Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 03/N 4/2006 ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Комплаенс в психиатрии: реальность и перспективы


Ф.Р.Банщиков

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

Проблема комплаенса в последние годы неоднократно освещалась в отечественной и зарубежной литературе [1–12]. Тот факт, что больные далеко не всегда придерживаются лечения, назначенного им врачом, признан одной из самых серьезных и распространенных трудностей медицинской практики [12].
   Целью обращения к вопросам комплаентности в настоящей статье является не только повторное привлечение внимания к проблеме, но и попытка более четко расставить некоторые акценты, что, возможно, позволит исследователям и практикующим врачам сделать следующий шаг в сторону оптимизации подходов к лечению психически больных.
   Комплаенс не является частной проблемой психиатрии. Соблюдение лечебного режима, предписанного врачом, – актуальная задача исследователей практически во всех областях медицины, связанных с оказанием помощи больным. Однако многие авторы сходятся в том, что степень соблюдения режима терапии у больных с соматическими заболеваниях выше, чем у больных с психическими расстройствами, особенно если имеется необходимость длительного поддерживающего лечения [10, 11]. Вероятно, сравнительно низкую комплаентность при психических расстройствах обусловливает и более выраженное влияние самого заболевания на приверженность лечению пациентов, когда они могут не так строго следовать психофармакологическим предписаниям, как они делали бы это при лечении физического заболевания [13].
   Самая большая сложность, с которой сталкиваются исследователи при изучении вопросов комплаенса, – это мультифакторность. В настоящее время идентифицировано порядка 250 факторов, так или иначе обусловливающих отношение больных к соблюдению режима терапии. В целом комплаенс отражает сложное взаимодействие этих факторов, конфигурация которых меняется в динамике заболевания и на отдаленных этапах может существенно отличаться от начальной [3]. Общепризнано деление упомянутых факторов на 4 большие группы: факторы, связанные с терапией; факторы, связанные с больным, т.е. с его личностью и заболеванием; факторы, связанные с врачом, и факторы, связанные с внешней средой (более всего с ее социальным аспектом). Очень сложно определить очередность этих факторов по степени их влияния на комплаенс. С другой стороны, вполне возможно определить приоритетность данных групп и отдельных факторов относительно их исследования и коррекции.
   В современной литературе в аспекте влияния на комплаентность психически больных наибольшее внимание уделено психотропным лекарственным препаратам. Важнейшим условием, определяющим соблюдение режима терапии, является переносимость, т.е. отсутствие каких-либо неприятных субъективных переживаний (дополнительного дистресса), связанных с приемом лекарственного препарата. Наиболее частыми побочными эффектами психофармакотерапии являются избыточная седация, экстрапирамидные расстройства, увеличение массы тела, различные эндокринные нарушения [14].
   Даже если пациент получает только одно средство с относительно простым способом приема, он может принимать и другие непсихотропные лекарства, что делает прием нейролептиков весьма затруднительным. Использование полипрагмазии с назначением больному двух и более психотропных лекарственных средств часто также увеличивает риск возникновения труднопереносимых побочных эффектов терапии. Такое обычно случается с пожилыми больными, у которых уровень непродуктивного комплаенса достигает почти 75% [12]. Согласно другим данным комбинированная терапия наряду с большей эффективностью улучшает комплаентность больных [15–17].
   Принята точка зрения, что препаратами выбора при лечении психических расстройств должны быть средства, эффективно купирующие психопатологическую симптоматику (в том числе действующие и на негативные расстройства), влияющие на когнитивный дефицит и вызывающие минимальные побочные эффекты [4, 13, 18, 19].
   Традиционно используемые антидепрессивные и типичные нейролептические препараты при высоком уровне эффективности плохо переносятся больными во многих случаях. В целях улучшения комплаенса и качества жизни больных с хроническими психическими расстройствами в 1960-е годы были синтезированы и внедрены во врачебную практику депонированные формы традиционных нейролептиков. В настоящее время процесс разработки новых психотропных средств в немалой степени является борьбой за улучшение комплаенса [14]. Применение этих средств в ряде случаев улучшало комплаенс, но и они оказывали побочное действие, свойственное соответствующим пероральным формам [1]. В последние годы с возрастающей активностью используются антидепрессанты с селективным механизмом действия и так называемые атипичные антипсихотики. Эти препараты реже вызывают тяжелые побочные эффекты и в целом лучше переносятся пациентами. Одним из последних достижений психофармакологии стало создание атипичных антипсихотиков с пролонгированным действием, наподобие традиционных депо-нейролептиков. Единственный доступный препарат этого ряда на российском рынке – рисполепт конста, обеспечивающий хороший контроль психотических симптомов и профиль побочных эффектов, характерный для атипичных антипсихотиков, что соответственно улучшает комплаенс больных [1, 10, 20]. Однако психотропные средства самых современных классов также проявляют побочные действия, приводящие к снижению уровня соблюдения режима терапии. Поэтому наилучший комплаенс, как правило, обеспечивает адекватный режим дозирования с подбором минимальной достаточной дозы [21].
   Однако прямой зависимости низкого уровня комплаенса от побочных эффектов препаратов не установлено. По некоторым данным, на этапе начальной стабилизации ремиссии более высокие дозировки нейролептиков и соответственно большая выраженность экстрапирамидных побочных явлений могут сопровождаться хорошим комплаенсом [14].
   Факторами, негативно влияющими на выполнение врачебных назначений, могут быть неудобные или затруднительные для больных способы введения препаратов, их высокая стоимость, а по некоторым данным, для пожилых больных даже способ упаковки медикамента [22].
   Важную роль в формировании приверженности соблюдению режима терапии играет личность больного. Здесь имеют значение как общие паттерны поведения, эмоционального реагирования, копинг-стратегии, так и более “узкоспециализированные” структуры, в частности внутренняя картина болезни.
   J.E.Littrell и соавт. [11] указывают, что в ряду основных причин, по которым пациенты не хотят принимать лечение, находятся неправильное представление о лечении – страх развития зависимости, утраты контроля, изменений личности, прежний неблагоприятный опыт лечения и побочные действия лекарственных препаратов в прошлом и в настоящее время, стигма – восприятие себя как больного человека, естественно возникающее желание прекратить прием лекарственных препаратов при хорошем самочувствии.
   По данным Р.Ward [23], проблема формирования комплаенса у некоторых пациентов связана с зависимыми, компульсивно-параноидными, пассивно-агрессивными/враждебно-зависимыми чертами личности.
   Модель объяснения пациентом своего заболевания является существенным фактором низкого комплаенса в лечении. Экспериментально установлено, что сочетание завышенной самооценки и отсутствия инсайта на болезнь является фактором риска для последующего нарушения комплаенса [24]. Отсутствие понимания болезни – очень частое явление, признанный фактор снижения комплаенса у пациентов с шизофренией [7].
   Роль черт личности также подтверждена не только в отношении соблюдения режима терапии, но и в отношении частоты предъявления и выраженности жалоб на побочные действия лекарств [6].
   Когнитивные нарушения у психически больных обычно особо выделяются авторами в аспекте проблемы комплаенса. По мнению В.Павлюка [25], ошибки в приеме медикаментов и побочные действия лекарств в значительной мере могут быть следствием неспособности пациента прочитать и понять письменные и устные инструкции.
   Проблема не ограничивается тем, что пациенты должны прочитать напечатанный материал или услышать произнесенную врачом информацию. От них требуется, чтобы они поняли, осознали, удержали в памяти и применили эту информацию в жизни, изменяя при необходимости свое поведение, вредные привычки, уклад жизни и т.д. Такая способность может быть на несколько порядков ниже, чем способность просто прочитать материал [2]. В связи с этим интересны описанные J.E.Littrell и соавт. [11] исследования проспективной памяти (проспективная память – способность помнить то, что нужно сделать в будущем) и медикаментозного менеджмента у взрослых пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством. Трудности с концептуализацией и нарушения памяти коррелировали у этих пациентов с более низкой способностью следовать режиму медикаментозной терапии. Нарушения когнитивных функций в этих исследованиях являлись более значимым предиктором несоблюдения режима терапии, чем, например, тяжесть симптомов и отношение к лечению.
   Личностные факторы и когнитивные функции больных представляются наиболее перспективными в отношении изучения проблемы низкой комплаентности [1, 3, 6, 13], поскольку именно они чаще всего являются мишенями для методов коррекции комплаенса.
   Разнообразие клинических факторов, таких как психопатологические симптомы, коморбидная симптоматика, различные варианты течения, прогредиентности заболевания, варианты лекарственного и иного патоморфоза, обусловливающих уровень приверженности психически больных предписанному режиму терапии, неоднократно обсуждались в медицинской литературе. Исследователями найдено большое количество коррелятов проявлений психического заболевания с уровнем комплаентности [8, 9].
   Факторы внешней социальной среды не могут не влиять на комплаентность психически больных прежде всего потому, что во многом обусловливают изменение вклада уже описанных групп факторов в формирование отношения к соблюдению лечебного режима. Особая роль здесь принадлежит микросоциальному окружению больного – семье. Так, по мнению L.Sperry [12] и Е.Frank [26], вовлеченность членов семьи больного в формирование уровня комплаенса чрезвычайно высока, поэтому проведение семейных встреч с врачом является неотъемлемым условием эффективности мероприятий по его улучшению.
   Поскольку врач – это основной “посредник” между больным и необходимым режимом терапии, все его действия по отношению к пациенту, особенно выстраивание системы отношений врач–больной, являются значимым фактором, от которого зависит, будет ли пациент соблюдать режим терапии. Полноценному комплаенсу способствует не только понимание со стороны больного, но и вдумчивое отношение самого врача ко всем аспектам лечебно-диагностического процесса.
   Необходимым базовым условием достижения хорошей комплаентности со стороны больного является врачебная квалификация. По данным С.Н.Мосолова [14], около 50% случаев неэффективности терапии связано с ее неадекватным применением. Наиболее распространенными ошибками, помимо несвоевременного начала лечения и несоблюдения клинических показаний и противопоказаний, являются проведение шаблонной (без учета индивидуальных особенностей) терапии низкими дозами, частая смена препаратов без соблюдения нужной длительности приема, преждевременная отмена терапии. Практические врачи часто не склонны применять в повседневной практике последние достижения медицинской науки, так как опасаются, что лечение основного заболевания потенциально может негативно отразиться на течении сопутствующего [27, 28]. Существуют и другие причины, в силу которых врачи не используют рекомендации клинических исследований в своей практике [29].
   Особое значение в условиях продолжительного лечения имеет необходимый и эффективный лечебный альянс врача с пациентом. Добиться доверия, взаимопонимания и должного контакта с лечащим врачом, заинтересованного участия больного в процессе терапии означает минимизировать нарушения предписанных рекомендаций [14, 22]. По данным R.W.Dowing [6], лечащие врачи нравились меньше пациентам, произвольно менявшим дозировку, чем аккуратно выполнявшим протокол лечения. В ряде публикаций, посвященных данному вопросу, особо подчеркивается необходимость правильно разговаривать с пациентом. Наиболее важными условиями являются время и терпение со стороны врача и пациента [21]. С больным надо больше общаться на темы понимания им причин своего заболевания. Существуют рекомендации строить беседу с больным по принципу максимальной доступности и понятности. К сожалению, часто врачи следуют этой формуле, мало заботясь об адекватном объеме информации, предлагаемой пациенту. Это особенно важно в амбулаторной практике, где функции контроля за терапией в значительной мере передаются, “перепоручаются” самому пациенту, необходимым образом для этого подготовленному [3].
   Немаловажным фактором является и личность самого врача. Не случайно в последнее время ученые поднимают вопрос о синдроме перегорания среди психиатров. Нередко в силу личностных особенностей врач неосознанно может не поддерживать, находиться в скрытой оппозиции к пациенту относительно соблюдения режима терапии. Это может выражаться в избыточном контроле, частых напоминаниях, стимулирующих оппозиционное поведение больного [6].
   Таким образом, не претендующий на всю полноту охвата проблемы приведенный обзор групп факторов, влияющих на комплаенс, не оставляет сомнений в том, что изучение всех аспектов соблюдения больными режима терапии является задачей крайне сложной. Однако при том задача эта актуальна и требует поиска путей ее решения.
   Зачастую врачи считают, что выявить пациентов с риском несоблюдения режима терапии можно при их опросе. Исследования последних лет, использовавшие более совершенные методы оценки степени соблюдения режима лечения, доказали, что нельзя полагаться только на ответы пациентов [11]. Оценку комплаенса затрудняет то обстоятельство, что уровень его преувеличивают и больной, и врач. Больные избегают открыто демонстрировать расхождения своей точки зрения на лечение с точкой зрения врача, а врачи преувеличивают уровень комплаенса, бессознательно избегая признания возможного недостатка уважения со стороны больного к себе и своей профессии [3]. По данным компании “Janssen Farmaceutica”, опрос 920 российских врачей в 2004 г. показал, что от 63 до 71% опрошенных отрицательно оценивали различные аспекты соблюдения их пациентами режима терапии, что свидетельствует об отсутствии у отечественных психиатров склонности переоценивать комплаентность своих больных.
   Исследования, посвященные вопросам комплаенса, проведенные в последние годы, касались либо изучения комплаентности больных post factum, либо попыток прогнозирования соблюдения режима терапии. Наиболее достоверным методом оценки соблюдения режима терапии является измерение концентрации лекарственного препарата в крови. Однако такой метод неприменим для массового использования по многим причинам, поэтому для изучения комплаентности используются чаще опосредованные методы.
   Комплаенс оценивали при помощи микроэлектронной мониторинговой системы, вмонтированной в крышечку лекарственной упаковки. По оценкам врачей, 95% пациентов были комплаентными, а электронная система показала, что только 38% соблюдали режим терапии [13]. Есть данные об использовании метода рибофлавинового маркера, представлющего собой рибофлавин (витамин группы В), который добавляли к исследуемому препарату и к плацебо. Рибофлавин флюоресцирует при облучении ультрафиолетовым светом, что позволяет легко осуществлять экспресс-контроль его содержания в моче и тем самым контроль приема назначенных препаратов [21].
   Учитывая мультифакторность проблемы, построение прогнозов комплаентности психически больных вызывает еще большие трудности, чем оценка соблюдения ими режима терапии post factum. По данным Н.Г.Незнанова и В.Д.Вида [3], в литературе имеются ссылки только на одну методику – шкалу установки на лечение DAI (Disease Attitude Inventory) [30]. Этот опросник оперирует данными самоотчета больных и отражает три фактора: общие установки, субъективное самочувствие и ожидания, осознание болезни. Разумеется, что для максимально достоверного прогноза комплаентности в каждом клиническом случае необходимо учитывать все группы факторов, влияющих на комплаенс, что является крайне сложной (но не невыполнимой) задачей.
   Наряду с самым доступным для практикующего психиатра методом улучшения комплаенса – фармакологическим, многие авторы сходятся во мнении о необходимости включения в процесс и других специалистов, помимо лечащего врача, а также среднего медицинского персонала лечебно-профилактических учреждений. По данным W.Katon и соавт. [31], L.S.Meredith и соавт. [32], лучшего комплаенса удается достичь при ведении пациента мультидисциплинарной командой, специалистами разного профиля, с обменом устной и письменной информацией между сестрами, психиатрами, психотерапевтами, обеспечивающими достаточной информацией лечащего врача. Расширение знаний среднего медицинского персонала, связанных с вопросами соблюдения режима терапии, в немалой степени способствует повышению согласованности действий врача и больного в процессе терапии [1].
   С целью улучшения соблюдения пациентами режима лечения используются различные методики, включающие психообразование, семейную терапию, бихевиоральную терапию, психопедагогический и чисто дидактивный подходы [3, 11]. Однако анализировать сравнительную эффективность различных подходов из-за больших различий в методологии исследований представляется трудным. Разработана методика, называемая комплаенс-терапией, использующая когнитивно-бихевиоральные методики, сочетающие мотивационные интервью с активными терапевтическими установками, направленным решением проблем и образовательными и когнитивными компонентами.
   Есть данные об использовании малораспространенных методов повышения комплаентности – нейробиоуправления и аудиовизуальной стимуляции [33].
   Очевидно, что применение специализированных методик, направленных на соблюдение режима терапии, более успешно, чем применение других стратегий, имеющих более широкие цели. Однако в отсутствие методов прогнозирования комплаенса существующие подходы к его коррекции будут страдать недостаточной специфичностью. Вероятно, именно разработка методик прогнозирования комплаентности позволит с более достоверной точностью определять мишени для коррекционных мероприятий, обеспечивая тем самым не только высокую эффективность усилий по повышению уровня соблюдения режима терапии больными, но и снижение материальных и трудовых затрат на проведение подобных мероприятий.
   Подходы к улучшению комплаенса должны расширяться и в идеале затрагивать не только разработку фармакологических стратегий терапии, сферу бихевиоральных стереотипов, паттернов эмоционального реагирования, вариантов копинг-поведения и когнитивных функций больного. Представляется вполне реализуемой организация работы с микросоциальным окружением больного, хотя неясно, в каких именно направлениях и с какой интенсивностью следует проводить такую работу. Однако все это невозможно без определения приоритетных направлений коррекции комплаентности для каждого пациента с учетом не только особенностей его заболевания, но и индивидуальных особенностей его личности, семейных отношений и ряда других факторов.
   Не следует забывать о принципе преемственности в лечении психически больных. Методики прогноза и коррекции комплаенса, имеющие экспериментальный статус, без возможности их тиражирования для последующего широкого использования психиатрами в практической сети не будут обладать сколько-нибудь значимой ценностью.
   Поиск путей решения обозначенных в обзоре задач согласуется с разработкой концепции биопсихосоциального подхода к лечению психических заболеваний, что особенно важно в случаях, предусматривающих необходимость длительной поддерживающей лекарственной терапии.   

Литература
1. Дубницкая Э.Б. К вопросу адекватной терапии затяжных реактивных депрессий (введение в проблему). Психиатр. и психофармакотер. 2000; 2 (4).
2. Майоров М.В. Лечебный комплаенс гинеколога и пациентки. Провизор. 2005; 11.
3. Незнанов Н.Г., Вид В.Д. Проблема комплаенса в клинической психиатрии. Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6 (4).
4. Correl CU, Leucht S, Kane JM. Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics. a systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry 2004; 161 (3): 414–25.
5. Cramer JA, Rosenheck R. Compliance with medication regimens for mental and physical disorders. Psychiatric Services 1998; 49: 196–201.
female volunteers. J Clin Pshychopharmacol 1995; 15 (5): 347–52.
6. Dowing RW, Rickels K, King L at al. Factors influencing dosage deviation and attrition in placebo treated neurotic outpatients. J Psychiat Res 1975; 12: 239–56.
7. Ernst ME, Kelly MW, Hoehns JD et al. Prescription medication costs: a study of physician familiarity. Arch Fam Med 2000; 9: 1002–7.
8. Insull W. The problem of compliance to cholesterol altering therapy. J Inter Med 1997; 241: 317–25.
8. Иванов М.В. Рисполепт-конста: эффективность и безопасность первого пролонгированного атипичного антипсихотика при лечении шизофрении. Соц. и клин. психиатр. 2004; 2: 26–8.
9. Кинкулькина М.А. Длительная поддерживающая терапия больных эндогенными заболеваниями – оптимизация режима дозирования рисполепта с учетом особенностей клинической картины болезни. Рос. психиатр. журн. 2003; 6: 37–9.
9. Kampman O et al. Compliance in psychoses. Acta Psychiat Scand 1999; 3: 167–75.
10. Lacro J et al. Prevalence of and risk factors for medication nonahherence in patients with schizophrenia: a comprehensive review of recent literature. J Clin Psychiat 2002; 10: 892–909.
11. Littrell K, Jones-Vaughn JE, MacFariane J. Соблюдение режима лечения в психиатрии: что должен знать каждый врач, лечащий больных шизофренией (реферат). Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (4).
12. Sperry L. Psychopharmacology and Psychotherapy: Strategies for Maximizing Treatment Outcomes. N. Y.: Brunner/Mazel, 1995; 50–1.
13. Byerly M, Fisher R, Rush AJ et al. Comparison of clinician vs electronic monitoring ofantipsychotic adherence in schizophrenia (poster). Presented at the 41st annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; Dec 10, 2002; San Juan, Puerto Rico.
14. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии. РМЖ. 2002; 10 (12–13): 45–9.
15. Андрусенко М.П., Морозова М.А. Комбинация антидепрессантов и нейролептиков при лечении аффективных расстройств и шизофрении: показания к назначению, побочные эффекты и осложнения. Журн. неврол. и психиатр. 2000; 11: 11–4.
16. Банщиков Ф.Р. Оптимизация терапии селективными серотонинергическими антидепрессантами, включая их комбинации с другими психофармакологическими средствами. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2002.
17. Salzman C. Medication compliance in the elderly. J Clin Psychiatry 1995; 56 (suppl. 1): 18–22.
17. Bradford DW, Perkins DO, Lieberman JA. Pharmacological management of first episode schizophrenia and related nonaffective psychoses. Drugs 2003; 63 (21): 2265–83.
18. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Магомедова М.В. Помощь больным шизофренией с первыми психотическими эпизодами: применение кветиапина. Соц. и клин. психиатр. 2004; 3: 69–72.
19. Bryden KE, Gardner DM, Kopala LC. First episode psychosis: early intervention strategies with second-generation antipsychotic medication. Int J Pract 2003; 57 (6): 513–8.
20. Незнанов Н.Г., Иванов М.В., Мазо Г.Э. и др. Динамика показателей качества жизни больных шизофренией в процессе лечения рисполептом. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4 (5).
21. Крупицкий Е.М., Борцов А.В. Применение принципов доказательной медицины при проведении клинических исследований в наркологии. Обозрение психиатр. и мед. психол. 2005; 2 (1).
22. Дворецкий Л.И. Пожилой больной в практике терапевта. РМЖ. 1997; 5 (20): 58–9.
22. Davies C, Ralevski E, Kennedy SH, Neitzert C. The role of personality factors in the reporting of side effects complaints to moclobemide and placebo: a study of healthy male and 23. Ward P. Psychosocial approaches to pharmacotherapy. In B.D.Beitman, G.L.Klerman (eds.) Integrating pharmacotherapy and psychotherapy. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1991; 69–104.
24. Вид В.Д. Психоаналитическая психотерапия при шизофрении. СПб., 1993.
25. Павлюк В. Медикаменти та око. Медицина св
ґту. 2000; Т. VI, ч. 4: 194–201.
26. Fawcett J. Compliance: definitions and key issues. J Clin Psychiatry 1995; 56 (suppl. 1): 4–10.
26. Frank E. Enhancing patient outcomes: treatment adherence. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl. 1): 11–4.
27. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. От научных доказательств – к качественной клинической практике. Фарматека. 2004; 2: 81.
28. Dickerson PF et al. Lack of insight among outpatients with schizophrenia. Psychiatric Services 1997; 48: 195–9.
29. Hugonnet S, Pittet D. Hand hygiene: beliefs or science? Clin Microbiol Infect 2000; 6: 350–6.
30. Hogan T et al. A self-report scale predictive of drug compliance in schizophrenics: reliability and discriminative validity. Psychol Med 1983; 13: 177–83.
31. Katon W et al. A multifaceted intervention to improve treatment of depression in primary care. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 924–32.
32. Meredith LS et al. Counseling typically provided for depression: role of clinician specialty and payment system. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 905–12.
33. Макаров С.В, Шубина О.С. Сравнительный анализ эффективности методов альфа-стимулирующего тренинга и аудиовизуальной стимуляции в комплексной программе лечения больных с героиновой зависимостью. Бюл. СО РАМН. М., 2004; 3 (113):
34. Laine L, Hunt R., El-Zimaity H et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer. Patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial. Am J Gastroenterology 2003; 98: 562–7.
37. Patterson WM. Fluoxetine-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 1993; 54: 71.
38. Rennard SI. Combination bronchodilator therapy in COPD. Chest 1995; 107 (suppl.): 171S–5S.
41. Tattan T et al. Negative symptoms of schizophrenia and compliance with medication. Schizophr Bull 2001; 1: 149–55.



В начало
/media/bechter/06_04/8.shtml :: Wednesday, 17-Jan-2007 22:48:25 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster