Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 4/2006 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Сравнительное исследование оланзапина и кветиапина у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством с выраженными негативными симптомами и низким уровнем функционирования (расширенный реферат)


B.J.Kinon, D.L.Noordsy, H.Liu-Seifert, A.H.Gulliver, H.Ascher-Svanum, S.Kollack-Walker

США

Негативные симптомы при шизофрении оказывают значительное влияние на психосоциальное и трудовое функционирование пациентов. В результате множества исследований установлены связи между негативными симптомами и снижением уровня психосоциального функционирования, ухудшением трудоспособности и нарушением межличностных отношений [1-7]. Поэтому даже в состоянии ремиссии с редукцией позитивной симптоматики сохраняющиеся выраженные негативные симптомы могут препятствовать реабилитации и социальной реинтеграции пациентов. Соответственно эффективное воздействие на негативные симптомы может способствовать повышению результатов социальной и трудовой адаптации пациентов.
   Антипсихотики играют важную роль в терапии негативных симптомов. Показано, что атипичные антипсихотики (как класс) значительно превосходят стандартные нейролептики по эффективности воздействия на негативные симптомы [8]. В специальных исследованиях подтверждено прямое действие антипсихотиков на негативные симптомы, причем атипичные антипсихотики превосходят стандартные нейролептики по показателям редукции негативных симптомов за счет более выраженного как прямого, так и опосредованного (улучшение по другим категориям симптомов или экстрапирамидных симптомов - ЭПС) эффекта [9-11].
   В то же время накоплены данные, свидетельствующие, что атипичные антипсихотики могут различаться по эффективности воздействия на негативные симптомы. В 2003 г. Davis и соавт. [12] опубликовали сообщение о том, что клозапин, амисульприд, рисперидон и оланзапин (ОЛЗ) превосходят стандартные нейролептики по степени редукции всех симптомов шизофрении, включая негативные, тогда как другие антипсихотики II поколения подобных преимуществ перед стандартными нейролептиками не обнаруживают. В результате одного из первых метаанализов отмечено, что рисперидон и ОЛЗ более эффективны, чем галоперидол, по степени редукции всех проявлений шизофрении в целом и негативных симптомов в частности, тогда как кветиапин (КВЕ) не отличался от галоперидола по эффективности редукции всех симптомов шизофрении и даже несколько уступал галоперидолу по эффективности воздействия на негативную симптоматику [13]. В ходе метаанализа данных 3 плацебо-контролируемых и 5 галоперидол-контролируемых клинических исследований КВЕ не обнаружено его превосходства над галоперидолом по эффективности воздействия на симптомы шизофрении [14].
   В нашем исследовании пациенты с шизофренией или шизоаффективным расстройством, протекающими с выраженными негативными симптомами и как минимум умеренными нарушениями социальной и трудовой адаптации, рандомизированы для назначения терапии ОЛЗ или КВЕ длительностью 6 мес в условиях социально-основанной терапии. В соответствии с предыдущими исследованиями [12-14] предполагается, что ОЛЗ будет более эффективным, чем КВЕ, в редукции негативных симптомов в этой выборке пациентов и, дополнительно, что это преимущество ОЛА будет связано с более выраженной редукцией психопатологической симптоматики и улучшением психосоциального функционирования.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Таблица 1. Стартовые характеристики пациентов*

  ОЛЗ (n=171) КВЕ (n=175)
Пол (мужской/женский, %) 66,7/33,3 65,1/34,9
Возраст, лет (среднее ± SD) 41,67±9,53 40,45±9,61
Раса, %    
белая 53,2 50,3
африканская 37,4 37,1
испанская 7,6 9,7
другая 1,8 2,9
Диагноз, %    
шизофрения 66,1 66,9
шизоаффективное расстройство 25,1 22,9
биполярное    
шизоаффективное расстройство 8,8 10,3
депрессивное    
Возраст манифестации психоза, лет 24,16±8,73 22,59±7,62
(среднее ± SD)    
Длительность заболевания, лет 17,57±9,65 17,78±9,39
(среднее ± SD)    
Исходный балл GAF (среднее ± SD) 43,24±8,71 43,19±9,73
Исходная масса тела, кг 91,79±20,72 89,49±22,40
(среднее ± SD)    
Исходный МРИ (среднее ± SD) 31,15±7,00 30,25±6,64
Примечание. * - без достоверных различий между терапевтическими группами по исходным характеристикам.

Рис. 2. Период времени до преждевременной отмены терапии исследования по любой причине (различия между группами, р=0,01).

Таблица 2. Показатели эффективности: средние изменения исходных значений на момент финальной оценки

Показатель Терапия n

Исходно

Финальная оценка

Изменение

p
среднее SD среднее SD среднее SD в группе в сравнении с КВЕ
SANS суммарный балл ОЛЗ 166 61,4 17,4 49,4 20,6 -12,0 18,9 <0,001 0,090
КВЕ 169 60,1 18,4 51,8 21,1 -8,3 20,1 <0,001  
Уплощенный аффект ОЛЗ 166 2,8 0,9 2,2 1,0 -0,6 1,0 <0,001 0,859
КВЕ 169 2,7 1,0 2,2 1,1 -0,5 1,0 <0,001  
Алогия ОЛЗ 166 2,4 1,1 1,8 1,2 -0,6 1,2 <0,001 0,586
КВЕ 169 2,3 1,1 1,8 1,2 -0,5 1,2 <0,001  
Безволие-апатия ОЛЗ 166 2,8 1,0 2,3 1,2 -0,5 1,2 <0,001 0,598
КВЕ 169 2,9 1,1 2,5 1,2 -0,4 1,3 <0,001  
Ангедония-асоциальность ОЛЗ 166 3,3 0,9 2,9 1,1 -0,4 1,1 <0,001 0,201
КВЕ 169 3,3 0,9 3,0 1,1 -0,3 1,2 0,005  
Внимание ОЛЗ 166 2,6 1,2 2,1 1,2 -0,5 1,1 <0,001 0,163
КВЕ 169 2,7 1,2 2,4 1,2 -0,3 1,2 0,003  
PANSS суммарный балл ОЛЗ 166 84,1 12,8 72,8 19,3 -11,3 18,3 <0,001 0,151
КВЕ 169 85,2 14,8 78,0 22,8 -7,2 21,2 <0,001  
PANSS позитивные симптомы ОЛЗ 167 18,3 4,7 16,0 5,7 -2,3 5,4 <0,001 0,022
КВЕ 169 19,0 5,2 18,3 7,1 -0,7 6,6 0,176  
PANSS негативные симптомы ОЛЗ 167 25,5 3,7 21,5 6,1 -4,0 5,8 <0,001 0,919
КВЕ 169 25,5 4,0 21,9 6,5 -3,6 6,0 <0,001  
PANSS общая психопатология ОЛЗ 166 40,4 7,6 35,5 10,0 -4,8 9,7 <0,001 0,057
КВЕ 169 40,7 8,3 37,9 11,2 -2,8 10,9 0,002  
CGI-тяжесть ОЛЗ 123 4,2 0,6 3,7 0,9 -0,5 1,0 <0,001 ,020
КВЕ 137 4,3 0,7 4,1 1,1 -0,2 1,1 0,020  
CGI-улучшение ОЛЗ 118 - - 3,2 1,1 -0,8 1,2 <0,001 <0,001
КВЕ 125 - - 3,8 1,6 -0,2 1,6 0,149  
CDS суммарный балл ОЛЗ 165 6,0 4,8 4,3 4,6 -1,7 4,5 <0,001 0,428
КВЕ 169 5,8 4,6 4,4 4,7 -1,4 4,8 <0,001  
CMRS+ - фактор заболевания ОЛЗ 148 32,9 7,3 29,0 7,4 -3,9 7,4 <0,001 0,021
КВЕ 148 33,2 7,6 31,4 8,9 -1,8 8,0 0,002  
CDS - шкала депрессии Калгари.

Таблица 3. Показатели функционирования: средние изменения исходных значений на момент финальной оценки

Показатель Терапия

n

Исходно

Финальная оценка

Изменение

p

среднее SD среднее SD среднее SD внутри группы в сравнении с КВЕ
GAF ОЛЗ 138 43,2 8,7 49,5 13,3 6,2 11,7 <0,001 0,007
КВЕ 140 43,2 9,7 45,6 14,6 2,4 14,0 0,089  
QLS суммарный балл ОЛЗ 143 51,7 18,9 55,9 23,5 4,2 17,9 0,005 0,632
КВЕ 143 53,4 20,6 55,8 23,2 2,4 18,5 0,230  
Common objects/activities ОЛЗ 144 6,2 2,4 6,4 2,5 0,2 2,1 0,394 0,926
КВЕ 143 6,4 2,7 6,6 2,7 0,2 2,2 0,196  
Instrumental role ОЛЗ 144 7,2 6,3 9,0 7,3 1,8 5,6 <0,001 0,029
КВЕ 144 7,8 6,3 8,2 7,3 0,4 5,2 0,624  
Interpersonal relations ОЛЗ 144 18,3 8,5 19,6 9,6 1,3 8,5 0,063 0,267
КВЕ 144 18,5 9,3 19,7 9,2 1,2 8,6 0,081  
Intrapsychic foundation ОЛЗ 144 19,9 6,9 20,8 7,6 0,9 6,3 0,041 0,609
КВЕ 143 20,8 7,1 21,2 8,1 0,4 7,1 0,312  
CMRS+-psychosocial function ОЛЗ 100 31,4 8,4 29,5 9,2 -1,9 5,7 <0,001 0,482
КВЕ 95 29,8 8,3 29,1 8,4 -0,6 6,8 0,178  
PFQ-level of participation ОЛЗ 124 2,9 2,2 3,3 2,2 0,4 1,9 0,013 0,810
КВЕ 126 3,0 2,2 3,4 2,2 0,4 1,9 0,025  
PFQ-level of effort ОЛЗ 124 2,4 1,4 3,0 1,5 0,5 1,4 <0,001 0,014
КВЕ 125 2,6 1,5 2,7 1,5 0,1 1,4 0,804  
PFQ-change in functioning ОЛЗ 124 4,0 0,8 3,7 0,9 -0,3 1,1 0,002 0,144
КВЕ 125 4,0 0,9 4,0 1,1 -0,1 1,4 0,764  

Таблица 4. Причины преждевременной отмены терапии исследования

Причина ОЛЗ(n=171) КВЕ(n=175) p
Психиатрическое нежелательное явление* 12,9 32,0 <0,0001
Непсихиатрическое нежелательное явление ** 2,9 6,3 0,200
Несоответствие критериям/комплаентность 10,5 5,7 0,117
Утрата контакта для катамнестической оценки 7,0 5,1 0,506
Решение пациента 11,6 11,4 1,00
Решение врача 2,3 1,1 0,444
Решение спонсора 0 0,5 1,000
Примечание. * - нежелательные явления, отражающие недостаточный терапевтический эффект или обострение депрессии, тревоги или других психопатологических симптомов; ** - нежелательные явления, отражающие плохую переносимость.

Таблица 5. Лабораторные параметры, отражающие достоверные различия между группами: среднее изменение исходных значений на момент финальной оценки

Показатель Терапия n

Исходно

Изменение

p

среднее SD среднее SD между группами в сравнении с КВЕ
Гематокрит 1 (в единицах)* ОЛЗ 148 0,43 0,04 0,00 0,03 0,558 0,014
КВЕ 152 0,43 0,04 0,00 0,03 0,189  
Средняя концентрация                
клеточного гемоглобина, ммоль/л ОЛЗ 148 20,97 1,00 0,13 0,93 0,241 0,002
КВЕ 152 21,15 0,92 -0,13 1,00 0,110  
Число лейкоцитов, GI/L ОЛЗ 148 7,78 2,43 0,36 2,27 0,196 0,003
КВЕ 152 8,20 2,55 -0,48 2,05 0,002  
Сегментоядерные нейтрофилы, GI/L ОЛЗ 148 4,85 2,08 0,36 2,09 0,165 0,004
КВЕ 152 5,27 2,17 -0,40 1,92 0,002  
Средний клеточный объем, CMV (fL) ОЛЗ 148 87,80 6,38 -0,16 3,57 0,613 0,012
КВЕ 152 87,58 5,57 0,58 3,83 0,095  
Мочевая кислота, ммоль/л ОЛЗ 150 344,55 92,35 18,24 72,68 0,003 0,001
КВЕ 153 346,66 82,56 -4,16 55,32 0,521  
Примечание. * - несмотря на достоверные различия в показателях гематокрита, разница между группами была относительно мало выраженной (ОЛЗ - 0,0004; КВЕ - 0,0024).

Материалы и методы
   Пациенты
   
В исследование включены амбулаторные пациенты (n=346) с диагнозом шизофрении или шизоаффективного расстройства по критериям DSM-IV. Дополнительным условием включения в исследование были выраженные негативные симптомы, а также социальная дезадаптация и нарушения функционирования. Критерием выраженных негативных симптомов служил балл шкалы позитивного и негативного синдрома (PANSS)і4 (умеренные симптомы) по минимум 3 пунктам или равным 5 (среднетяжелые симптомы) по минимум 2 из 7 пунктов негативных симптомов. Социальную дезадаптацию и нарушения функционирования определяли по шкале глобальной оценки функционирования (Global Assessment of Functioning Scale; GAF): балл Ј60 (умеренные нарушения). До начала исследования у всех пациентов получено письменное информированное согласие. Протокол исследования одобрен этическими комитетами каждого из центров исследования.   

Процедуры исследования
   
Исследование проведено как многоцентровое рандомизированное двойное слепое и было направлено на сравнение ОЛЗ и КВЕ по эффективности в отношении психопатологической симптоматики и улучшения функционирования, а также по показателям безопасности (рис. 1). В 1-м периоде исследования проверяли соответствие пациентов критериям включения с оценкой анамнеза, данных психиатрического и физикального обследования, витальных показателей, параметров электрокардиограммы и лабораторных анализов. Во 2-м периоде исследования все пациенты, удовлетворявшие соответствующим критериям, рандомизированы для назначения терапии ОЛЗ или КВЕ в пропорции 1:1. Текущую терапию другими антипсихотиками постепенно отменяли к моменту назначения препаратов исследования. В 3-м периоде исследования проведено индивидуальное титрование дозы с подбором оптимальной дозы препарата исследования (ОЛЗ - 10-20 мг/сут, изменение по 5 мг; КВЕ - 300-700 мг/сут, изменение по 100 мг). Повышение дозы допускали по истечении первых 7 дней терапии после визита 4; в дальнейшем дозу изменяли в любое время. Однако доза не могла быть меньше 10 мг/сут для ОЛЗ или 300 мг/сут для КВЕ. Пациентов, которым требовалось более 2 повышений дозы или назначение дозы ниже минимально допустимого уровня, исключали из исследования. В исследовании предусматривался гибкий режим дозирования. Исследователям рекомендовалось использовать максимальные необходимые дозы обоих антипсихотиков. Оба антипсихотика назначали в форме двукратного суточного приема. Каждый пациент получал лечение в социальных центрах психического здоровья с участием назначенного куратора, который разрабатывал индивидуальный 6-месячный план терапии и реабилитации в сотрудничестве с пациентом.
   Распределение пациентов по терапевтическим группам проводили на основании генерированных компьютером рандомизационных кодов. Сбалансированность распределения по группам достигали смещением рандомизационных блоков и поправкой на клинические центры. Все препараты исследования были идентичными по внешнему виду. Их выдавали пациентам работники клинических центров. Оланзапин назначали в капсулах по 5 и 10 мг, кветиапин в капсулах по 25, 100 и 200 мг. Капсулы были упакованы в блистеры, каждый из которых содержал количество капсул, достаточное для терапии в течение 1 нед (7 дней плюс 2 дополнительных дня).

Результирующие показатели
   
Главным показателем в данном исследовании был балл шкалы негативных симптомов (SANS) [15]. Дополнительные показатели включали тяжесть психопатологической симптоматики, уровень функционирования, безопасность и переносимость препаратов. Для измерения тяжести психопатологической симптоматики использовали шкалу PANSS [16], включая подшкалы позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов; шкалу общего клинического впечатления (CGI) [17]; шкалу депрессии Калгари (Calgary Depressive Scale) [18]; подшкалу факторов заболевания Рейтинговой шкалы куратора-плюс (Case Manager Rating Scale-Plus; CMRS+) [19-21]. Уровни функционирования определяли с помощью шкалы глобальной оценки функционирования, DSM-IV, шкалы качества жизни (Quality of Life Scale; QLS) [22] и ее 4 подшкал, подшкалы психосоциальных факторов CMRS+ [19-21] и вопросника для оценки функционирования пациента (Patient Functioning Questionnaire; PFQ).
   PFQ представляет собой инструмент для измерений клиницистом, разработанный специально для данного исследования. PFQ создан для оценки следующих параметров: a) степень участия пациента в программах психосоциальной и трудовой реабилитации (6-балльная шкала; 1 - не участвует, 6 - максимальное участие), б) уровень усилий, которые прикладывает пациент в рамках программ (5-балльная шкала; 1 - никаких усилий, 5 - максимальные усилия); в) изменения в уровне участия (7-балльная шкала; 1 - максимальное повышение, 7 - максимальное снижение).
   В течение всего периода исследования проводили оценку связанных с терапией нежелательных явлений и изменений в лабораторных показателях. Также использовали шкалы для измерения ЭПС: модифицированную версию шкалы Симпсона-Ангуса (Simpson-Angus Scale) [23] для оценки псевдопаркинсонизма, шкалу акатизии Барнса (Barnes Akathisia Scale) [24] и шкалу аномальных непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale) [17] для оценки отставленной дискинезии. Дополнительно регистрировали назначение антихолинергических препаратов.   

Статистические методы
   
Для сравнения терапевтических групп по исходным характеристикам использовался вариационный анализ для непрерывных переменных и точный тест Фишера для категориальных переменных. Анализ изменений исходных значений к моменту финальной оценки (перенос последнего измерения вперед - LOCF) для непрерывных переменных, таких как баллы SANS, GAF, QLS, CMRS, PANSS, шкалы депрессии Калгари и ЭПС, для определения терапевтического эффекта проводили методом вариационного анализа с учетом терапии, клинического центра и взаимодействия с терапия - клинический центр. Ранговый тест Вилкоксона использовался для тестирования достоверности внутри групп на основании изменений. Для сравнения антипсихотиков по всем категориальным результирующим показателям, таким как доли пациентов, полностью завершивших исследование, и частота нежелательных явлений, использовали точный тест Фишера. Для обеих терапевтических групп рассчитывали коэффициенты Kaplan-Meier периодов времени до отмены терапии. Различия между группами тестировали с помощью логарифмического рангового теста.
   Все анализы данных проводили на материале общей выборки терапии. Для анализа изменений исходных значений на момент финальной оценки использовали данные только тех пациентов, которые прошли стартовую и минимум одну из последующих оценок. Все значения p были получены на основании двусторонних тестов; статистическую достоверность различий определяли при значениях p<0,05. Для всех анализов использовали программный пакет Statistical Application Software (SAS Worldwide Headquarters, SAS Institute Inc., Cary, NC).   

Результаты
   Характеристики пациентов

   Всего 346 пациентов прошли рандомизацию для терапии ОЛЗ (n=171) или КВЕ (n=175). Терапевтические группы достоверно не различались по исходным демографическим показателям, характеристикам заболевания и функционирования (табл. 1). Средний исходный балл GAF составил 43, что свидетельствует о серьезных нарушениях функционирования в изученной выборке. Средний исходный показатель массы тела был примерно 90 кг, а средний массоростовой индекс (МРИ) превосходил 30, т.е. при включении в исследование пациенты имели избыточную массу тела или страдали ожирением.   

Дозы
   
За период исследования средняя модальная доза составила 15,6±4,3 мг/сут для ОЛЗ и 455,8±156,3 мг/сут для КВЕ. В группе ОЛЗ доли пациентов, получавших модальные дозы 10, 15 и 20 мг/сут, составили 32,3, 24 и 43,7% соответственно. В группе КВЕ доли пациентов, получавших модальные дозы 300, 400, 500, 600 и 700 мг/сут, составили 35,3, 26,3, 7, 10,3 и 21,2% соответственно.   

Показатели эффективности
   Негативные симптомы

   Через 6 мес исследования в обеих терапевтических группах отмечена достоверная редукция негативных симптомов (табл. 2). При терапии ОЛЗ исходный суммарный балл SANS уменьшился в среднем на 12,0, при лечении КВЕ - в среднем на 8,3 балла (метод LOCF). Эти различия между антипсихотиками не достигали уровня статистической достоверности (p=0,09). Отдельного анализа первичных и вторичных негативных симптомов не проводили.
   Другие показатели эффективности
   Изменения других показателей в ходе терапии ОЛЗ или КВЕ приведены в табл. 2. В обеих группах зафиксирована достоверная редукция общей психопатологической симптоматики по большинству показателей. При этом в группе ОЛЗ отмечено достоверно более выраженное улучшение баллов позитивной подшкалы PANSS (p=0,022), CGI-тяжесть (p=0,020) и CGI-улучшение scale (p<0,001) в сравнении с группой КВЕ. Также следует отметить тот факт, что индивидуальные кураторы сообщали о более выраженном улучшении показателя CMRS+ - фактор заболевания у пациентов, получавших лечение ОЛЗ, в сравнении с пациентами, принимавшими КВЕ (p=0,021).
   Изменение уровня функционирования
   Пациенты из группы ОЛЗ обнаруживали достоверно более выраженное улучшение показателей шкалы GAF в сравнении с больными из группы кветиапина (p=0,01; табл. 3). В сравнении с группой КВЕ в группе ОЛЗ было достоверно больше пациентов с повышением показателя GAF как минимум на 5 (60,9 и 40,0% соответственно, p<0,001) и 10 баллов (42,8 и 29,3% соответственно, p=0,024).
   В отношении шкалы QLS у пациентов, получавших ОЛЗ, отмечено достоверно более выраженное улучшение по категории инструментальной роли в сравнении с больными из группы КВЕ. Категория инструментальной роли в шкале QLS предназначена для измерения уровня профессионального функционирования и степени удовлетворенности профессиональной ролью.
   По показателям PFQ также зафиксировано достоверно более выраженное повышение уровня усилий при терапии ОЛЗ (0,52±1,36, p<0,001) в сравнении с пациентами, принимавшими КВЕ (0,06±1,39, p=0,80) (p=0,014).
   Терапевтические группы не обнаруживали достоверных различий ни по одному из других параметров функционирования (т.е. суммарный балл QLS, баллы QLS по категориям типичных форм активности, интерперсональных отношений и интрапсихического базиса, шкалы психосоциального функционирования CMRS+, уровня участия и изменений функционирования по PFQ).
   Длительность терапии
   В группе ОЛЗ было достоверно больше пациентов, полностью прошедших все 6 мес терапии: 52,6% в сравнении с 37,7% в группе КВЕ (p=0,007). Такие различия в продолжительности приема терапии исследования были преимущественно обусловлены большей пропорцией пациентов в группе КВЕ с преждевременной отменой антипсихотика из-за неудовлетворительного эффекта или обострения симптомов (32,0 и 12,9% соответственно, p<0,0001). По всем другим причинам преждевременной отмены терапии достоверных различий между группами не обнаружено (табл. 4).
   Выявлены достоверные различия между группами по кривым Kaplan-Meier, отражающим время до отмены препарата (p=0,010): в группе ОЛЗ преждевременная отмена терапии отмечена реже, чем в группе КВЕ (рис. 2). В группе кветиапина медиана периода времени (95% доверительный интервал) до преждевременной отмены терапии по любой причине составила примерно 4 мес (3-6 мес). Медиана времени до преждевременной отмены ОЛЗ не могла быть рассчитана в связи с тем, что доля пациентов с преждевременной отменой ОЛЗ была меньше 50%.   

Безопасность и переносимость
   
Связанными с терапией нежелательными явлениями считали такие, которые развивались или утяжелялись на фоне применения препарата исследования. Лечение КВЕ достоверно чаще сопровождалось следующими связанными с терапией нежелательными явлениями в сравнении с приемом ОЛЗ: психоз (ОЛЗ - 2,9%; КВЕ - 9,7%; p=0,014), боль (ОЛЗ - 2,3%; КВЕ - 7,4%; p=0,044) и анорексия (ОЛЗ - 0%; КВЕ - 4,6%; p=0,007). В то же время не наблюдалось ни одного связанного с терапией нежелательного явления, которое бы достоверно чаще развивалось в группе ОЛЗ в сравнении с группой КВЕ. Явления с частотой 10% и более в каждой из терапевтических групп включали головную боль (ОЛЗ - 8,8%; КВЕ - 14,3%; p=0,131) и сонливость (ОЛЗ - 24%; КВЕ - 22,9%; p=0,899).
   У пациентов, принимавших ОЛЗ, средняя прибавка массы тела за 6 мес лечения составила 1,03±5,78 кг, а в группе КВЕ этот показатель равнялся 0,39±4,74 кг (различие между группами, p=0,223). В обеих группах отмечено некоторое увеличение исходных значений BMI: в среднем на 0,36±9,5 при терапии ОЛЗ и на 0,12±1,57 при лечении КВЕ (различия между группами, p=0,174). При этом прибавку массы тела расценивали как связанное с терапией нежелательное явление у 2 (1,2%) пациентов из группы ОЛЗ и 1 (0,6%) пациента из группы КВЕ (различия между группами, p=0,62). Ни у одного из пациентов, участвовавших в исследовании, прибавка массы тела не стала причиной преждевременной отмены терапии.
   При анализе изменений в лабораторных параметрах установлен ряд статистически достоверных различий между группами ОЛЗ и КВЕ (табл. 5). Однако все выявленные различия были относительно маловыраженными.
   Терапевтические группы не обнаруживали достоверных различий по изменениям в суммарных баллах шкалы Симпсона-Ангуса, шкалы акатизии Барнса и шкалы аномальных непроизвольных движений. Также не выявлено различий между ОЛЗ и КВЕ в показателях применения антихолинергических средств.   

Обсуждение
   
В данном исследовании проведено сравнение ОЛЗ и КВЕ по эффективности в редукции негативных симптомов и улучшении общего уровня функционирования у пациентов с выраженными негативными симптомами, испытывающими умеренные затруднения в социальной и трудовой активности. Наша гипотеза относительно различий в воздействии на негативные симптомы не подтвердилась - статистически достоверных различий между этими антипсихотиками в показателях редукции негативной симптоматики за 6 мес лечения не обнаружено. В обеих группах зафиксировано достоверное улучшение негативных симптомов. Однако в результате анализа дополнительных показателей эффективности выявлено, что ОЛЗ достоверно превосходил КВЕ по степени редукции позитивных симптомов, снижению общей тяжести психопатологической симптоматики и улучшению общего уровня функционирования. В группе ОЛЗ также было достоверно больше пациентов, полностью завершивших все 6 мес терапии исследования, чем в группе КВЕ, этим, по-видимому, можно объяснить преимущество ОЛЗ по показателям общего клинического улучшения и повышения уровня общего функционирования пациентов.
   Полученные данные противоречат результатам нескольких метаанализов, в которых установлено преимущество ОЛЗ и других атипичных антипсихотиков, включая клозапин и рисперидон (но не КВЕ), в редукции негативных симптомов в сравнении со стандартными нейролептиками [12-14]. В более позднем сравнительном исследовании было показано достоверно более выраженное улучшение негативных симптомов на фоне терапии КВЕ в сравнении с галоперидолом деканоатом [25]. Эти данные говорят о том, что КВЕ более эффективен в отношении негативных симптомов, чем предполагалось ранее.
   Возможно, одним из недостатков нашего исследования является включение пациентов с синдромом дефицита, представленным тяжелыми или выраженными негативными симптомами. Такие пациенты, как известно, хуже реагируют на терапию антипсихотиками, что, предположительно, может снижать чувствительность исследования к различиям между сравниваемыми антипсихотиками [26]. Для уточнения возможного влияния отбора пациентов с тяжелыми негативными симптомами на показатели эффективности терапии мы использовали доверительный коэффициент для определения уровня дефицита в каждой группе [27]. Обнаружено, что относительно небольшое число пациентов в выборке исследования соответствовали критериям синдрома дефицита, а число таких пациентов в обеих группах было одинаковым (n = 10 ОЛЗ; n = 11 КВЕ; показатели не представлены в тексте статьи). Эти данные позволяют предположить, что полученные нами сравнительные показатели редукции негативных симптомов на фоне терапии ОЛЗ или КВЕ не искажались под влиянием непропорционального распределения пациентов с синдромом дефицита между группами. Однако следует учитывать, что доверительный коэффициент не является столь же валидным и надежным измерением, как шкала синдрома дефицита (Schedule for Deficit Syndrome) [28] и не исключает недооценки истинной распространенности синдрома дефицита в изученной выборке.
   Хотя оба антипсихотика, ОЛЗ и КВЕ, в равной степени обеспечивали достоверную редукцию негативных симптомов, в результате дополнительных анализов выявлены достоверные преимущества ОЛЗ перед КВЕ по целому ряду психосоциальных показателей (GAF, категория инструментальной роли QLS и уровень PFQ-усилия). В предыдущих исследованиях показано превосходство ОЛЗ в улучшении психосоциального функционирования по показателям GAF [29, 30], CMRS+-шкалы психосоциального функционирования [31, 32], шкалы качества жизни [33-35], вопросника по качеству жизни Севилья [36] и оценки активности, связанной с трудовой деятельностью [35]. В отношении КВЕ пока получено меньше данных, подтверждающих эффективность этого антипсихотика в улучшении уровня функционирования, как указывалось в недавно опубликованных обзорных статьях [37, 38]. Хотя, по данным длительного натуралистического наблюдательного исследования, КВЕ, ОЛЗ и рисперидон оказались сопоставимы по степени улучшения психосоциального функционирования [39], в другом исследовании (рандомизированное, слепое для оценщиков, 6-месячное исследование терапии больных шизофренией) не удалось подтвердить превосходства КВЕ над галоперидолом по степени улучшения психосоциального функционирования [40].
   В определенной степени неожиданными оказались данные о том, что более выраженное улучшение функционирования при терапии оланзапина не было связано с преимуществом в улучшении негативных симптомов, которые одинаково и достоверно редуцировались в обеих терапевтических группах. Улучшение по другим категориям симптомов также может вносить значительный вклад в повышение уровня функционирования: в нашем исследовании речь идет о превосходстве оланзапина в эффективности воздействия на позитивные симптомы. Ранее были получены данные, подтверждающие неблагоприятное влияние позитивных симптомов на психосоциальное и трудовое функционирование пациентов [6, 41, 42], однако результаты ряда других исследований, напротив, противоречат этому [1, 4]. В целом, если корреляции между позитивными симптомами и уровнем функционирования оказываются положительными, позитивные симптомы обычно в меньшей степени влияют на общее функционирование в сравнении с негативной симптоматикой [6, 7].
   С другой стороны, отсутствие значимого улучшения функционирования при терапии КВЕ при достоверной редукции негативных симптомов может быть связано с сокращением длительности терапии: доля пациентов, полностью завершивших 6 мес терапии, в группе КВЕ была достоверно меньше, чем в группе ОЛЗ. Эти данные согласуются с результатами недавно опубликованного двойного слепого исследования CATIE с активным контролем, которое спонсировалось Национальным институтом психического здоровья США. В исследовании CATIE в группе ОЛЗ период времени до преждевременной отмены терапии был достоверно больше, чем в группах КВЕ и рисперидона [43]. В других исследованиях [44, 45] с оценкой показателей преждевременной отмены терапии ОЛЗ, КВЕ, рисперидоном и галоперидолом также показано, что применение ОЛЗ сопряжено с минимальными показателями преждевременного прекращения лечения. Более длительная терапия (или более низкая частота преждевременной отмены терапии исследования) связана с более выраженным улучшением общего функционирования [46]. Кроме того, в предыдущем исследовании показано, что улучшение функционирования следует за редукцией психопатологической симптоматики [47]. Следовательно, несмотря на то что длительность терапии была достаточной для достоверной редукции негативных и других категорий симптомов в обеих группах, КВЕ и ОЛЗ, более кратковременный прием КВЕ (в целом) не позволил достичь значимого улучшения функционирования в отличие от более длительной терапии ОЛЗ.
   Интересно отметить, что более высокая частота преждевременной отмены КВЕ была связана преимущественно с неудовлетворительным терапевтическим эффектом или обострением симптомов, т.е. категориями, связанными с утяжелением психоза и других психических расстройств, таких как депрессия и тревога. Эти данные могут также указывать на определенную связь с недостаточной эффективностью воздействия на позитивные симптомы, что наблюдалось в группе КВЕ. Более того, эти данные подчеркивают важность установления адекватного контроля за психопатологической симптоматикой. Иными словами, для достижения максимального улучшения функционирования пациента требуется непрерывное продолжение терапии, которая в свою очередь должна обеспечивать эффективный контроль над позитивными симптомами.
   Переносимость антипсихотика также может оказывать дополнительное влияние на конечный результат терапии, так как во многом определяет желание пациента продолжать прием препарата [48]. В нашем исследовании за 6 мес терапии выявлены лишь единичные различия между ОЛЗ и КВЕ по переносимости. В группе оланзапина, несмотря на то что в целом прием ОЛЗ продолжался значительно дольше, не было ни одного нежелательного явления, которое бы развивалось достоверно чаще в сравнении с группой КВЕ. В обеих группах зафиксировано увеличение массы тела, которое было относительно малым (~1 кг) и одинаковым для обоих антипсихотиков. Однако пациенты уже имели избыточную массу тела или страдали ожирением перед включением в исследование (средний индекс массы тела более 30), что снижало вероятность дальнейшего увеличения массы тела [49]. В исследовании CATIE у пациентов, принимавших ОЛЗ, отмечена более выраженная прибавка массы тела в сравнении с больными, получавшими КВЕ, что позволяет предположить непосредственную связь прибавки массы тела с особенностями пациентов изучаемой выборки. В целом в результате нашего исследования не обнаружено достоверных различий в переносимости ОЛЗ и КВЕ.   

Методологические ограничения исследования
   
Полученные данные следует интерпретировать с учетом методологических ограничений проведенного исследования. Во-первых, в исследование отбирали пациентов с выраженными негативными симптомами и низким уровнем функционирования. Следовательно, полученные данные прежде всего следует экстраполировать именно на эту популяцию больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Во-вторых, в нашем исследовании использовался метод анализа LOCF по протоколу. Этот статистический метод может вызывать определенные искажения в результатах сравнения терапевтических групп по показателям преждевременной отмены терапии, что имеет непосредственное отношение к данному исследованию. Однако важно отметить, что единственным фактором установленных различий по показателям преждевременной отмены терапии был неудовлетворительный терапевтический эффект. Это позволяет предположить, что если бы пациенты, преждевременно выбывшие из группы КВЕ, продолжали участвовать в исследовании, у них все равно не удалось бы добиться значительного улучшения. Хотя анализ долей пациентов, полностью завершивших исследование, в определенной степени помогает решить эту проблему, он в то же время приводит к искажению результатов, так как игнорирует результаты лечения у больных с неудовлетворительным эффектом в каждой терапевтической группе.
   Мы обнаружили множество различий по дополнительным показателям редукции психопатологической симптоматики и улучшения общего функционирования в пользу оланзапина. Однако выполненный нами анализ не был специально предназначен для обработки этих дополнительных параметров и не предусматривал необходимых поправок для множественных сравнений. Поэтому для воспроизведения и подтверждения полученных данных необходимы дальнейшие исследования, специально направленные на оценку этих дополнительных показателей.
   Еще один потенциальный недостаток нашего исследования - избранный режим дозирования. Хотя. Хотя в целом использовавшиеся дозы ОЛЗ и КВЕ соответствуют официальным рекомендациям по применению каждого из этих препаратов и сопоставимы с недавно опубликованными дозами в терапии непрерывной шизофрении (ОЛЗ [50-52] и КВЕ [25, 50, 53]), последние рекомендации по назначению КВЕ предусматривают более быстрое наращивание дозы этого антипсихотика [54, 55]. В результате анализа кривых выживаемости для показателей преждевременной отмены терапии не выявлено достоверных различий в долях пациентов, выбывших из исследования в течение первых 2 нед титрации стартовой дозы, хотя потенциальное влияние более медленного (в сравнении с более быстрым) изменения дозы на окончательный результат лечения в условиях гибкого режима дозирования остается неясным. В нашем исследовании не было возможности оценить влияние титрации дозы на исход терапии в целом. Более того, высказывается предположение, что более высокие дозы КВЕ могут способствовать повышению эффективности терапии в целом [56], однако доступные на сегодня данные не подтверждают этого [57]. Гибкий режим дозирования, предусматривавшийся в нашем исследовании, не позволяет определить связи между дозой и результатом лечения. Поэтому дальнейшее изучение зависимости эффекта терапии от дозы КВЕ представляется достаточно актуальным.   

Заключение
   
ОЛЗ и КВЕ обеспечивают значительную редукцию негативной симптоматики у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, протекающими с выраженными негативными симптомами и низким уровнем функционирования. Терапия ОЛЗ значительно более эффективна в аспекте редукции позитивных симптомов и общей психопатологической симптоматики, а также улучшения общего уровня функционирования в сравнении с терапией КВЕ, однако эти различия требуют дополнительного подтверждения в дальнейших исследованиях.   

Литература
1. Mueser KT, Bellack AS, Morrison RL et al. Social competence in schizophrenia: premorbid adjustment, social skill, and domains of functioning. J Psychiatr Res 1990; 24: 51-63.
2. Breier A, Schreiber JL, Dyer J et al. National Institute of Mental Health longitudinal study of chronic schizophrenia. Prognosis and predictors of outcome. Arch Gen Psychiat 1991; 48: 239-46.
3. Solinski S, Jackson HJ, Bell RC. Prediction of employability in schizophrenic patients. Schizophr Res 1992; 7: 141-8.
4. Bell MD, Lysaker PH. Psychiatric symptoms and work performance among persons with severe mental illness. Psychiatr Serv 1995; 46: 508-10.
5. Lysaker P, Bell M. Negative symptoms and vocational impairment in schizophrenia: repeated measurements of work performance over six months. Acta Psychiatr Scand 1995; 91: 205-8.
6. Ho BC, Nopoulos P, Flaum M et al. Two-year outcome in first-episode schizophrenia: predictive value of symptoms for quality of life. Am J Psychiatry 1998; 155: 1196-201.
7. Milev P, Ho BC, Arndt S et al. Predictive values of neurocognition and negative symptoms on functional outcome in schizophrenia: a longitudinal first-episode study with 7-year follow-up. Am J Psychiat 2005; 162: 495-506.
8. Moller HJ. Management of the negative symptoms of schizophrenia: new treatment options. CNS Drugs 2003; 17: 793-823.
9. Tandon R. Quetiapine has a direct effect on the negative symptoms of schizophrenia. Hum Psychopharmacol 2004; 19: 559-63.
10. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154: 466-74.
11. Moller HJ, Muller H, Borison RL et al. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect drug effects on negative symptoms in schizophrenic patients. A re-evaluation of the North American risperidone study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245: 45-9.
12. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 553-64.
13. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D et al. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 1-68.
14. Schulz SC, Thomson R, Brecher M. The efficacy of quetiapine vs haloperidol and placebo: a meta-analytic study of efficacy. Schizophr Res 2003; 62: 1-12.
15. Andreasen NC. Negative symptoms in schizophrenia. Definition and reliability. Arch Gen Psychiat 1982; 39: 784-8.
16. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261-76.
17. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised (Publication ADM 76-338). Rockville, MD: US Dept of Health, Education, and Welfare 1976; 218-22.
18. Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E et al. Reliability and validity of a depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res 1992; 6: 201-8.
19. Drake RE, Osher FC, Wallach MA. Alcohol use and abuse in schizophrenia. A prospective community study. J Nerv Ment Dis 1989; 177: 408-14.
20. Drake RE, Osher FC, Noordsy DL et al. Diagnosis of alcohol use disorders in schizophrenia. Schizophr Bull 1990; 16: 57-67.
21. Bartels SJ, Drake RE, Wallach MA. Long-term course of substance use disorders among patients with severe mental illness. Psychiatr Serv 1995; 46: 248-51.
22. Heinrichs DW, Hanlon TE, Carpenter WT Jr. The Quality of Life Scale: an instrument for rating the schizophrenic deficit syndrome. Schizophr Bull 1984; 10: 388-98.
23. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiat Scand Suppl 1970; 212: 11-9.
24. Barnes TR. A rating scale for drug-induced akathisia. Br J Psychiatry 1989; 154: 672-6.
25. Glick ID, Marder SR. Long-term maintenance therapy with quetiapine versus haloperidol decanoate in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 638-41.
26. Kirkpatrick B, Kopelowicz A, Buchanan RW et al. Assessing the efficacy of treatments for the deficit syndrome of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 303-10.
27. Kirkpatrick B, Buchanan RW, Breier A et al. Case identification and stability of the deficit syndrome of schizophrenia. Psychiatry Res 1993; 47: 47-56.
28. Kirkpatrick B, Buchanan RW, McKenney PD et al. The Schedule for the Deficit syndrome: an instrument for research in schizophrenia. Psychiatry Res 1989; 30: 119-23.
29. Montes JM, Ciudad A, Gascon J et al. Safety, effectiveness, and quality of life of olanzapine in first-episode schizophrenia: a naturalistic study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2003; 27: 667-74.
30. Sacristan JA, Gomez JC, Montejo AL et al. Doses of olanzapine, risperidone, and haloperidol used in clinical practice: results of a prospective pharmacoepidemiologic study. EFESO Study Group. Estudio Farmacoepidemiologico en la Esquizofrenia con Olanzapina. Clin Ther 2000; 22: 583-99.
31. Noordsy DL, O'Keefe C. Effectiveness of combining atypical antipsychotics and psychosocial rehabilitation in a community mental health center setting. J Clin Psychiat 1999; 60 (suppl. 19): 47-51. discussion 52-3.
32. Noordsy DL, O'Keefe C, Mueser KT et al. Six-month outcomes for patients who switched to olanzapine treatment. Psychiatr Serv 2001; 52: 501-7.
33. Hamilton SH, Revicki DA, Genduso LA et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol: quality of life and efficacy results of the North American double-blind trial. Neuropsychopharmacology 1998; 18: 41-9.
34. Revicki DA, Genduso LA, Hamilton SH et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders: quality of life and clinical outcomes of a randomized clinical trial. Qual Life Res 1999; 8: 417-26.
35. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA et al. Functional outcomes in schizophrenia: a comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 245-55.
36. Giner J, Bobes J, Cervera S et al. Impact of olanzapine on quality of life of patients with schizophrenia: one-year follow-up with the Seville Quality of Life Questionnaire. Actas Esp Psiquiatr 2004; 32: 1-7.
37. Corrigan PW, Reinke RR, Landsberger SA et al. The effects of atypical antipsychotic medications on psychosocial outcomes. Schizophr Res 2003; 63: 97-101.
38. Srisurapanont M, Maneeton B, Maneeton N. Quetiapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD000967.
39. Voruganti L, Cortese L, Owyeumi L et al. Switching from conventional to novel antipsychotic drugs: results of a prospective naturalistic study. Schizophr Res 2002; 57: 201-8.
40. Velligan DI, Prihoda TJ, Sui D et al. The effectiveness of quetiapine versus conventional antipsychotics in improving cognitive and functional outcomes in standard treatment settings. J Clin Psychiatry 2003; 64: 524-31.
41. Pencer A, Addington J, Addington D. Outcome of a first episode of psychosis in adolescence: a 2-year follow-up. Psychiat Res 2005; 133: 35-43.
42. Racenstein JM, Harrow M, Reed R et al. The relationship between positive symptoms and instrumental work functioning in schizophrenia: a 10 year follow-up study. Schizophr Res 2002; 56: 95-103.
43. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209-23.
44. Dossenbach M, Erol A, el Mahfoud KM et al. Effectiveness of antipsychotic treatments for schizophrenia: interim 6-month analysis from a prospective observational study (IC-SOHO) comparing olanzapine, quetiapine, risperidone, and haloperidol. J Clin Psychiat 2004; 65: 312-21.
45. Dossenbach M, Arango-Davila C, Silva IH et al. Response and relapse in patients with schizophrenia treated with olanzapine, risperidone, quetiapine, or haloperidol: 12-month follow-up of the Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (IC-SOHO) Study. J Clin Psychiat 2005; 66: 1021-30.
46. Dunayevich E, Zhao F, Ascher-Svanum H et al. Longer time to all-cause antipsychotic discontinuation is associated with better schizophrenia treatment outcomes. Biol Psychiat 2005; 57: 107S.
47. Anderson JE, O'Donnell BF, McCarley RW et al. Progressive changes in schizophrenia: do they exist and what do they mean? Restor Neurol Neurosci 1998; 12: 175-84.
48. Perkins DO. Predictors of noncompliance in patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2002; 63: 1121-8.
49. Basson BR, Kinon BJ, Taylor CC et al. Factors influencing acute weight change in patients with schizophrenia treated with olanzapine, haloperidol, or risperidone. J Clin Psychiatry 2001; 62: 231-8.
50. Mori K, Nagao M, Yamashita H et al. Effect of switching to atypical antipsychotics on memory in patients with chronic schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004; 28: 659-65.
51. Zoccali R, Muscatello MR, Torre DL et al. Lack of a pharmacokinetic interaction between mirtazapine and the newer antipsychotics clozapine, risperidone and olanzapine in patients with chronic schizophrenia. Pharmacol Res 2003; 48: 411-4.
52. Gureje O, Miles W, Keks N et al. Olanzapine vs risperidone in the management of schizophrenia: a randomized double-blind trial in Australia and New Zealand. Schizophr Res 2003; 61: 303-14.
53. Kasper S, Brecher M, Fitton L et al. Maintenance of long-term efficacy and safety of quetiapine in the open-label treatment of schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 281-9.
54. Cutler AJ, Goldstein JM, Tumas JA. Dosing and switching strategies for quetiapine fumarate. Clin Ther 2002; 24: 209-22.
55. Smith MA, McCoy R, Hamer-Maansson J et al. Rapid dose escalation with quetiapine: a pilot study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 331-5.
56. Nagy J. Effectiveness of quetiapine up to 1600 mg/day: short-term results with 14-month follow-up. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (suppl. 4): S340.
57. Davis JM, Chen N. Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 192-208.


J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 453-61.



В начало
/media/bechter/06_04/33.shtml :: Wednesday, 17-Jan-2007 22:47:48 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster