Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 04/N 2/2007 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Терапевтическая эффективность дулоксетина при болевых проявлениях у больных депрессией (расширенный реферат)


D.J.Goldstein, Y.Lu, M.J.Detke, J.Hudson, S.Iyengar, M.A.Demitrack

США

Состояние пациентов, страдающих депрессией, определяется во многом не только аффективной симптоматикой, но и нарушениями соматического характера, такими как болевые ощущения [1–3], что подтверждено результатами многих исследований [2, 4–11]. В частности, по данным одного из международных многоцентровых исследований, 69% пациентов, страдающих депрессией, сообщают о том, что единственной причиной их обращения к врачу у них послужило наличие соматических симптомов [12]. Болевые ощущения при депрессии нередко весьма разнообразны и могут включать распространенную (диффузную) боль во всем теле [4], беспричинные болевые ощущения в области живота [5], головную боль [6], а также боль в спине и грудной клетке, мышечные боли без четкой локализации [13, 14] и др. Доминирование в клинической картине болевого синдрома во многих случаях (до 80%) затрудняет своевременную диагностику депрессии [2, 7–11, 15–18]. Преуменьшение роли соматических и прежде всего болевых симптомов при депрессии может вести к снижению эффективности выполняемых лечебных мероприятий [19, 20].
   Кроме того, болевой синдром при депрессии значительно увеличивает затраты на лечение, как прямые (стоимость лечения), так и непрямые, обусловленные утратой трудоспособности [21]. Такие пациенты вынуждены принимать большее количество препаратов, чаще обращаться к врачам; им требуется выполнение большего количества диагностических обследований. Однако главное заключается в том, что, по сравнению с депрессивными больными, не испытывающими боли, у таких пациентов отмечается в целом менее благоприятный исход заболевания [22].
   Предполагается, что механизм развития аффективных и соматических симптомов депрессии имеет единую основу: дисбаланс двух нейромедиаторов – серотонина и норадреналина в центральной нервной системе (ЦНС). При этом психопатологическая составляющая клинической картины депрессии обусловлена нарушениями в области ядер шва, голубого пятна (locus coeruleus) и проводящих путей, идущих от этих образований к коре больших полушарий и лимбической системе головного мозга [23]. В свою очередь соматическая симптоматика при депрессии отчасти связана с нарушениями в системе нисходящих серотонинергических и норадренергических проводящих путей, относящихся к антиноцицептивной системе, в спинном мозге. Эти пути оказывают тормозное влияние на нейроны задних рогов спинного мозга, ответственные за генерацию импульсов болевой чувствительности [24–27]. Таким образом, несмотря на различие нейроанатомических путей формирования аффективной и болевой симптоматики, основным патогенетическим механизмом в обоих случаях является дефицит серотонина или норадреналина. Вероятно, данный феномен позволяет объяснить высокую частоту встречаемости болевых симптомов у пациентов с депрессией. В связи с этим закономерно ожидать, что восстановление уровня серотонина и норадреналина под влиянием ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, таких как дулоксетин, может привести к уменьшению симптомов как аффективного, так и болевого характера.
   К настоящему времени изучено применение антидепрессантов для лечения не только депрессивных состояний, но и различных болевых синдромов [9, 11, 28–31]. Выполненные исследования позволили получить надежные доказательства того, что антидепрессанты с "двойным механизмом действия" – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – более эффективны при лечении боли, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [31, 32]. Дулоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина [33]. В исследованиях на животных установлено наличие у дулоксетина аналгезирующего эффекта при различных экспериментальных моделях хронической боли [34, 35].
   В данной статье освещены результаты трех плацебо-контролируемых исследований, целью которых являлась оценка эффективности дулоксетина в лечении болевых соматических проявлений у пациентов с депрессией [36–38].   

Материалы и методы
   
Дулоксетин применяли в дозе от 40 до 80 мг/сут. В одном из исследований был использован пароксетин в дозе 20 мг/сут в качестве активного препарата сравнения [36]. Все пациенты страдали большим депрессивным расстройством в соответствии с критериями DSM-IV [39]. Продолжительность лечения составляла от 8 до 9 нед.
   Выраженность симптомов депрессии оценивали с помощью шкалы депрессии Гамильтона. Кроме того, оценивали общую интенсивность боли, а также ее интенсивность при различных локализациях (головная боль, боль в спине, плече), продолжительность боли в течение дня (в состоянии бодрствования) и степень влияния боли на повседневную активность пациентов при помощи визуально-аналоговой шкалы для оценки боли [40]. Методика оценки заключалась в следующем: на отрезке длиной 100 мм, один конец которого обозначал "отсутствие боли", а другой – "самую сильную боль", пациенты отмечали место, которое условно соответствовало интенсивности имеющейся у них боли. Выраженность соматических симптомов оценивали при помощи опросника для оценки соматических симптомов [41]. Кроме того, применяли шкалы общего клинического впечатления, общего впечатления пациента об улучшении [42] и оценки качества жизни при депрессии [43].
   Статистическую обработку данных проводили методами дисперсионного анализа (ANOVA). Оценивали изменение всех измеряемых показателей от начала до конца курса терапии. Взаимосвязь ослабления боли и улучшения аффективных проявлений депрессии анализировали с помощью корреляционных коэффициентов (по методу Спирмана – rs) между редукцией интенсивности боли и снижением суммарного балла по шкале депрессии Гамильтона.   

Таблица 1.Средняя динамика оценок интенсивности болевых ощущений

Показатель

Исследование 1

Исследование 2

Исследование 3

плацебо (n=89)

дулоксетин 40 мг/сут (n=86)

дулоксетин 80 мг/сут (n=91)

пароксетин 20 мг/сут (n=87)

плацебо(n=115)

дулоксетин 60 мг/сут (n=119)

плацебо(n=135)

дулоксетин 60 мг/сут (n=123)

cреднее

SD

среднее

SD

среднее

SD

среднее

SD

среднее

SD

среднее

SD

среднее

SD

среднее

SD

Шкала депрессии Гамильтона (пункт 13)

-0,53

0,09

-0,51

0,09

-0,87*

0,09

-0,64

0,10

-0,49

0,08

-0,78*

0,08

-0,06

0,07

-0,67

0,07

Опросник соматических симптомов

суммарный

-0,18

0,05

-0,15

0,05

-0,24

0,05

-0,22

0,05

-0,27

0,04

-0,38

0,04

-0,32

0,04

-0,39

0,04

балл

                               

общий балл оценки выраженности боли

-0,16

0,07

-0,13

0,07

-0,33

0,07

-0,23

0,07

-0,27

0,05

-0,42*

0,06

-0,33

0,06

-0,40

0,06

* – статистически достоверные различия по сравнению с группой плацебо (pЈ0,05).

Отмеченная на фоне терапии динамика интенсивности болевых ощущений у пациентов с депрессией.

Таблица 2. Корреляционные коэффициенты (по методу Спирмана – rs) между редукцией интенсивности боли и снижением суммарного балла по шкале депрессии Гамильтона

Терапевтическая группа

Корреляция между показателем общей интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале и суммарным баллом по шкале депрессии Гамильтона

число пациентов

rs (корреляционный коэффициент Спирмана)

p (показатель достоверности корреляции)

Исследование 1

плацебо

88

0,24

<0,03

дулоксетин, 40 мг/сут

83

0,17

0,14

дулоксетин, 80 мг/сут

86

0,30

0,005

пароксетин, 20 мг/сут

84

0,29

0,007

Исследование 2

плацебо

113

0,26

0,006

дулоксетин, 60 мг/сут

119

0,16

0,09

Исследование 3

плацебо

133

0,17

0,053

дулоксетин, 60 мг/сут

121

0,11

0,21

Результаты
   
Динамика интенсивности болевых ощущений при депрессии на фоне терапии по результатам трех рассматриваемых клинических исследований представлена на рис. 1. Результаты исследования 1 указывают на существование дозозависимого характера у аналгезирующего эффекта дулоксетина. У пациентов, получающих дулоксетин в дозе 80 мг/сут, в отличие от тех, кто лечился дулоксетином в дозе 40 мг/сут, к 6–8-й нед лечения отмечена статически более выраженная редукция боли по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (p<0,05). В то же время в исследованиях 2 и 3 установлено, что аналгезирующий эффект дулоксетина в дозе 60 мг/сут проявляется уже через 2 нед лечения (по показателю статистически достоверного превосходства над плацебо). Редукцию боли оценивали также в зависимости от ее локализации (согласно соответствующим разделам визуально-аналоговой шкалы). Результаты показали, что наибольший эффект при применении дулоксетина достигается в отношении боли в спине и плечевом поясе.
   В табл. 1 представлены данные средней динамики других показателей, оценивающих выраженность болевых ощущений при депрессии. Эти показатели включают: пункт 13 шкалы депрессии Гамильтона (соматовегетативные симптомы) и баллы по опроснику для оценки соматических симптомов (суммарный балл и балл выраженности боли). Степень редукции соматической симптоматики при оценке по пункту 13 шкалы депрессии Гамильтона соответствовала уровню снижению интенсивности боли, по данным опросника для оценки соматических симптомов. При этом наиболее выраженное ослабление боли отмечено на фоне терапии дулоксетином в дозах 60 и 80 мг/сут.
   Однако представляет интерес анализ взаимосвязи ослабления боли и улучшения аффективных проявлений депрессии. С этой целью определяли корреляционные коэффициенты (по методу Спирмана – rs) между редукцией интенсивности боли и снижением суммарного балла по шкале депрессии Гамильтона (табл. 2). Полученные результаты указывают на то, что связь между изменением интенсивности боли (по визуально-аналоговой шкале) и редукцией депрессивного синдрома в целом (суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона) во всех исследованиях была достаточно слабой (rs=0,11–0,30). Только в группе пациентов, получавших дулоксетин в дозе 80 мг/сут, выявлена статистически значимая корреляция между степенью ослабления боли и общей редукцией депрессивных проявлений.
   Изучено также возможное влияние пола и возраста пациентов на выраженность аналгезирующего эффекта дулоксетина. Анализ по подгруппам, объединившим больных одного пола и близкого возраста, показал, что достоверные различия по степени редукции болевой симптоматики отсутствуют. Это свидетельствует о том, что уровень снижения интенсивности боли не зависел от таких характеристик, как возраст и пол пациентов.
   Анализ по подгруппам, выделенным в зависимости от исходной тяжести боли по опроснику для оценки соматических симптомов, показал более выраженное улучшение у пациентов с наиболее высокой интенсивностью боли до начала лечения по сравнению с пациентами, у которых выраженность болевой симптоматикой была меньше (p<0,10).   

Обсуждение
   
В настоящей работе анализируются результаты трех исследований, в которых наряду с общим антидепрессивным действием дулоксетина оценивали выраженность его аналгезирующего эффекта. Высокая антидепрессивная эффективность дулоксетина была доказана ранее, так же как и его противотревожная активность и способность значительно улучшать качество у жизни пациентов, страдающих депрессией [37, 38, 44].
   Терапевтические возможности дулоксетина при лечении депрессии не ограничиваются воздействием только на аффективную симптоматику. Этот антидепрессант позволяет влиять также на соматовегетативные и прежде всего болевые проявления депрессии. Рассматривая собственно аналгезирующий эффект дулоксетина, следует отметить, что его максимальная выраженность достигается применительно к редукции боли в спине и плечевом поясе. Кроме того, дулоксетин эффективен при лечении пациентов со значительной выраженностью болевой симптоматикой. Установлено также, что величина обезболивающего действия дулоксетина не зависит от пола и возраста принимающих его пациентов.
   Однако закономерно возникает вопрос: не обусловлена ли редукция болевой симптоматики, наблюдаемая на фоне применения дулоксетина, отчетливым улучшением аффективного компонента депрессивного расстройства? Следует отметить, что выраженность основных проявлений депрессивного синдрома значительно уменьшалась при лечении дулоксетином у большого числа пациентов независимо от симптомов боли. Гипотеза о том, что дулоксетин может оказывать аналгезирующее действие даже у пациентов без депрессии, отсутствует. Тем не менее выявленная в рамках настоящей работы небольшая корреляция между степенью ослабления боли и редукцией основных симптомов депрессии позволяет предполагать, что антидепрессивный и аналгезирующий эффекты дулоксетина не всегда объединены причинно-следственной связью и до некоторой степени развиваются независимо друг от друга. Теоретическое объяснение этого феномена, по всей вероятности, заключается в том, что функции поддержания фона настроения, с одной стороны, и уровня активности антиноцицептивной системы, с другой стороны, осуществляются в ЦНС с помощью одних и тех же нейромедиаторов (серотонин и норадреналин), но реализуются при этом по разным проводящим путям.
   Таким образом, можно говорить о сбалансированном характере влияния дулоксетина на серотонинергическую и норадренергическую системы ЦНС, что на клиническом уровне выражается в высокой терапевтической эффективности этого антидепрессанта в отношении как психопатологических, так и соматовегетативных, прежде всего болевых, проявлений депрессии. Указанное свойство сопряжено с важным фармакологическим преимуществом дулоксетина перед другими медикаментозными средствами, воздействующими изолированно на симптомы аффективного либо соматического характера.   

Литература
1. Mezzich JE, Raab ES. Depressive symptomatology across the Americas. Arch Gen Psychiat 1980; 37: 818–23.
2. Morriss RK, Ahmed M, Wearden AJ et al. The role of depression in pain, psychophysiological syndromes and medically unexplained symptoms associated with chronic fatigue syndrome. J Affect Disord 1999; 55: 143–8.
3. Smith GR. The epidemiology and treatment of depression when it coexists with somatoform disorders, somatization, or pain. Gen Hosp Psychiat 1992; 14: 265–72.
4. Croft P, Rigby AS, Boswell R et al. The prevalence of chronic widespread pain in the general population. J Rheumatol 1993; 20: 710–3.
5. Walker EA, Katon WJ, Jemelka RP, Roy-Byrne PP. Comorbidity of gastrointestinal complaints, depression, and anxiety in the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. Am J Med 1992; 92 (1A): 26S–30S.
6. Breslau N, Schultz LR, Stewart WF et al. Headache and major depression: is the association specific to migraine? Neurology 2000; 54: 308–13.
7. Kirmayer LJ, Robbins JM, Dworkind M, Yaffe MJ. Somatization and the recognition of depression and anxiety in primary care. Am J Psychiatry 1993; 150: 734–41.
8. Kroenke K, Jackson JL, Chamberlin J. Depressive and anxiety disorders in patients presenting with physical complaints: clinical predictors and outcome. Am J Med 1997; 103: 339–47.
9. Hudson JI, Pope HG Jr. Affective spectrum disorder: does antidepressant response identify a family of disorders with a common pathophysiology? Am J Psychiat 1990; 147: 552–64.
10. Hudson JI, Goldenberg DL, Pope HG Jr et al. Comorbidity of fibromyalgia with medical and psychiatric disorders. Am J Med 1992; 92: 363–7.
11. Gruber AJ, Hudson JI, Pope HG Jr. The management of treatmentresistant depression in disorders on the interface of psychiatry and medicine: fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, migraine, irritable bowel syndrome, atypical facial pain, and premenstrual dysphoric disorder. Psychiatr Clin North Am 1996; 19: 351–69.
12. Simon GE, VonKorff M, Piccinelli M et al. An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med 1999; 341: 1329–35.
13. Kroenke K, Price RK. Symptoms in the community: prevalence, classification, and psychiatric comorbidity. Arch Intern Med 1993; 153: 2474–80.
14. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB et al. Physical symptoms in primary care: predictors of psychiatric disorders and functional impairment. Arch Fam Med 1994; 3: 774–9.
15. Goldman LS, Nielsen NH, Champion HC. Awareness, diagnosis, and treatment of depression. J Gen Intern Med 1999; 14: 569–80.
16. Meana M. The meeting of pain and depression: comorbidity in women. Can J Psychiat 1998; 43: 893–9.
17. Katon W, Kleinman A, Rosen G. Depression and somatization: a review, part I. Am J Med 1982; 72: 127–35.
18. Marple RL, Kroenke K, Lucey CR et al. Concerns and expectations in patients presenting with physical complaints: frequency, physician perceptions and actions, and 2-week outcome. Arch Intern Med 1997; 157: 1482–8.
19. Keeley R, Smith M, Miller J. Somatoform symptoms and treatment nonadherence in depressed family medicine outpatients. Arch Fam Med 2000; 9: 46–54.
20. Leland JY. Chronic pain: primary care treatment of the older patient. Geriatrics 1999; 54: 23–8.
21. Fishbain DA: The association of chronic pain and suicide. Semin Clin Neuropsychiatry 1999; 4: 221–7.
22. Fritzsche K, Sandholzer H, Brucks U et al. Psychosocial care by general practitioners-where are the problems? results of a demonstration project on quality management in psychosocial primary care. Int J Psychiatry Med 1999; 29: 395–409.
23. Delgado PL, Moreno FA. Role of norepinephrine in depression. J Clin Psychiat 2000; 61(suppl. 1): 5–12.
24. Jones SL: Descending noradrenergic influences on pain. Prog Brain Res 1991; 88: 381–94.
25. Zhuo M, Gebhart GF. Characterization of descending facilitation and inhibition of spinal nociceptive transmission from the nuclei reticularis gigantocellularis and gigantocellularis pars alpha in the rat. J Neurophysiol 1992; 67: 1599–614.
26. Willis WD, Westlund KN. Neuroanatomy of the pain system and of the pathways that modulate pain. J Clin Neurophysiol 1997; 14: 2–31.
27. Ren K, Zhou M, Willis WD. Multiplicity and plasticity of descending modulation of nociception: implications for persistent pain, in Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Edited by Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z. Vienna, IASP, 2000; p. 387–400.
28. Arnold LM, Hess EV, Hudson JI et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind, flexible-dose study of fluoxetine in the treatment of women with fibromyalgia. Am J Med 2002; 112: 191–7.
29. Goodkin K, Gullion CM, Agras WS. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of trazodone hydrochloride in chronic low back pain syndrome. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 269–78.
30. Greenbaum DS, Mayle JE, Vanegeren LE et al. Effects of desipramine on irritable bowel syndrome compared with atropine and placebo. Dig Dis Sci 1987; 32: 257–66.
31. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 915–20.
32. Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 449–58.
33. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG et al. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 871–80.
34. Iyengar S, Lee DH, Simmons R. Duloxetine, a potent and selective dual serotonin-norepinephrine uptake inhibitor, reverses mechanical allodynia behavior in rat models of neuropathic pain. J Pain 2001; 2 (suppl. 1): 38.
35. Iyengar S, Bymaster F, Wong D et al. Efficacy of the selective serotonin and norepinephrine uptake inhibitor, duloxetine, in the formalin model of persistent pain. J Pain 2002; 3 (suppl. 1): 32.
36. Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trial. J Clin Psychiat 2002; 63: 225–31.
37. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiat 2002; 63: 308–15.
38. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ et al. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatr Res 2002; 36: 383–90.
39. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed (DSM-IV). Washington, DC, APA, 1994.
40. DeLoach LJ, Higgins MS, Caplan AB, Stiff JL. The visual analog scale in the immediate postoperative period: intrasubject variability and correlation with a numeric scale. Anesth Analg 1998; 86: 102–6.
41. Barsky AJ, Wyshak G, Klerman GL. Hypochondriasis: an evaluation of the DSM-III criteria in medical outpatients. Arch Gen Psychiat 1986; 43: 493–500.
42. Guy W: ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. US Department of Health, Education, and Welfare publication (ADM) 76–338. Rockville, Md, National Institute of Mental Health, 1976; p. 217–22.
43. Hunt S, McKenna S. The QLDS: a scale for the measurement of quality of life in depression. Health Policy 1992; 22: 307–19.
44. Goldstein D, Lu Y, Detke M et al. Duloxetine in the treatment of depression: a doubleblind placebo-controlled comparison with paroxetine (abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (suppl. 2): S43-4.



В начало
/media/bechter/07_02/33.shtml :: Wednesday, 26-Sep-2007 15:35:11 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster