадреналина во фронтальной коре за счет блокады рецепторов серотонина типа 5-НТ.
   Клинические испытания показали, что агомелатин не только нормализует суточный ритм сна и бодрствования (не нарушая, в отличие от многих антидепрессантов, структуру сна), но и эффективно облегчает состояние больных депрессией и биполярными расстройствами [30].

Заключение
   Новые представления о природе аффективных расстройств и действии антидепрессантов, основанные на открытии и изучении феноменов нейропластичности, являются не альтернативой, а дополнением моноаминовой гипотезы. Тем не менее они заставляют существенным образом пересмотреть объяснения патофизиологических основ депрессий, а также механизмов действия антидепрессантов. Они подчеркивают значительную сложность взаимодействия моноаминергических систем с другими нейрохимическими системами мозга и указывают на ранее неизвестные (или не учитывавшиеся) мишени как моноаминергических нейротрансмиттеров, так и антидепрессантов.
   Открытие новых путей действия антидепрессантов – через регуляцию нейроэндокринных реакций и активацию нейропластических процессов нейрогенеза и репарации нервной ткани – позволяет объяснить ряд противоречий классической моноаминовой гипотезы патогенеза депрессии и терапевтического эффекта тимолептиков. В частности, отсрочка первых проявлений клинического улучшения состояния больных депрессией на 2–3 нед от начала терапии может быть обусловлена временем, необходимым для "перестройки" внутриклеточных процессов экспрессии генов и восстановления морфологии дендритов и синаптических контактов. Влияние антидепрессантов на общие звенья патогенеза депрессии и тревоги (нарушения нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем) обеспечивает широкий спектр их терапевтического действия, включающий наряду с депрессивными тревожно-фобические и обсессивно-компульсивные расстройства
   Наличие явления нейропластичности, тесно связанного с нервными и гормональными механизмами стресса, с цитотоксическим действием различных агентов, с цереброваскулярной недостаточностью, мозговой ишемией и гипогликемией, механизмами нейродегенерации и нейропротекции, необходимо учитывать при разработке стратегий комплексной терапии аффективных расстройств, которые включали бы наряду с собственно антидепрессантами препараты, оказывающие нейропротективное и нейротрофическое действие. Среди таких перспективных лекарственных средств можно назвать соединения, нормализующие обмен глутамата, Са2+, мембранных протеинов и липидов, улучшающие магистральный и локальный мозговой кровоток, усиливающие нейропротективное действие ГАМК и воздействующие на нейрогормональную сферу (прежде всего на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную и мелатонинергическую системы).
   Возможно, что для мониторинга и оценки эффективности такой комплексной терапии целесообразной окажется динамическая морфометрия головного мозга пациентов методами нейровизуализации.

Литература
1. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (1): 24–7.
2. Bondy B. Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment. Dialogues in Clinical Neuroscience 2002; 4: 7–20.
3. Duman RS. Pathophysiology of depression: the concept of synaptic plasticity. Eur Psychiatry 2002; 17 (suppl. 3): 306–10.
4. Olie JP, Macher JP, Costa e Silva JA. (eds.) Neuroplasticity: a new approach to the pathophysiology of depression. London, Science Press Ltd., 2004; 75 p.
5. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509–22.
6. McEwen BS, Magarinos AM, Reagan LP. Structural plasticity and tianeptine: cellular and molecular targets. Eur Psychiatry 2002; 17 (suppl. 3): 318–30.
7. Leonard BE. Neuropharmacology of antidepressants that modify central noradrenergic and serotoninergic function: a short review. Hum Psychopharmacol Clin Exp 1999; 14: 75–81.
8. Wirz-Justice A. Chronobiology and affective disorders. Dialogues in Clinical Neuroscience 2003; 5: 315–25.
9. Boer Т. de The effects of mirtazapine on central noradrenergic and serotonergic neurotransmission. Int Clin Psychopharmacol 1995; 70 (suppl. 4): 19–23.
10. Itil TM (ed.) Psychotropic Drugs and the Human EEG. Basel-NY: 1974.
11. Carpenter WT Jr, Bunney WE Jr. Adrenal cortical activity in depressive illness. Am J Psychiatry 1971; 128: 31–40.
12. Wilde MI, Benfield P. Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and pharmaco-kinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. Drugs 1995; 49: 411–39.
13. Котляр Б.И. Пластичность нервной системы. М.: Изд-во Московского университета, 1986; 214 с.
14. Кэндел Э. Клеточные основы поведения. М., 1980.
15. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность нервной системы. Журн. неврол. и психиатр. 2004; 104 (3): 73–9.
16. Крыжановский Г.Н. Пластичность в патологии нервной системы. Журн. неврол. и психиатр. 2001; 101 (2): 4–7.
17. Fuchs E, Czeh B, Michaelis T et al. Synaptic plasticity and tianeptine: structural regulation. Eur Psychiatry 2002; 17 (suppl. 3): 311–7.
18. Manji HK, Duman RS. Impairments of neuroplasticity and cellular resilience in severe mood disorder: implications for the development of novel therapeutics. Psychopharmacol Bull 2001; 35: 5–49.
19. Watanabe Y, Gould E, Cameron HA et al. Phenytoin prevents stress- and corticosterone-induced atrophy of CA3 pyramidal neurons. Hippocampus 1992; 2: 431–6.
20. Watanabe Y, Gould E, Daniels DC et al. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol 1992; 222: 431–6.
21. Eriksson P, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998; 4: 1313–7.
22. Bremner JD, Narayan M, Anderson ER et al. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry 2000; 157: 115–8.
23. Ван Прааг Х.М. Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств: биологическая гипотеза. Медикография. 1994; 16: 9–15.
24. Dinan TG. Novel approaches to the treatment of depression by modulating the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. - Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001; 16: 89–93.
25. Аверкиева Е.В., Манченко О.В., Воронцов А.В. Исследование изменений головного мозга при болезни Иценко–Кушинга методом магнитно-резонансной томографии. Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга. М.: ГУ НИИ мозга РАМН, 2003; 4.
26. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S et al. Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 237–60.
27. Гусельников В.И., Изнак А.Ф. Ритмическая активность в сенсорных системах. М.: Изд-во Московского университета, 1983; 256 с.
28. Chan PH. Role of oxidants in ischemic brain damage. Stroke 1996; 27: 1124–9.
29. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М., 2003; 320 с.
30. Olie JP, Emsley R. Confirmed clinical efficacy of agomelatine (25–50 mg) in major depression: two randomized, double-blind, placebo controlled studies. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15 (suppl. 3): 416.



В начало
/media/bechter/06_03/7.shtml :: Sunday, 26-Nov-2006 17:06:33 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster