Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 4/2006 ИССЛЕДОВАНИЯ

Обработка данных в исследованиях биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств (на примере анализа отчета об исследовании биоэквиваленности сперидана - рисперидона, воспроизведенного компанией "Актавис", и оригинального рисперидона)


Г.В.Раменская, В.Г.Кукес

Филиал "Клиническая фармакология" НЦ БМТ РАМН, Москва

Процедура проведения исследований биоэквивалентности воспроизведенных (генерических) лекарственных средств и статистический анализ результатов регламентируется Методическими указаниями МЗиСР РФ "Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов". Требования, описанные в разделе "статистическая обработка результатов", в основном соответствуют требованиям, описанным в евpопейских ("Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" - Commission of the European Communities, III/54/89-EN, December 1991; "Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" - The European Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, July 2001) и американских ("In vivo bioequivalence guidances" - U.S. Pharmacopeia 24-NF 19, Supplement 2, 2000; "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" - U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, January 2001) документах [1].
   Статистическая обработка результатов исследования является основным этапом на пути принятия решения об эквивалентности (или неэквивалентности) препаратов. Долгое время наиболее распространенным статистическим тестом в исследованиях по биоэквивалентности был дисперсионный анализ (ANOVA), а также F-тест. В настоящее время этот подход используется не для принятия решения о биоэквивалентности, а для проверки статистически значимого влияния различных факторов на вариацию данных: различия между препаратами; межиндивидуальные различия; последовательность приема препаратов; периоды исследования [2].

Рис. 1. Усредненная динамика концентрации рисперидона в плазме крови испытуемых после однократного перорального приема 2 мг изучаемых препаратов.

Рис. 2. Усредненная динамика концентрации 9-гидроксирисперидона в плазме крови испытуемых после однократного перорального приема 2 мг изучаемых препаратов.

Таблица 1. Средние значения фармакокинетических параметров рисперидона после однократного перорального приема 2 мг (нормальное распределение)

Параметр   Оригинальный рисперидон Сперидан (рисперидон) 90% ДИ, % Mean Ratio, %
AUC(0-t), нгґч/мл Mean 60,56 61,64 94,58-108,98 101,78
SD 65,46 69,16    
CV, % 108,09 112,21    
AUC(0-inf), нгґч/мл Mean 62,41 63,57 94,51-109,19 101,85
SD 67,67 72,02    
CV, % 108,43 113,30    
Cmax, нг/мл Mean 11,69 11,18 87,39-103,80 95,59
SD 5,78 5,63    
CV, % 49,39 50,39    
tmax, ч Mean 1,02 0,98 80,85-110,42 95,64
Max 3,00 1,67    
Min 0,50 0,50    
Median 1,00 1,00    
T1/2, ч Mean 4,12 4,28 98,15-109,59 103,87
SD 6,61 7,13    
CV, % 160,46 166,69    
Kel, 1/ч Mean 0,269 0,271 96,50-104,62 100,56
SD 0,105 0,111    
CV, % 38,79 41,09    
Примечание. Mean - среднее арифметическое; SD - стандартное отклонение; CV - коэффициент вариации, =SD/Meanґ100; Max и Min - максимальное и минимальное значение из полученных; Median - медиана.

Таблица 2. Средние значения фармакокинетических параметров рисперидона после однократного перорального приема 2 мг (лог-нормальное распределение)

Параметр   Оригинальный рисперидон Сперидан (рисперидон) 90% ДИ, % Mean Ratio, %
AUC(0-t), нгґч/мл GMean 42,80 42,35 92,86-105,43 98,95
GSD 0,79 0,83    
CVres, % 13,99      
AUC(0-inf), нгґч/мл GMean 44,24 43,85 93,26-105,32 99,11
GSD 0,78 0,82    
CVres, % 13,40      
Cmax, нг/мл GMean 10,34 9,87 86,24-105,72 95,49
GSD 0,53 0,53    
CVres, % 22,62      
Cmax/AUC(0-inf), 1/ч GMean 0,2334 0,225 90,84-102,19 96,34
GSD 0,406 0,420    
CVres, % 12,97      
Примечание. GMean и GSD - среднее и стандартное отклонение после логарифмической трансформации данных.

Таблица 3. Средние значения фармакокинетических параметров 9-гидроксирисперидона после однократного перорального приема 2 мг (нормальное распределение)

Параметр   Оригинальный рисперидон Сперидан (рисперидон) 90% ДИ, % Mean Ratio, %
AUC(0-t), нгґч/мл Mean 228,69 237,17 98,55-108,86 103,71
SD 64,65 73,06    
CV, % 28,27 30,81    
AUC(0-inf), нгґч/мл Mean 239,73 249,32 99,12-108,88 104,00
SD 67,35 75,41    
CV, % 28,10 30,25    
Cmax, нг/мл Mean 9,32 9,72 98,33-110,28 104,31
SD 2,93 3,14    
CV, % 31,49 32,25    
tmax, ч Mean 4,46 4,26 84,73-106,14 95,43
Max 12,00 12,00    
Min 1,33 1,00    
Median 4,00 4,00    
t1/2, ч Mean 27,03 30,21 99,59-123,91 111,75
SD 8,54 9,38    
CV, % 31,60 31,03    
kel, 1/ч Mean 0,028 0,025 81,60-98,49 90,05
SD 0,008 0,008    
CV, % 29,67 33,25    
Примечание. Mean - среднее арифметическое; SD - стандартное отклонение; CV - коэффициент вариации, =SD/Meanґ100; Max и Min - максимальное и минимальное значение из полученных; Median - медиана.

Таблица 4. Средние значения фармакокинетических параметров 9-гидроксирисперидона после однократного перорального приема 2 мг (логнормальное распределение)

Параметр   Оригинальный рисперидон Сперидан (рисперидон) 90% ДИ, % Mean Ratio, %
AUC(0-t), нгґч/мл GMean 217,11 224,78 98,84-108,45 103,53
GSD 0,36 0,36    
CVres, % 10,20      
AUC(0-inf), нгґч/мл GMean 228,58 237,41 99,44-108,48 103,86
GSD 0,34 0,34    
CVres, % 9,57      
Cmax, нг/мл GMean 8,61 8,96 98,88-109,42 104,02
GSD 0,49 0,49    
CVres, % 11,14      
Cmax/AUC(0-inf), 1/ч GMean 0,038 0,038 97,37-103,01 100,15
GSD 0,292 0,307    
CVres, % 6,19      
Примечание. GMean и GSD - среднее и стандартное отклонение после логарифмической трансформации данных.

   Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношений соответствующих средних значений параметров исследуемого препарата и препарата сравнения. Препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного ДИ AUC(0-t) или AUC(0-inf) находятся в пределах 80-125%, а для показателей Cmax и Cmax/AUC, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 75-133%.
   Статистическое сравнение может быть также выполнено при помощи проверки двух односторонних тестов (предпочтительно по методу Schuirmann'а), каждый на 5% уровне значимости.
   Анализ параметра tmax следует проводить с помощью непараметрических процедур. В этом случае рассчитывают непараметрические двусторонние 90% ДИ [1, 2].
   Так, в исследовании относительной биодоступности и биоэквивалентности препарата "Сперидан" в таблетках, содержащих 2 мг рисперидона (производитель "Actavis", Исландия), в сравнении с оригинальным рисперидоном (производитель "Janssen Cilag GmbH", Германия) для подтверждения биоэквивалентности использованы все указанные критерии и подходы (параметрические и непараметрические тесты, ANOVA, Schuirmann's test). Исследование выполнено в исследовательских центрах CEPHA s.r.o., Pilsen, Czech Republic (клиническая часть) и QUINTA-ANALYTICA s.r.o., Prague, Czech Republic (аналитическая и статистическая часть) с соблюдением принципов, заложенных в Хельсинкской декларации.
   Рисперидон является современным антипсихотическим средством, относящимся к группе так называемых атипичных нейролептиков. Препарат рекомендован пациентам с шизофренией как с лечебными, так и с профилактическими целями. Фармакокинетические особенности препарата дают возможность применять его 1 раз в сутки, что упрощает схему дозирования и делает его удобным в использовании. Результаты клинических исследований с рисперидоном достаточно полно опубликованы [3-5].
   Исследование биоэквивалентности данных препаратов было проведено на 28 здоровых добровольцах обоего пола в возрасте 18-50 лет по открытой перекрестной рандомизированной схеме. Испытуемые получали один из препаратов в 8 ч утра, однократно, в дозе 2 мг (1 таблетка), через 2 нед испытуемые по аналогичной процедуре получали другой препарат в соответствии с планом рандомизации. С целью определения динамики концентрации рисперидона и его метаболита 9-гидроксирисперидона в плазме крови пробы крови отбирали до и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,33, 1,66, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, 48, 72, 96 и 120 ч после приема препарата. Во всех образцах определяли концентрацию рисперидона и его метаболита методом ВЭЖХ с масс-селективным детектором. Для статистической обработки результатов использовали программу SAS(r).
   Все испытуемые удовлетворительно перенесли исследование. Каких-либо нежелательных лекарственных реакций после однократного приема изучаемых препаратов не зарегистрировано. На рис. 1 и 2 представлены полученные значения динамики концентрации рисперидона и его метаболита в плазме крови испытуемых. Как видно из представленных данных, фармакокинетический профиль препарата "Сперидан" (рисперидон) и оригинального препарата практически совпадает, а значения концентраций статистически достоверно не различаются для каждого момента времени. Следует отметить, что концентрация рисперидона и его метаболита в плазме крови подвержена значительным межиндивидуальным колебаниям (разброс значений составляет более 100%). Данный разброс, возможно, связан с индивидуальными особенностями метаболизма рисперидона.
   В табл. 1-4 представлены средние значения основных фармакокинетических параметров рисперидона и его метаболита после однократного перорального приема изучаемых препаратов. Максимальная концентрация рисперидона достигалась в среднем через 1,02 и 0,98 ч после приема препаратов и составляла 11,69±5,78 и 11,18±5,63 нг/мл для оригинального препарата (рисперидон) и сперидана (рисперидон) соответственно. Максимальная концентрация метаболита рисперидона достигалась в среднем через 4,46 и 4,26 ч после приема и составляла 9,32±2,93 и 9,72±3,14 нг/мл для оригинального препарата (рисперидон) и сперидана (рисперидон) соответственно.
   Значения всех определяемых параметров статистически достоверно не различались. Дисперсионный анализ значений AUC0-t, Cmax, Cmax/AUC0-t, проведенный после их логарифмического преобразования, не выявил статистически значимых различий между препаратами. Границы оцененного 90% ДИ находятся в допустимых пределах (80-125% для AUC(0-t) и AUC(0-inf) и 75-133% для Cmax и Cmax/AUC(0-inf)).
   Таким образом, статистически доказано, что изученные препараты - сперидан (рисперидон) и оригинальный рисперидон - являются биоэквивалентными по степени и скорости всасывания.   

Литература
1. Методические указания МЗиСР РФ "Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов". М., 2004.
2. Бондарева И.Б. Статистический анализ данных исследований биоэквивалентности. Клин. фармакокинет. 2004; 1: 14-22.
3. Применение атипичного антипсихотика рисполепта в стационарной и амбулаторной терапии больных шизофренией (часть 1). Иванов М.В., Мазо Г.Э., Вовин Р.Я., Костерин Д.Н. Обозрение психиатрии и мед. психол. им. В.М.Бехтерева, 2004; 1.



В начало
/media/bechter/06_04/24.shtml :: Wednesday, 17-Jan-2007 22:47:32 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster