Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 04/N 2/2007 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями на модели Афобазола


В.Э.Медведев*, А.П.Троснова*, А.В.Добровольский**

*Научный центр психического здоровья РАМН, **Клиника кардиологии ММА им. И.М.Сеченова

Введение
   
Тревожные расстройства являются одними из самых распространенных психопатологических нарушений, сопутствующих заболеваниям сердца и кровеносной системы. Зачастую симптомы тревоги значительно осложняют течение кардиальной патологии.
   Выраженность анксиозных симптомокомплексов может варьировать в зависимости от длительности и/или типа сердечно-сосудистого заболевания [1, 2].
   Среди расстройств тревожного спектра у больных с кардиологической патологией наиболее распространены невротические, связанные со стрессом, и соматизированные симптомокомплексы. Так, по данным современных авторов, кардиофобии диагностируются у 80% больных общемедицинской практики, обращающихся по поводу болей в области сердца [3]. У госпитализированных пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) тревожные ипохондрические реакции выявляются у 28,2%, соматизированные – у 3%, тревожно-фобические – у 2,9% [4].
   Распространенность тревожных расстройств у кардиологических больных свидетельствует о целесообразности присоединения к кардиотропным и сосудистым средствам анксиолитических препаратов.
   Традиционно для лечения тревожных состояний используют производные бензодиазепина. Однако их применение может сопровождаться целым рядом нежелательных эффектов – от симптомов поведенческой токсичности (дневная сонливость, замедление когнитивных процессов, снижение остроты реакций, внимания и памяти) до аддиктивных свойств (риск злоупотребления). Кроме того, бензодиазепиновые анксиолитики могут взаимодействовать с некоторыми соматотропными препаратами (a-адреномиметиками, a- и b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, производными метилксантина) [2]. В ряде случаев такие взаимодействия можно рассматривать как неблагоприятные [5]: усиление гипотензивного эффекта и угнетающего действия на ЦНС при одновременном приеме препаратов бензодиазепинового ряда с клонидином (клофелин) и пропранололом, рефлекторная тахикардия и увеличение адренолитического эффекта фентоламина, тропафена, индорамина вплоть до развития тяжелой гипотензивной реакции и др.
   Таким образом, актуальной остается задача внедрения в клиническую практику новых высокоэффективных анксиолитических препаратов с учетом их безопасности и лучшей переносимости при лечении тревожных симптомокомплексов, выступающих в рамках невротических, связанных со стрессом, и соматоформных расстройств у пациентов кардиологического профиля.
   Создание принципиально нового транквилизатора Афобазола, разработанного в НИИ фармакологии РАМН [5–11], открывает новые перспективы в лечении данной категории больных. Афобазол (2[-2-(морфолино)-этил]-тио-5-этоксибензилимидазола дигидрохлорид) по химической структуре относится к производным 2-меркаптобензимидазола и не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Препарат тормозит развитие мембранно-зависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе. Афобазол является "короткоживущим" лекарственным средством: период полувыведения составляет 0,82±0,54 ч, время достижения максимальной концентрации 0,85±0,13 ч, срок удержания препарата в организме – около 1,6±0,86 ч.
   Целью исследования, выполненного сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (руководитель – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) и Клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова (руководитель – проф. А.Л.Сыркин), являлось изучение эффективности и переносимости препарата Афобазол у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.   

Методы исследования
   
В исследование включали пациентов, страдающих сердечно-сосудистой патологией, обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с психопатологическими нарушениями, соответствующими критериям МКБ-10 для невротических, связанных со стрессом, и соматоформных расстройств (F.40–F.45), нуждающихся в психофармакотерапии.
   В выборку включали пациентов со стабильными соматическими показателями и стабильными дозами соматотропной терапии, установленными как минимум за 2 нед до включения пациента в исследование.
   В исследование не включали больных: с признаками психической патологии, не удовлетворяющей критериям включения; с зависимостью от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомании); с выраженными отклонениями в лабораторных показателях и тяжелым или нестабильным соматическим состоянием, требующим коррекции соматотропной терапии и/или определяющим высокий (по оценке специалистов) риск обострения соматической патологии в период исследования; беременных или кормящих грудью женщин.
   Терапию проводили в интервале суточных доз от 30 до 60 мг. Дозу титровали индивидуально до обычно эффективной.
   Динамику состояния пациентов регистрировали в ходе 7 визитов: визит 1 – стартовая оценка, визиты 2–6 – оценка состояния через каждые 7 дней терапии, завершающий визит 7 проводился на 42-й день терапии. Использовались стандартные оценочные шкалы: шкала для оценки тревоги Гамильтона (HARS) и шкала общего клинического впечатления (CGI-S – для оценки психического состояния, CGI-I – для оценки динамики психического статуса).
   Критериями эффективности являлись снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по шкале HARS, показатели "существенное улучшение" или "выраженное улучшение" по шкале CGI-I, а также баллы CGI-SЈ2 ("нет симптомов" или "пограничное расстройство").
   При оценке переносимости и безопасности учитывали следующие показатели: 1) нежелательные явления, выявленные в результате спонтанных жалоб пациентов и целенаправленных вопросов при обследовании на каждом из предусмотренных визитов; 2) изменения в стартовых лабораторных и инструментальных показателях соматического статуса на фоне терапии Афобазолом. Методы исследований соответствовали стандартам курации больных в клинических отделениях, на базе которых проводилось исследование: масса тела, артериальное давление (АД), ортостатическая проба, частота сердечных сокращений (ЧСС), электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование по Холтеру, лабораторные показатели (общий клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма).
   С целью оценки риска лекарственных взаимодействий между Афобазолом и препаратами соматотропного действия регистрировали случаи манифестации/усиления побочных эффектов Афобазола и соматотропных средств, потенциально связанные с изменениями метаболизма одного лекарственного средства под влиянием другого препарата, назначаемых в рамках комбинированной фармакотерапии.
   Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6.0 (компания StatSoft, США). Достоверность различий оценивали с применением теста Колмогорова–Смирнова.   

Таблица 1. Социально-демографическая характеристика выборки (n=30)

Показатель

Число больных

абс.

%

Пол

мужчины

13

43,3

женщины

17

56,7

Профессиональный статус

работают/учатся

26

86,7

иждивенцы/инвалиды

4

13,3

Семейный статус

в браке

19

63,3

одинокие/разведены

11

36,7

Таблица 2. Распределение пациентов по коморбидный

соматической патологии (n=30)

Диагноз соматического заболевания

Число больных

абс.*

%

Ишемическая болезнь сердца, стенокардия I, II функционального класса

17

56,7

Гипертоническая болезнь I, II степени

23

76,7

Аритмии

6

20,0

Примечание. *У 16 пациентов диагностировано сочетание различных кардиологических нарушений.

Таблица 3. Распределение больных изученной выборки по рубрикам МКБ-10 (n=30)

Рубрика МКБ-10, шифр

Число больных

абс.

%

Фобические тревожные расстройства (F40.8)

13

43,3

Паническое расстройство (F41.0)

2

6,7

Смешанное тревожное и депрессивное

3

10,0

расстройство (F41.2)

   

Соматизированное расстройство (F45.0)

8

26,7

Ипохондрическое расстройство (F45.2)

4

13,3

Всего

30

100

Таблица 4. Эффективность Афобазола при тревожных расстройствах

Психопатологические расстройства

Респондеры

Нонреспондеры

Эффективность, %

Фобические

12

1

92,3

Паническое

0

2

0

Тревожно-депрессивное

2

1

66,7

Соматизированное

6

2

75,0

Ипохондрическое

1

3

25,0

Всего

21

9

70

Рис. 1. Динамика средних баллов шкалы CGI-S в течение 42 дней терапии препаратом Афобазол в изученной выборке (n=30).

Рис. 2. Динамика средних суммарных баллов тревоги шкалы HАRS в течение 42 дней терапии препаратом Афобазол в изученной выборке (n=30).

Рис. 3. Сравнение быстроты и выраженности симптомокомплексов тревоги по шкале HARS.

Характеристика выборки
   
В общей сложности выборку составили 32 пациента. Однако 2 пациента отказались от продолжения исследования в связи с невозможностью регулярного наблюдения у врача-исследователя. Пациенты, не закончившие исследование в соответствии с протоколом, выбыли на 2 и 3-й нед терапии.
   Таким образом, в соответствии с протоколом исследования в анализируемую выборку включены 30 больных (доля к числу больных на этапе скрининга – 93,8%): 17 женщин и 13 мужчин с неглубокими психогенно провоцированными психическими нарушениями. Средний возраст пациентов в выборке – 49,8 года.
   Социально-демографические характеристики пациентов приведены в табл. 1. Сердечно-сосудистые заболевания, диагностированные у больных, представлены в табл. 2.
   Распределение выявленных у больных актуальных психопатологических расстройств по рубрикам МКБ-10 представлено в табл. 3. Длительность нарушений варьировала от 1,5 мес до 1 года.
   При анализе анамнестических данных и психического состояния пациентов на момент включения в исследование установлено, что манифестация/экзацербация тревожных расстройств происходила при аномалии личности истерического (17 наблюдений), ананкастического (6), гипертимного (5) и шизоидного (2 наблюдения) круга.
   Оценка патогенных факторов в изученной выборке свидетельствует о непосредственной связи болезненных состояний, составивших предмет исследования, с психотравмирующими ситуациями. Превалировало (76,7%) эмоционально неблагоприятное воздействие ухудшения соматического состояния, ассоциировавшееся у пациентов с развитием представления о неизлечимости болезни, страхом грядущей потери трудоспособности, возможности внезапной смерти.
   В другой части случаев психотравмирующая ситуация была связана с нестабильностью в сфере профессиональной трудовой деятельности (19,9%) (конфликты с начальством, смена места работы, понижение должностного статуса, необходимость решения нестандартных задач, расширение сферы круга обязанностей) или семейными неурядицами (3,4%). На фоне указанных психотравмирующих ситуаций у больных отмечено не только развитие тревожных расстройств, но и ухудшение соматического состояния (гипертонический криз, приступ стенокардии или аритмии), послужившее причиной госпитализации в стационар. В анамнезе у этих пациентов выявлялись психопатологические состояния, также формировавшиеся по механизму реактивной лабильности.
   Все больные получали сопутствующую соматотропную терапию: гипотензивную, антиаритмическую, антиангинальную (ацетилсалициловая кислота, пролонгированные нитраты, b-блокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ).   

Результаты
   
Средняя эффективная доза препарата Афобазол в периоде интенсивной терапии составила 50 мг/сут (от 30 до 60 мг/сут).
   К моменту завершения исследования число респондеров (по принятым в исследовании критериям) составило 21 (70,0%) из 30 пациентов. Согласно шкале CGI-I "существенное улучшение" отмечено у 8 (26,7%), "выраженное улучшение" – у 13 (43,3%) пациентов. Еще у 6 больных зарегистрировано "умеренное улучшение" по CGI-I.
   Сходные результаты получены при анализе динамики тяжести психопатологических расстройств по шкале CGI-S. На момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (4,2) снизился до уровня Ј2,1 у 18 (60,0%) больных (рис. 1).
   Отчетливую редукцию психопатологической симптоматики регистрировали у пациентов с фобическими (12 наблюдений), соматизированными (6) и тревожно-депрессивными (2) реакциями. Уменьшение выраженности панического расстройства и ипохондрических проявлений носило умеренный характер (табл. 4).
   Выраженное клиническое действие препарата Афобазол, установленное по критерию эффективности (шкалы CGI-I и CGI-S), подтверждается достоверной редукцией исходных баллов тревоги шкалы HADS.
   Психометрическая оценка уровня тревоги исходно равна 30,7 балла. Терапевтический эффект Афобазола проявлялся с первых дней лечения, но клинически значимое обратное развитие симптомов начинается на 1-й нед лечения (p<0,05) с непрерывным улучшением показателей вплоть до последней (6-й) недели лечения (p<0,001). Динамика средних баллов по шкале для оценки тревоги Гамильтона (HARS) представлена на рис. 2.
   Более детальный анализ выраженности терапевтических изменений отдельных составляющих шкалы HАRS (тревоги – пункты 1–3, 7, 14; патологии сна – пункт 4; когнитивных нарушений – пункт 6; соматовегетативных расстройств – пункты 8–13) позволил выделить следующие характеристики спектра клинической активности Афобазола.
   На фоне приема препарата отмечается конгруэнтная редукция психопатологических расстройств, реализующаяся последовательным снижением интенсивности признаков тревоги, диссомнии, соматовегетативных расстройств и когнитивных симптомов (рис. 3).
   Анксиолитическое действие Афобазола проявляется в первые 3–7 дней терапии: снижается раздражительность, выраженность ситуационно провоцированных страхов и тревожных опасений, направленных в будущее.
   К концу 1-й нед терапии редуцируются трудности засыпания, кошмарные сновидения, заметно сокращается частота ночных пробуждений.
   Значимая положительная динамика соматовегетативных и когнитивных нарушений регистрируется позже – на 2-й нед лечения: постепенно уменьшаются проявления вегетативной лабильности, конверсионных расстройств; нормализуется память и концентрация внимания (2–3-я нед приема Афобазола). При этом регистрируется мягкое активирующее действие препарата.
   Переносимость Афобазола была хорошей. Связанных с препаратом нежелательных явлений, послуживших причиной преждевременного прекращения терапии, не отмечено. Все больные полностью завершили 6-недельный курс лечения, что является существенным показателем безопасности препарата, учитывая коморбидную соматическую патологию и условия полифармакотерапии с назначением Афобазола в сочетании с соматотропными средствами.
   Нежелательные явления на фоне приема Афобазола зафиксированы у 7 (23,3%) пациентов: в 4 наблюдениях – седация с развитием легко/умеренно выраженной сонливости в дневное время на 7–14-й день, в 2 наблюдениях – диарея в течение 2–5-го дня, в 2 наблюдениях – легкая тошнота на 2–8-й день лечения, в 1 наблюдении – увеличение аппетита на протяжении первых 28 дней приема препарата. Все побочные эффекты носили транзиторный характер и редуцировались без коррекции дозы Афобазола.
   Установлен кардиологически благоприятный профиль безопасности препарата. На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано появления жизнеопасных аритмий и/или внутрисердечных блокад. В ходе исследования не отмечено клинически значимого изменения АД (включая ортостатическую гипотензию), а также существенных изменений ЧСС. Не обнаружено и влияния на показатели крови.
   Ни в одном из наблюдений не зарегистрированы клинически значимые взаимодействия препарата Афобазол и средств, направленных на коррекцию сердечно-сосудистой патологии.
   Отмена Афобазола не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены (физический дискомфорт, головные и мышечные боли, раздражительность, нарушения сна, усиление тревоги).

Заключение
   
В результате проведенного исследования получены достоверные доказательства эффективности и безопасности препарата Афобазол в терапии тревожных расстройств у больных с коморбидной сердечно-сосудистой патологией.
   Афобазол обеспечивает полную редукцию психопатологических состояний (фобических, соматизированных, тревожно-депрессивных). Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Клинически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с общим улучшением самочувствия пациентов начинается с 1-й недели терапии. Менее эффективен препарат при терапии панических и ипохондрических расстройств.
   При использовании у больных общесоматического (кардиологического) стационара Афобазол обнаруживает благоприятный профиль переносимости и безопасности, не оказывает отрицательного влияния на течение соматической болезни (ИБС, артериальная гипертония, аритмии).
   Афобазол не вступает в клинически значимые взаимодействия с препаратами, применяющимися для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
   Прекращение приема Афобазола не сопровождается развитием синдрома отмены.
   Таким образом, Афобазол является эффективным и безопасным препаратом, который может быть рекомендован для терапии фобических, соматизированных и легких или умерено выраженных тревожных расстройств у больных с сопутствующей кардиологической патологией. При этом рекомендуемый диапазон доз составляет 30–60 мг/сут в зависимости от тяжести состояния, при продолжительности терапии не менее 6 нед.

Литература
1. Дробижев М.Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических заболеваниях. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2000.
2. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии, психосоматике и общей медицине. М., 2005.
3. Nielsen OW. Patient differences related to management in general practice and the hospital: a cross-sectional study of heart failure in the community. Eur Heart J 2004; 25: 1718–25.
4. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю. и др. Психокардиология. М., 2005; 778 с.
5. Серединин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г. и др. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы. 2001.
6. Аведисова А.С., Чахава В.О., Лесс Ю.Э. и др. Новый анксиолитик "Афобазол" при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом). Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б.Ганнушкина. 2006; 3: 16–9.
7. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журнал неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2005; 4: 35–40.
8. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый анксиолитик афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве. Журн. психиат. и психофармакотер. им. П.Б.Ганнушкина. 2006; 4: 8–15.
9. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. и др. Терапия пограничных психических расстройств (исследование эффективности и переносимости афобазола). Психические расстройства в общей медицине. 2006; 6: 10–6.
10. Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Бочкарев В.К. и др. Особенности действия анксиолитика афобазола у больных с различными индивидуально-типологическими чертами. Социальная и клин. психиат. 2006; 1: 38–45.
11. Чумаков Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола. Дис. ... канд. мед. наук. 2004.



В начало
/media/bechter/07_02/24.shtml :: Wednesday, 26-Sep-2007 15:35:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster