Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 02/N 1/2007 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Клинико-нейрофизиологический анализ эффективности ламиктала у больных эпилепсией


Ф.К.Ридер, О.Л.Бадалян, Е.И.Ковалева, С.Г.Бурд, Г.Н.Авакян

Кафедра неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ, Москва

Современные методы оценки эффективности лечения эпилепсии основываются на изменении клинико-нейрофизиологических показателей: урежение частоты, изменение характера приступов, уменьшение представленности эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [1].
   Однако при лечении эпилепсии врач должен обращать внимание не только на клинические изменения проявления заболевания, но и на социальную и психологическую адаптацию пациента в обществе. Одной из серьезных проблем, связанных с дезадаптацией больных с эпилепсией, является наличие когнитивных нарушений.

Таблица 1. Причины перевода больных на терапию ламотриджином

Пол

Неэффективность предыдущей терапии

Побочные эффекты

Неэффективность предыдущей терапии и побочные эффекты

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Мужчины*

8

57,1

2

14,3

2

14,3

Женщины**

2

14,3

10

50

6

30

* Двум мужчинам Ламиктал был назначен в виде монотерапии.
** Одной женщине Ламиктал был назначен в виде монотерапии, одна женщина была переведена с терапии карбамазепинами и дифенином на Ламиктал в связи с планированием беременности.

Таблица 2. Результаты терапии Ламикталом

Пол

Отсутствие приступов

Снижение частоты >50%

Снижение частоты <50%

Неэффективность препарата

Мужчины

8 (57,1)

2 (14,3)

2 (14,3)

2 (14,3)

Женщины

8 (40)

4 (20)

6 (30)

2 (10)

Все больные

16 (47,1)

6 (17,6)

8 (23,5)

4 (11,8)

Примечание. В скобках указаны проценты.

Изменение спектральных характеристик у мужчин (а) и у женщин во время лютеальной фазы менструального цикла (б), больных эпилепсией, после достижения "эффективной" дозы ламотриджина. Данные представлены как разность спектров N1 и N2, где N1 - спектральная мощность фоновой ЭЭГ, а N2 - спектральная мощность ЭЭГ после достижения "эффективной" дозы Ламиктала (p<0,05).

 


   Нарушения когнитивных функций (КФ) у больных эпилепсией и их коррекция актуальны в связи с большим количеством пациентов различных возрастных групп. Главным и необходимым условием для устранения и профилактики неблагоприятного влияния заболевания на КФ является достижение медикаментозной ремиссии. Важное значение имеет наличие нейропротективного эффекта у противоэпилептических препаратов (ПЭП), действующих в условиях иктальной и постиктальной гипоксии.
   Одним из нейрофизиологических коррелятов нарушения КФ является степень представленности и выраженности альфа-ритма. Альфа-диапазон спектра ЭЭГ у человека чувствителен к разнообразным внешним воздействиям и тонким изменениям состояния организма, сопровождающим сенсорные, моторные, когнитивные и мнестические процессы [2].
   Нейропротективным действием на моделях ишемического/гипоксического нейронального повреждения обладают карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал. Среди новых ПЭП нейропротективные свойства на животных моделях эпилепсии выявлены у леветирацетама, зонизамида, топирамата [3]. Показано положительное действие ламиктала при судорожных припадках, индуцированных электрошоком или коразолом, за счет снижения повышенного содержания оксида азота и предотвращения увеличения уровня продуктов перекисного окисления липидов в коре мозга крыс, обусловленного судорожным агентом [4]. Препарат проявлял нейропротективные свойства в отношении нейронов CA1 области гиппокампа при экспериментальной ишемии и при эпилептическом статусе [5, 6]. В то же время наличие нейропротективного эффекта не исключает влияния как противоэпилептических препаратов, так и самого заболевания на КФ. После применения некоторых антиконвульсантов характерны нарушение мышления, памяти и седация. Например, фенобарбитал чаще других ПЭП вызывает сонливость, а его долговременное применение может снижать коэффициент интеллекта [7, 8]. Сонливость также нередко встречается при применении карбамазепина. Между тем седация и сонливость являются одними из наиболее частых причин отказа пациентов от приема антиконвульсантов [7].
   По данным исследования S.Tich и соавт. [7], 1088 пациентов с эпилепсией наиболее часто прекращали прием препаратов из-за выраженного седативного эффекта при приеме фенобарбитала, фенитоина и леветирацетама (39, 32 и 20%), реже - при приеме окскарбазепина, зонизамида, топирамата, клобазама, карбамазепина и препаратов вальпроевой кислоты (от 17 до 11%), и только 9 и 10% пациентов прекращали принимать ламиктал и габапентин.
   Ламиктал в качестве монотерапии имеет преимущества перед карбамазепином, фенитоином и вальпроатами в плане влияния на КФ, настроение и поведение, качество жизни, а антидепрессивное действие препарата позволяет использовать Ламиктал у больных эпилепсией с коморбидной депрессией - одно из наиболее частых психиатрических расстройств при эпилепсии [5, 6, 9].
   Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка эффективности применения Ламиктала у мужчин и женщин с эпилепсией на основе клинико-нейрофизиологических характеристик.
   Обследованы 34 пациента с эпилепсией (14 мужчин и 20 женщин в возрасте от 19 до 42 лет). Длительность заболевания составляла от 1 года до 33 лет. Всем больным был проведен неврологический осмотр, выполнены компьютеризированная электроэнцефалография, магнитно-резонансная или компьютерная томография, скрининговое исследование влияния ламотриджина на КФ и эмоциональную сферу. Женщины дополнительно проходили осмотр гинеколога и УЗИ малого таза. Идиопатическая эпилепсия была диагностирована у 7 пациентов (4 мужчин и 3 женщин), симптоматическая - у 18 (6 мужчин и 12 женщин), криптогенная - у 9 (4 мужчин и 5 женщин). Наблюдение за пациентами продолжалось от 6 мес до одного года.
   Ламиктал назначали больным в индивидуально подобранных дозах (100-500 мг/сут) в основном в виде дополнительной терапии с последующим переходом на монотерапию либо уменьшением дозы принимаемых неэффективных антиконвульсантов (при достижении терапевтического эффекта).
   Назначение Ламиктала было обусловлено неэффективностью принимаемой ранее терапии (бензонал, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроаты), наличием побочных эффектов (табл. 1).
   Таким образом, у мужчин основной причиной изменения лечения в виде назначения Ламиктала была неэффективность предыдущей терапии, а у женщин - побочные эффекты от проводимой ранее противоэпилептической терапии, которые зачастую вынуждали нас отказываться даже от эффективных антиконвульсантов. Это было связано с тем, что мужчины (при условии эффективности препарата) не были так сильно обеспокоены увеличением массы тела или выпадением волос. Немаловажным явился тот факт, что у 14 из 20 молодых женщин отмечались нарушения менструального цикла, а у 6 женщин, принимавших препараты вальпроевой кислоты - поликистозные изменения яичников по данным УЗИ. Кроме того, женщины чаще жаловались на снижение настроения, раздражительность, сонливость, что расценивалось нами как еще одна причина для назначения Ламиктала как препарата, положительно влияющего на настроение и поведение.
   Контрольные ЭЭГ-исследования проводили с частотой не реже 1 раза в 2 мес; у женщин - на 7-й и 20-й день менструального цикла до достижения "эффективной дозы" препарата в качестве дополнительной или монотерапии. При каждом посещении проводили повторный неврологический осмотр пациентов; анализировали дневник приступов с учетом изменения типа, частоты и характера припадков. При необходимости дозу ПЭП изменяли. К окончанию срока исследования Ламиктал принимали в комбинированной терапии 24 пациента, а в режиме монотерапии 10 пациентов. За время исследования (6-12 мес) медикаментозной ремиссии удалось добиться у 16 из 34 пациентов (8 мужчин и 8 женщин). Урежение приступов более чем на 50% отмечалось у 6 пациентов (2 мужчин и 4 женщин). Восемь больных (2 мужчин и 6 женщин; 23,5% пациентов) отмечали снижение интенсивности приступов и их частоты менее чем на 50%. Препарат оказался неэффективен у 4 пациентов (2 мужчин и 2 женщин; 11,8% пациентов; табл. 2).
   На фоне лечения Ламикталом были выявлены ЭЭГ- изменения в виде снижения мощности в d- и q-диапазонах частот и повышение в a- и b-диапазонах, усиления устойчивости к гипервентиляции, тенденции к нормализации, а в ряде случаев и восстановления нормального зонального распределения как у мужчин, так и у женщин (см. рисунок).
   К окончанию срока исследования из 14 женщин с нарушением менструального цикла у семи цикл стал более регулярным, отмечалась нормализация цикла. У двух пациенток возникли побочные эффекты в виде сыпи. У одной кожные высыпания исчезли после коррекции дозы препарата и курса антигистаминных средств, другая пациентка была вынуждена отказаться от приема Ламиктала.
   Уменьшить риск возникновения побочных реакций при приеме Ламиктала помогают соблюдение режима титрования, снижение темпов наращивания инициальных доз, более строгий контроль за пациентами с отягощенным аллергологическим анамнезом и признаками недостаточности функции печени. При соблюдении этих условий резко сокращается частота развития у пациентов дерматологических осложнений в виде синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермальный некроза.
   Положительное влияние Ламиктала на общее самочувствие отмечалось большинством пациентов, в том числе и теми, которые изначально не предъявляли соответствующих жалоб. Больные и их родственники указывали на повышение активности, снижение раздражительности и агрессивности, повышение общего фона настроения. Эти изменения наблюдались также у четырех пациентов, у которых препарат оказался неэффективным. При скрининговом исследовании КФ (памяти, внимания, времени реакции) отмечалась положительная динамика. Эти эффекты Ламиктала могут быть крайне важными для больных эпилепсией, особенно молодого возраста, и облегчают не только повседневное общение, но и социальную адаптацию пациента.
   Таким образом, Ламиктал был эффективен в качестве моно- и политерапии у большинства пациентов, вызывая аналогичные изменения основных параметров ЭЭГ у мужчин и женщин, что согласуется с данными литературы о том, что восстановление и усиление представленности альфа-ритма является электроэнцефалографическим коррелятом улучшения КФ [2]. Общая направленность изменений биоэлектрической активности после назначения Ламиктала в сторону модуляции корковой ритмики может свидетельствовать о нормализации функционального состояния коры и корково-подкорковых отношений и является отражением улучшения мнестических функций.
   Применение Ламиктала способствует улучшению КФ и стабилизации эмоционального состояния пациентов, а кроме того, нормализует менструальный цикл у девочек, девушек и женщин.

Литература
1. Авакян Г.Н. и др. Систематика больных эпилепсией. Международный форум неврологов. Ереван 27-28 сентября 2004 г., с. 153.
2. Бондарь А.Т., Федотчев А.И. Еще раз о тонкой структуре альфа-ритма ЭЭГ человека: два спектральных компонента в состоянии покоя. Физиол. человека. 2001; 27 (4): 15-22.
3. Willmore LJ. Antiepileptic drugs and neuroprotection: current status and future roles. Epilepsy Behav 2005; 7 (Suppl. 3): 25-8.
4. Башкатова В.Г. Роль оксида азота и процессов перикисного окисления липидов при моделировании судорожных состояний, ишемии мозга и нейротоксического действия амфетамина. Автореф. дис... д-ра биол. наук. М., 2001.
5. Crumrine RC, Bergstrand K, Cooper AT et al. Lamotrigine protect hippocampal CA1 neurons from ischemic damage after cardiac arrest. Stroke 1997; 28 (11): 2230 - 6; discussion 2237.
6. Edwards KR, Sackellares TC, Vuong A et al. Lamotrigine monotherapy improves depressive symptoms in epilepsy; a double-blind comparison with valproate. Epilepsy Behav 2001; 2: 28-36.
7. Halonen T, Nissinen J, Pitkanen A. Effect of lamotrigine treatment on status epilepticus-induced neuronal damage and memory impairment in rat. Epilepsy Res 2001; 46 (3): 205-23.
8. Tich SN, Pereon Y. Cognitive impairment in childhood epilepsy: the role of antiepileptic drugs. Epileptic Disord 2001; 3 Spec No 2: SI87-93.
9. Tonekaboni SH, Beyraghi N, Tahbar HS et al. Neurocognitive effects of phenobarbital discontinuation in epileptic children. Epilepsy Behav 2006; 8 (1): 145-8.
10. Brodie MJ, Dichter MA. Antiepileptic drugs. N Eng J Med 1996; 334: 168-75.



В начало
/media/bechter/07_01/32.shtml :: Tuesday, 24-Apr-2007 17:56:25 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster