Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 4/2006 ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Общие принципы выбора антипсихотического препарата при терапии шизофрении


М.Ю.Попов

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

Широко распространена точка зрения, согласно которой все существующие нейролептики обладают одинаковой эффективностью, различаясь между собой в основном уровнем дозировок, вызывающих эквивалентное антипсихотическое действие, а также профилем побочных эффектов [1, 2]. Обоснованность данного тезиса аргументируется с позиций доказательной медицины: при помощи метаанализа результатов проведенных сравнительных клинических исследований не удается показать превосходящую антипсихотическую эффективность одних нейролептиков над другими. Вместе с тем очевидно, что данные, полученные путем групповых сравнений (в особенности при проведении метааналитических исследований), отнюдь не являются основанием для проведения шаблонной терапии и не снимают проблему адекватного выбора препарата [3].
   Актуальность этой проблемы определяется наличием в арсенале психиатров большого числа антипсихотических препаратов, нередко существенно различающихся между собой с точки зрения взаимодействия с нейромедиаторными системами. Маловероятно, что в каждом конкретном случае все эти препараты окажутся одинаково эффективными. Более того, можно утверждать, что их эффективность будет меняться не только от одного пациента к другому, но и у одного и того же пациента на разных стадиях заболевания. Это связано с индивидуальными различиями как в фармакокинетике препаратов, так и (в значительно большей степени) в их фармакодинамике [4]. Эффект препарата реализуется посредством его взаимодействия с целым рядом нейрохимических систем головного мозга, что вызывает функциональную перестройку последних. В конечном итоге эффективность назначаемого препарата будет зависеть от функционального состояния этих систем, которое не является константой, а характеризуется значительными индивидуальными различиями и может меняться на протяжении болезни. Было высказано предположение, что суть происходящих в процессе прогредиентного развития шизофрении нейрохимических изменений может быть сведена к вовлечению в патологический процесс все большего числа нейрохимических звеньев [5]. Поэтому, как справедливо указано в существующих рекомендациях по фармакотерапии шизофрении, при выборе препарата необходимо учитывать тяжесть/остроту состояния, длительность заболевания, этап терапии (купирование острого эпизода, фаза стабилизации, поддерживающая терапия), психопатологическую структуру синдрома, выраженность отдельных симптомов, наличие сопутствующей соматической патологии и многие другие факторы [2, 6]. К сожалению, четко сформулированные, обоснованные критерии выбора нейролептика в зависимости от перечисленных параметров отсутствуют. Несмотря на полувековую практику назначения антипсихотических препаратов, достижения, связанные с индивидуальным прогнозом эффективности терапии, остаются более чем скромными. Тем не менее представляется возможным выделить ряд общих принципов адекватного выбора антипсихотического препарата и подбора эффективной дозировки при лечении шизофрении. Рассмотрение этих принципов является основной целью данной работы.
   Подчеркнем, что речь будет идти исключительно о монотерапии, которой следует отдавать безусловное предпочтение в подавляющем большинстве случаев применения антипсихотических препаратов при лечении шизофрении. Рассмотрение круга вопросов, связанных с нередко встречающейся на практике комбинированной терапией, остается за рамками настоящей статьи.
   Задачи терапии. Выбор препарата в первую очередь зависит от конкретных задач терапии, которые на разных этапах лечения шизофрении могут существенно различаться. Так, при терапии обострений психоза основной целью является купирование психомоторного возбуждения, агрессии, острых галлюцинаторно-бредовых переживаний, коррекция нарушений поведения. При проведении поддерживающей терапии на первый план выходят такие задачи, как профилактика рецидивов, смягчение негативных симптомов и когнитивного дефицита, повышение уровня функционирования пациента и качества его жизни, создание благоприятных условий для применения методов психосоциального воздействия.
   Помимо своего основного (антипсихотического) действия, нейролептики (как и другие классы психотропных средств) могут вызывать ряд неспецифических эффектов, наиболее заметными из которых являются тормозящий и возбуждающий. Как отмечалось, именно соотношение этих двух эффектов во многом определяет индивидуальный спектр психотропной активности препарата [4]. Данные эффекты проявляются в начале лечения (в отличие от антипсихотического) и могут иметь как положительное, так и отрицательное значение с точки зрения решения поставленных терапевтических задач. К примеру, нейролептики, обладающие выраженным тормозящим (седативным) действием, оказываясь незаменимыми в одних случаях (возбуждение, агрессия), в других ситуациях могут усугублять имеющиеся расстройства, такие как двигательная заторможенность, брадипсихия, когнитивные нарушения. Напротив, возбуждающий (растормаживающий) эффект, нередко проявляющийся при назначении малых доз антипсихотических препаратов (в том числе и седативных), может приводить к усилению психомоторного возбуждения, тревоги, обострению психотической симптоматики. В подобных ситуациях рекомендуется достаточно быстрое наращивание дозировок для того, чтобы как можно скорее миновать “фазу активации” [4]. В любом случае, хотя в определенных клинических ситуациях возможность эффективного использования неспецифического действия (в первую очередь седативного), безусловно, не следует игнорировать, в “стратегическом” плане (достижение максимального антипсихотического эффекта) этот фактор не должен иметь решающего значения для выбора конкретного препарата. Так, казалось бы, интуитивно очевидные представления о превосходящей эффективности “седативных” нейролептиков над “активирующими” при терапии психотических состояний, сопровождающихся ажитацией, не подтверждаются результатами контролируемых исследований.
   Подчеркнем, что те неспецифические эффекты, о которых идет речь (торможение и возбуждение), следует отличать от седативного и активирующего эффектов, представляющих собой проявления основного антипсихотического действия и реализующихся параллельно развитию последнего. В качестве иллюстрации можно привести постепенно проявляющееся активирующее действие, связанное с редукцией субкататонических проявлений, уменьшением эмоциональной отгороженности, улучшением коммуникативных функций, что является непосредственным отражением реализующегося антипсихотического эффекта.
   Решению конкретных задач терапии может способствовать выбор адекватного пути введения нейролептика. Как известно, при внутримышечном введении концентрация препарата в плазме крови достигает пика через 30–60 мин (при внутривенном введении еще быстрее). При пероральном же приеме этот промежуток времени составляет порядка 2–3 ч [7]. Соответственно при парентеральном введении седативный (еще раз подчеркнем – неспецифический) эффект препарата развивается значительно быстрее, что имеет прикладное значение в ургентной психиатрии. В то же время в амбулаторной практике велика роль инъекционных пролонгированных форм нейролептиков, особенно при проведении поддерживающей терапии пациентам с недостаточным комплаенсом.
   Терапия обострений (рецидивов) шизофрении. Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований убедительно доказывают эффективность как типичных, так и всех зарегистрированных на сегодняшний день атипичных аптипсихотических препаратов в отношении терапии экзацербаций шизофрении [2]. Причем до сих пор не сформирована единая точка зрения на то, превосходят ли атипичные нейролептики типичные по своей эффективности. Сравнительные клинические исследования нередко дают противоречивые результаты. Отчасти эти противоречия объясняются тем, что дозировки сравниваемых препаратов не всегда эквивалентны. Так, метарегрессионный анализ большого числа исследований, направленных на сравнение эффективности атипичных и типичных антипсихотиков, показал, что гетерогенность полученных результатов во многом определяется выбором дозировок типичных нейролептиков. Оказалось, что при дозировках, эквивалентных не менее 12 мг галоперидола в сутки, различия в эффективности между атипичными и типичными нейролептиками отсутствуют [8]. Тем не менее имеются все основания считать, что если и не по силе, то по крайней мере по широте терапевтического эффекта атипичные нейролептики превосходят типичные, в большей степени воздействуя на негативную симптоматику, а также на проявления когнитивного дефицита [9].
   В условиях отсутствия убедительных данных о превосходящей эффективности одних нейролептиков над другими определяющую роль при выборе препарата приобретают иные факторы. Наряду с упоминавшимися выше неспецифическими эффектами препарата следует в каждом конкретном случае тщательно оценивать его потенциальную переносимость и безопасность, соотносить профиль его побочных эффектов с актуальным соматическим состоянием пациента, наличием сопутствующих заболеваний, учитывать возможные результаты взаимодействия препарата с другими медикаментами в случае их совместного назначения. С этой точки зрения атипичные нейролептики обладают определенными преимуществами. Как известно, они отличаются от типичных лучшей переносимостью, с их приемом связан более низкий риск развития экстрапирамидных расстройств, в том числе поздней дискинезии [10].
   Однако при терапии острой фазы шизофрении преимущества атипичных антипсихотиков далеко не всегда имеют приоритетное значение. К примеру, развитие “психоэмоциональной индифферентности”, являющееся проявлением нежелательного побочного действия стандартных нейролептиков, в ряде случаев (особенно при массивной продуктивной симптоматике) может оказывать “терапевтический” эффект, способствуя дезактуализации всех переживаний, в том числе и психотических.
   Авторы современных рекомендаций по фармакотерапии шизофрении [2, 6] предостерегают против шаблонного перевода всех пациентов на атипичные антипсихотические препараты (а именно такая тенденция намечается в последнее время), подчеркивая важность тщательного анализа лекарственного анамнеза пациента: какой препарат, в какой дозировке и при каком пути введения был наиболее эффективен и вызывал минимум побочных эффектов при терапии предыдущих эпизодов (при этом следует помнить, что, как отмечалось выше, на разных стадиях развития заболевания эффективность одного и того же препарата может быть различной). Применение атипичных антипсихотиков считается полностью оправданным при наличии анамнестических указаний на недостаточную эффективность традиционных нейролептиков или “неприемлемую” выраженность их побочного действия. В тех же случаях, когда эффективность типичных нейролептиков при терапии обострений шизофрении сочетается с их удовлетворительной переносимостью, перевод на атипичные препараты нецелесообразен [2, 6].
   Рекомендации, касающиеся дозировок нейролептиков при терапии рецидивов шизофрении, сводятся к применению диапазона доз от 300 до 1000 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки в течение не менее 6 нед [2, 6]. Однако, как отмечалось, таблицы эквивалентности дозировок достаточно условны как с практической точки зрения, так и с точки зрения валидности [11]. К тому же на практике врачам зачастую приходится иметь дело с разнообразными аналогами оригинальных препаратов (генерики). Хорошо известно, что действие препаратов-аналогов от разных производителей может различаться, причем достаточно существенно.
   Как известно, в диапазоне клинически эффективных доз зависимость доза/эффект для антипсихотических препаратов отсутствует. Имеются данные, что применение традиционных нейролептиков в дозировках, находящихся в верхней части указанного диапазона, не ведет к повышению эффективности, а лишь увеличивает риск развития побочных эффектов по сравнению со средними дозами [12, 13]. Аналогично, быстрое “насыщение” массивными дозами нейролептиков в инициальном периоде терапии обострений шизофрении не дает никаких преимуществ относительно применения стандартного режима дозирования [6, 14], соответственно следует по возможности избегать подобной тактики. В то же время противоположная тенденция – применение неоправданно низких дозировок, что нередко встречается на практике (видимо, из-за опасения побочных эффектов), может приводить к отсутствию ожидаемого терапевтического эффекта. Как известно, именно неадекватная фармакотерапия является одной из причин того, что с течением болезни эффективность нейролептической терапии может снижаться (так называемая вторичная резистентность) [15].
   Что касается атипичных антипсихотических препаратов, компаниями-производителями разработаны стандартные рекомендации по их применению, основанные на результатах клинических исследований. Однако накапливающийся опыт использования этих препаратов в рутинной психиатрической практике свидетельствует, что имеющиеся рекомендации нуждаются в определенных коррективах. Это позволяет констатировать, что на сегодняшний день говорить о существовании обоснованных стратегий оптимального режима дозирования атипичных антипсихотических препаратов пока еще преждевременно [16]. В любом случае, идет ли речь о типичных либо атипичных нейролептиках, наилучшей стратегией является индивидуальный подбор эффективной дозы, а не стандартное применение одних и тех же терапевтических схем [17].
   Терапия первого эпизода шизофрении. В последние годы терапии первого эпизода уделяется очень большое внимание. Повсеместно открываются специализированные “центры первого эпизода”, деятельность которых направлена на раннее выявление, терапию и реабилитацию пациентов, переносящих первые приступы шизофрении. Актуальность этих задач определяется имеющимися данными о важности инициального периода болезни для дальнейшего течения шизофрении. Показана зависимость прогноза шизофрении от длительности периода болезни, прошедшего до назначения терапии: чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного исхода [18].
   Было высказано предположение, что в дебюте шизофрении может иметь место “поломка” на уровне одной из нейромедиаторных систем, в частности дофаминергической, системы возбуждающих аминокислот (ВАК), а также серотонина; с течением времени в патологический процесс вовлекаются новые нейрохимические системы, что определяет прогредиентность заболевания [5]. Исходя их этого, можно полагать, что терапия в инициальном периоде шизофрении имеет определяющее значение в плане дальнейшего течения заболевания и его прогноза. Причем важную роль, по-видимому, играет не только быстрота начала терапии, но и ее “направленность” на те или иные нейрохимические звенья. С этой точки зрения выбор антипсихотического препарата в дебюте заболевания приобретает особую значимость. Гипотетически на первичную вовлеченность определенной нейромедиаторной системы (дофаминергической, ВАКергической, серотонинергической) может указывать симптоматика, регистрируемая в дебюте заболевания (к примеру, выраженность аффективных нарушений и т.п.). Однако на практике идентификация подобных симптомов представляет очевидные трудности. К тому же на сегодняшний день отсутствуют антипсихотические препараты, которые обладали бы селективным серотонинергическим или ВАКергическим действием. Отметим, кстати, что в последнее время изучается возможность применения средств, усиливающих ВАКергическую передачу (например, ингибиторы обратного захвата глицина) в качестве препаратов, потенциально обладающих антипсихотическим эффектом. Появление подобных препаратов могло бы существенно способствовать решению вопросов о первичном вовлечении различных нейромедиаторных систем в развитие шизофрении. В перспективе данный подход мог бы явиться основанием для выбора адекватного фармакологического воздействия (по крайней мере в дебюте заболевания).
   В настоящее время критерии выбора препарата для лечения первого эпизода шизофрении отсутствуют. Поскольку пациенты, переносящие первый приступ психоза, не имеют опыта приема нейролептиков, крайне важно предотвратить формирование у них отрицательного отношения к лечению, что в дальнейшем может приводить к несоблюдению режима терапии. Как известно, при первом эпизоде шизофрении более высокая терапевтическая чувствительность по сравнению с повторными обострениями сочетается с повышенным риском возникновения побочных эффектов нейролептиков (в первую очередь экстрапирамидных) [19]. В данном контексте явными преимуществами обладают атипичные антипсихотические препараты. Помимо того что с их применением связан более низкий риск развития экстрапирамидных расстройств, эти препараты не вызывают так называемую первичную дисфорию, нередко возникающую при использовании классических нейролептиков и коррелирующую с плохим терапевтическим прогнозом [20]. Таким образом, при терапии первого эпизода шизофрении атипичные антипсихотики могут рассматриваться в качестве препаратов выбора. При этом предпочтение следует отдавать дозировкам, находящимся в нижней части диапазона терапевтических доз [21].
   Поддерживающая терапия. Эффективность длительного применения нейролептиков в отношении снижения риска развития рецидива является установленным фактом [22]. Поэтому применение антипсихотических препаратов (наряду с методами психосоциального воздействия) следует рассматривать в качестве необходимой составляющей поддерживающей терапии шизофрении.
   Выбор антипсихотического препарата и его дозировки во многом зависит от этапа терапии. В фазе стабилизации ремиссии рекомендуется продолжать тот режим терапии (тот же препарат в той же дозе), который привел к купированию обострения, в течение как минимум 6 мес, поскольку более раннее снижение дозировки повышает риск рецидива [6, 22]. Исключение из этого правила могут составлять случаи недостаточно хорошей переносимости терапии.
   В последующем, на этапе сформировавшейся ремиссии (стабильная фаза течения шизофрении), допускается снижение дозировки. В идеале оптимальной является та доза антипсихотического препарата, которая, являясь достаточно эффективной в отношении профилактики рецидива и “подавления” персистирующей резидуальной симптоматики, вызывает при этом минимум побочных реакций. Однако на практике ситуация осложняется отсутствием надежных методов идентификации “минимальной эффективной” дозы. К тому же при проведении поддерживающей терапии после первых психотических эпизодов могут требоваться более низкие дозировки, чем после повторных рецидивов (аналогично лечению в острой фазе шизофрении). Во всех случаях крайне важным является тщательное наблюдение за состоянием пациента и повышение дозировки при первых проявлениях начинающегося рецидива.
   При проведении длительной поддерживающей терапии в принципе напрашивается перевод на один из атипичных антипсихотиков. Притом что препараты данной группы не уступают классическим нейролептикам в способности предотвращать развитие рецидива [23], именно при длительном применении особенно отчетливо проявляются их преимущества (более высокая эффективность в отношении коррекции негативных симптомов и когнитивных расстройств, низкий риск развития поздней дискинезии, лучшая переносимость и, следовательно, более высокий уровень комплаенса). Тем не менее согласно существующим рекомендациям, если на фоне поддерживающей терапии типичным нейролептиком сохраняется адекватный контроль над симптомами и отсутствуют серьезные побочные эффекты, перевод на атипичные антипсихотики не показан [6, 22]. В тех ситуациях, когда на первый план выходит задача предотвращения возможных нарушений в соблюдении режима приема поддерживающей терапии, препаратами выбора становятся инъекционные нейролептики пролонгированного действия (типичные или атипичные) [22, 24]. При этом перед введением депонированного нейролептика представляется целесообразным назначение короткого курса соответствующей пероральной формы с целью определения переносимости препарата.
   Таким образом, выбор антипсихотического препарата в первую очередь зависит от конкретных терапевтических задач, требующих решения на различных этапах лечения шизофрении. Несмотря на наличие нейролептиков, различающихся между собой по действию на нейромедиаторные системы, на сегодняшний день отсутствуют патогенетически обоснованные критерии выбора препарата. В связи с этим важное значение в определенных клинических ситуациях приобретает использование неспецифических эффектов нейролептика (торможение/возбуждение). Кроме того, при выборе препарата следует в каждом конкретном случае взвешивать его потенциальную безопасность, переносимость, особенности побочного действия, а также возможные результаты его взаимодействия с другими медикаментами при их совместном применении. В перспективе решению многих вопросов, связанных с адекватным проведением фармакотерапии шизофрении, могла бы существенно способствовать разработка критериев выбора антипсихотических препаратов, основанных на различиях в направленности их действия на нейрохимические системы.   

Литература
1. Tamminga CA. Treatment mechanisms: traditional and new antipsychotic drugs. Dialogues Clin Neurosci 2000; 2: 281–6.
2. Falkai P, Wobrock T, Lieberman J et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 1: acute treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2005; 6: 132–91.
3. Нуллер Ю..Л. Практические аспекты психофармакотерапии: трудности и ошибки. Психиатрия и психофармакотер. 2002; 4: 16–8.
4. Козловский В.Л. Основы адекватного применения препаратов в психиатрии. Обозр. психиат. и мед. психол. им. В.М.Бехтерева. 2004; 4: 3–6.
5. Козловский В..Л., Попов М.Ю. Перспективы патогенетического подхода к обоснованию фармакотерапии шизофрении. Социальн. и клин. психиатрия. 2004; 14: 97–102.
6. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia. 2nd ed. Am J Psychiat 2004; 161 (Suppl. 2): 1–114.
7. Dahl SG. Pharmacokinetics of antipsychotic drugs in man. Acta Psychiatr Scand (Suppl.) 1990; 358: 37–40.
8. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: Systematic overview and meta-regression analysis. Br Med J 2000; 321 (7273): 1371–6.
9. MЪller HJ. Definition, psychopharmacological basis and clinical evaluation of novel/atypical neuroleptics: Methodological issues and clinical consequences. World J Biol Psychiat 2000; 1: 75–91.
10. Stahl SM. Essential psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers. Cambridge: Cambridge University Press, 2002; 142 p.
11. Awad AG. Methodological and design issues in clinical trials of new neuroleptics: an overview. Br J Psychiatry 1993; 163 (22): 51–7.
12. Volavka J, Cooper TB, Czobor P et al. High-dose treatment with haloperidol: The effect of dose reduction. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 252–6.
13. Waraich PS, Adams CE, Roque M et al. Haloperidol dose for the acute phase of schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd., 2004.
14. Davis JM, Chen N. Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 2004; 24 (2): 192–208.
15. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления. Психиатрия и психофармакотер. 2002; 4: 132–6.
16. Kinon BJ, Ahl J, Stauffer VL et al. Dose response and atypical antipsychotics in schizophrenia. CNS Drugs 2004; 18 (9): 597–616.
17. Dixon LB, Lehman AF, Levine J. Conventional antipsychotic medications for schizophrenia. Schizophr Bull 1995; 21: 567–77.
18. Wyatt RJ. Early intervention for schizophrenia: can the course of the illness be altered? Biol Psychiatry 1995; 38: 1–3.
19. Lieberman JA, Koreen AR, Chakos M et al. Factors influencing treatment response and outcome of first-episode schizophrenia: Implications for understanding the pathophysiology of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl. 9): 5–9.
20. Van Putten T, May R. Prediction of response to antipsychotic drugs. In: Burrows GD et al. (eds). Antipsychotics. Drugs in psychiatry. Vol.3. Amsterdam, NY, Oxford: Elsevier, 1985.
21. Merlo MC, Hofer H, Gekle W et al. Risperidone, 2 mg/day vs. 4 mg/day, in first-episode, acutely psychotic patients: Treatment efficacy and effects on fine motor functioning. J Clin Psychiat 2002; 63: 885–91.
22. Falkai P, Wobrock T, Lieberman J et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: long-tern treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiat 2006; 7: 5–40.
23. Leucht S, Barnes TR, Kissling W et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: A systematic review and exploratory meta-analysis of randomized controlled studies. Am J Psychiat 2003; 160: 1209–22.
24. Незнанов НГ, Борцов АВ. Рисполепт конста – фармакоэкономическая перспектива применения в амбулаторной психиатрической практике. Обозр. психиат. и мед. психол. им. В.М.Бехтерева. 2006; 1: 10–5.



В начало
/media/bechter/06_04/4.shtml :: Wednesday, 17-Jan-2007 22:48:02 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster