Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 02/N 1/2007 ИССЛЕДОВАНИЯ

К вопросу о безопасности терапии обострений шизофрении атипичными антипсихотическими препаратами и галоперидолом (данные сравнительного исследования)


Д.Н.Костерин

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

Появление в арсенале психофармакологических средств каждого нового препарата вызывает пристальное внимание клиницистов. Этот интерес обусловлен не только структурно-типологическим разнообразием психотических состояний в структуре шизофрении, но и возрастающим числом резистентных к традиционным психотропным средствам случаев [1–3]. В связи с этим понятно стремление исследователей не только выделить особенности психотропной активности новых препаратов, оценить их эффективность и безопасность, но и разработать дифференцированные показания к их применению [4, 5].
   В большинстве публикаций, отражающих результаты применения атипичных антипсихотических препаратов у больных шизофренией, указано на их достаточно высокую эффективность, как минимум сравнимую, а чаще превышающую эффективность антипсихотической терапии традиционными нейролептиками [3, 6–8]. В то же время в работах, посвященных атипичным антипсихотическим препаратам, исследователи [8–11], уделяя большое внимание количественным показателям общей эффективности, недостаточно отражают данные о безопасности терапии и клинических преобразованиях, происходящих в процессе лечения. Также современные работы (в частности, исследование CATIE) указывают на неоднородность побочных эффектов в группах атипичных антипсихотических препаратов и традиционных нейролептиков [12].
   Основная цель данной работы заключается в изучении безопасности терапии обострений шизофрении атипичными антипсихотическими препаратами и галоперидолом.
   Пациентов отбирали из числа госпитализированных в клинику биологической терапии психически больных НИИ им. В.М.Бехтерева. В исследовании были использованы препараты следующих фармацевтических фирм: рисперидон – Janssen Сilag (Бельгия), кветиапин (сероквель) – AstraZeneca (Англия), оланзапин (зипрекса) – Eli Lilly (США). Основную группу составили 129 пациентов, получавших терапию атипичными антипсихотическими препаратами. В зависимости от проводимой терапии сформировано 3 подгруппы: 1-я (54 человека) получала рисперидон, 2-я (38 человек) – сероквель, 3-я (30 человек) – оланзапин.
   Сравнительную группу составили 37 пациентов, получавших лечение галоперидолом.
   Изучаемые группы пациентов были сопоставимы по среднему возрасту (М±m=43,5±13,5; 40,6±23,6; 39,6±14,2; 39,3±14,1). Во всех группах преобладали пациенты среднего возраста. Продолжительность актуального психотического состояния до начала исследования составила соответственно: основная группа – 5,2±2,8; 3,9±2,2 и 2,2±1,8 мес; группа сравнения – 3,2±1,9 мес.
   При изучении основных клинических характеристик (форма шизофрении, течение заболевания, длительность болезни и количество перенесенных психотических эпизодов) существенных различий между изучаемыми группами выявлено не было.

Побочные эффекты, зарегистрированные при использовании атипичных антипсихотических препаратов и галоперидола в терапии обострений шизофрении

Побочные эффекты

Рисперидон

Сероквель

Оланзапин

Галоперидол

Психические:

тревога

7 (12)

4 (10)

1 (3,2)

3 (8,1)

бессонница

5 (8,6)

2 (5)

3 (8,1)

сонливость

2 (3,4)

6 (15)

7 (22,5)

2 (5,4)

Неврологические:

тремор

11 (18,9)

5 (12,5)

3 (9,7)

19 (51,4)

акатизия

16 (27,5)

4 (10)

6 (19,3)

27 (72,9)

окулогирные кризы

1 (1,7)

4 (10,8)

поздние дискинезии

3 (8,1)

Соматовегетативные:

головная боль

2 (3,4)

4 (10)

2 (5,4)

головокружение

1 (1,7)

5 (12,5)

4 (12,9)

3 (8,1)

гипотензия

3 (7,5)

2 (6,4)

5 (13,5)

ощущение заложенности носа

2 (3,4)

нарушение мочеиспускания

1 (1,7)

4 (10,8)

увеличение массы тела

3 (5,1)

1 (2,5)

7 (22,5)

2 (5,4)

Нейроэндокринные:

нарушение менструального цикла

4 (18,1)

1 (5)

2 (15,3)

2 (11,1)

Примечание. В скобках указан процент больных.

   При оценке побочных эффектов нейролептиков использовали принципы, предложенные Г.Я.Авруцким и А.А.Недувой [13], а также С.Н.Мосоловым [2]. В соответствии с этими принципами в первую очередь рассматривались побочные эффекты, связанные с особенностями психотропной активности изучавшихся лекарственных средств. К ним относятся неврологические, соматовегетативные и психические типы побочного действия антипсихотических препаратов; кроме указанных типов побочных эффектов, отдельно рассматривались нейроэндокринные.
   Мы принимали во внимание связь побочных эффектов со временем возникновения от начала использования лекарственной терапии. Выделение ранних и поздних побочных эффектов было разработано И.Я.Гуровичем [14]. Согласно мнению этого исследователя ранние побочные эффекты носят общетоксический характер и в большинстве случаев редуцируются по мере адаптации к препарату.
   Лечение атипичными антипсихотическими препаратами было отменено досрочно только у 5% больных. Это касалось пациентов, лечение которых проводилось: сероквелем – 1,4%, рисперидоном – 2,9% и оланзапином – 0,7% больных. При использовании традиционного нейролептика галоперидола этот показатель был существенно выше. Так, 13% пациентов, принимавших галоперидол, были вынуждены прервать лечение из-за развившихся стойких побочных эффектов.
   Резкое ухудшение психического состояния, развившееся в течение 1-й недели лечения, явилось причиной отмены терапии сероквелем у 1,4% больных. Состояние пациентов характеризовалось актуализацией продуктивной симптоматики на фоне выраженной тревоги, доходящей до состояния ажитации, сопровождавшейся выраженным психомоторным возбуждением. Дополнительное использование производных бензодиазепина (феназепам) не влияло на состояние больных. В связи с необходимостью назначения последующего курса терапии с использованием нейролептиков с седативным эффектом пациенты были исключены из исследования. При использовании рисперидона такое обострение клинического течения, потребовавшее отмены этого антипсихотического препарата, зарегистрировано у 2,1% больных этой группы. У всех этих пациентов до назначения атипичных антипсихотических препаратов лечение проводилось галоперидолом. Препарат использовали в дозе от 35 до 50 мг в сутки. Ранние отмены связаны в первую очередь с "рикошетным" обострением психоза, которое было вызвано резкой отменой традиционного нейролептика, и только у 0,7% пациентов, получавших рисперидон, отмена препарата была связана с выраженной кожной аллергической реакцией на 4-е сутки приема этого препарата. Использование антигистаминных средств (супрастин, тавегил) лишь частично уменьшило выраженность аллергических проявлений, которые устранились лишь после отказа от приема рисперидона. Наконец, при использовании оланзапина отмена приема препарата в одном наблюдении была связана с резким увеличением массы тела. У этой пациентки в течение первых 3 нед терапии отмечалась выраженная прибавка массы тела, составившая 9 кг. Несмотря на явное улучшение психического состояния, по просьбе больной мы были вынуждены отменить оланзапин.
   Причины отказа от продолжения терапии галоперидолом уже на ранних ее сроках имели иной характер. У 2,1% пациентов лечение галоперидолом было прервано из-за выраженных неврологических нарушений, включающих окулогирные кризы. У этих больных мы предпринимали попытку коррекции дозы препаратов. Однако при улучшении неврологического статуса мы регистрировали актуализацию продуктивных шизофренических симптомов. В связи с этим мы вынуждены были снять пациентов с исследования и перевести на прием препаратов из группы атипичных антипсихотических средств. Кроме того, у 1,4% пациентов, принимавших галоперидол, мы регистрировали выраженные дизурические нарушения. Побочное действие развивалось постепенно на 2–3-й неделе терапии, когда пациенты начинали предъявлять жалобы на небольшие затруднения при мочеиспускании. У этих больных, несмотря на уменьшение дозы препарата, дизурические нарушения нарастали, в связи с чем было принято решение об изменении лечебной тактики.
   Таким образом, в большинстве случаев использования атипичных антипсихотических препаратов отказ от терапии был связан с ухудшением психического состояния, которое было связано с "рикошетной симптоматикой". Поэтому в случаях перевода больных с традиционных нейролептиков на атипичные антипсихотические препараты, наиболее безопасной следует признать тактику постепенной замены. Она позволяет избежать или существенно уменьшить вероятность такого феномена, отрицательно влияющего на эффект терапии. При применении галоперидола отказ от терапии был связан в большей степени с побочными эффектами, что объясняется высоким аффинитетом галоперидола к D2- и ацетилхолиновым рецепторам центральной нервной системы.
   Подробнее спектр побочных эффектов терапии, включающий ранние и зарегистрированные поздние эффекты при использовании атипичных антипсихотических препаратов и традиционных нейролептиков у обследованных больных шизофренией, приведен в таблице.
   Из таблицы следует, что при использовании атипичных антипсихотических препаратов у пациентов среди "психических побочных эффектов" достаточно часто отмечены нарушения сна. В большинстве случаев различные виды инсомнии относились к ранним побочным эффектам. Обращают на себя внимание зарегистрированные различия между отдельными представителями группы атипичных антипсихотических препаратов по отношению к нарушениям сна. При применении рисперидона чаще на начальных этапах терапии мы сталкивались с развитием у пациентов бессонницы (8,6% больных). При использовании сероквеля и оланзапина пациентов больше беспокоила сонливость. Возможно, это определяется различиями в активизирующем и седативном эффектах изучаемых препаратов. Вместе с тем нельзя исключить связь нарушений сна с погрешностями в титрации дозы препаратов.
   Из других психических побочных нарушений, отраженных в таблице, следует, что тревога наиболее часто развивалась при использовании рисперидона, и это, скорее всего, является косвенным подтверждением активизирующего действия препарата. В этих случаях для купирования проявлений тревоги использовалась комплексная терапия производными бензодиазепина.
   По сравнению с атипичными антипсихотическими препаратами неврологические побочные эффекты были наиболее характерны для случаев применения галоперидола, причем у большинства пациентов встречался экстрапирамидный синдром, т.е. сочетание нескольких экстрапирамидных нарушений. Экстрапирамидные нарушения регистрировались уже на малых дозах галоперидола – от 7,5–10 мг/сут. Все пациенты, лечение у которых проводилось галоперидолом, нуждались в приеме корректоров (циклодол). Из атипичных антипсихотических препаратов наиболее часто экстрапирамидные побочные эффекты давал рисперидон. Это касается как случаев развития тремора, так и акатизии. Обращает на себя внимание, что развитие этих нарушений, как правило, возникало при приеме препарата в дозе более 3 мг/сут. Проявления поздней дискинезии в группах больных, принимавших атипичные антипсихотические препараты, не были зарегистрированы (в группе принимавших галоперидол – 3,8% случаев).
   В сравнении с галоперидолом соматовегетативные побочные эффекты, такие как головокружение, гипотензия, чаще развивались при использовании сероквеля и оланзапина. Эти проявления были ранними, в большинстве случаев проходили по мере адаптации больных к лечению и не требовали приема специальных средств. Частота развития этих нарушений существенно не отличалась от таковой при использовании галоперидола. Нарушение мочеиспускания чаще встречалось у пациентов, принимавших галоперидол, – 10,8% больных и лишь у 1,7% больных, принимавших рисперидон.
   Нейроэндокринные нарушения были более характерны для пациентов, лечение которых проводилось рисперидоном (нарушение менструального цикла у 18,1% пациентов) и оланзапином (повышение массы тела у 22,5% пациентов), в то время как при терапии галоперидолом нарушения менструального цикла встречались у 11,1%, а увеличение массы тела – у 5,4% пациентов данной группы.
   Как видно из изложенного, атипичные препараты по сравнению с традиционным нейролептиком галоперидолом при терапии обострений шизофрении в стационарных условиях давали существенно меньшее количество как ранних, так и поздних неврологических побочных эффектов, которые не требовали отмены проводимых курсов монотерапии, а устранялись по мере адаптации к препарату. В крайних случаях требовалось назначение ограниченных курсов терапии конкоминантными средствами (производные бензодиазепина, холинотропные препараты). Одновременно не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, угрожающих жизни, ведущих к госпитализации и влияющих на трудоспособность пациентов.
   Таким образом, на основании проведенной работы можно сделать вывод, что лечение обострений шизофрении атипичными антипсихотическими препаратами больные переносят лучше, чем традиционным нейролептиком галоперидолом. Данные, приведенные в работе, указывают на возможность формирования более высокого уровня комплаенса при использовании препаратов этой группы.

Литература
1. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение). СПб.: Психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева, 1991.
2. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Сулимов Г.Ю. Применение отечественных атипичных нейролептиков в психоневрологической практике. Информационное письмо МЗ РФ. М., 1998.
3. Bridder R, Umbricht D. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Swiss Med Wkly 2003; 133: 63–76.
4. Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiat 1997; 154: 457–65.
5. Marder SR, Essoch SM, Miller AL et al. The Mount Sinai conference on the pharmacotherapy of schizophrenia. Sch Bull 2002; 28: 5–16.
6. Conley RR et al. A comparison of hospitalization rates between patients treated with atypical antipsychotics and those treated with depot antipsychotics. Presented at the 54 Annual Scientific Convention and Program of the Society of Biological Psychiatry, 1999, Washington, DC.
7. Kasper S, MЯller-Spahn F. Review of quetiapine and its clinical applications in schizophrenia. Expert Opin Pharmacother 2000; 1: 783–801.
8. Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry 2002; 47: 29–38.
9. Worrel JA, Marken PA et al. Atypical antipsychotic agents: a critical review. Am J Health Syst Pharm 2002; 57: 238–55.
10. McIntyre PS, McCann SM, Kennedy SH. Antipsychotic metabolic effects: weight gain, diabetes mellitus, and lipid abnormalities. Can J Psychiatry 2001; 46: 273–81.
11. Нуллер Ю.Л. Практические аспекты психофармакотерапии: трудности и ошибки. Психиатрия и психофармакотерапия. М., 2002; 4 (1).
12. Lieberman JA, Stroup TS et al. Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209–23.
13. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1988.
14. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии. Дис. ... д-ра наук. М., 1971.



В начало
/media/bechter/07_01/14.shtml :: Tuesday, 24-Apr-2007 17:56:21 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster