Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА  
Том 04/N 2/2007 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Натуралистическое мультицентровое исследование применения внутримышечной лекарственной формы оланзапина при лечении острого возбуждения у пациентов с биполярной манией или шизофренией


L.San, B.Arranz, I.Querejeta, S.Barrio, J.De la Gбndara, V.Perez

Испания

Ажитация распространена у пациентов с острой шизофренией или биполярной манией. Возникновение данного состояния может являться следствием несоблюдения режима приема поддерживающей профилактической антипсихотической терапии или недостаточной эффективности антипсихотика. Основными проявлениями ажитации являются выраженное возбуждение, враждебность, агрессивность в поступках, высказываниях и жестикуляции, деструктивное поведение, чрезвычайный личностный дистресс. Для фармакологического лечения острой ажитации как в виде монотерапии, так и в комбинации используют антипсихотики и бензодиазепины. В случае невозможности перорального приема лекарств препараты могут вводить парентерально. До последнего времени лекарственные формы для внутримышечного введения существовали только для традиционных антипсихотиков и бензодиазепинов. Оланзапин – один из первых атипичных антипсихотиков, ставший доступным в лекарственной форме для внутримышечного введения. Эффективность оланзапина при купировании острой ажитации была продемонстрирована в четырех рандомизированных, контролируемых при помощи плацебо и препаратов сравнения, двойных слепых клинических исследованиях, в которых приняли участие в общей сложности приблизительно 1050 пациентов с шизофренией, шизоаффективным и биполярным аффективным расстройством. Результаты этих клинических исследований свидетельствуют о том, что внутримышечное применение оланзапина связано со значительно более редким возникновением экстрапирамидных нежелательных эффектов, чем при внутримышечной монотерапии галоперидолом [10, 11].
   Необходимо определить различия между применением препаратов в клинических исследованиях и в реальных клинических условиях, поскольку они могут иметь потенциальное клиническое и экономическое значение. Такими различиями являются применение лекарств в дозировках, в которых не проявляется полная эффективность или повышен риск возникновения нежелательных эффектов. Еще одной проблемой является возможность использования данных, полученных на отобранных для клинических исследований пациентах с относительно легкими состояниями, на пациентах с более тяжелыми состояниями в реальной практике. В данном исследовании впервые изучается эффективность и безопасность применения внутримышечной лекарственной формы оланзапина при ажитации и агрессии у реальных пациентов с психотическими состояниями, поступившими по службе скорой психиатрической помощи (СПП). Исследование имеет натуралистический нерандомизированный обсервационный дизайн. Полученные в нем данные сравнивались с результатами рандомизированных двойных слепых клинических исследований.   

Материалы и методы
   
Пациенты. В данное мультицентровое 24-часовое проспективное натуралистическое нерандомизированное обсервационное исследование были включены 92 пациента (44 мужчины и 48 женщин в возрасте от 18 до 70 лет; средний возраст 36,5±12 лет), поступивших по СПП. Больные поступали с диагнозами "шизофрения" (n=45; 48,9%), “неуточненное психотическое расстройство” (n=22; 23,9%) или “биполярное аффективное расстройство” (n=25; 27,2%) по критериям DSM-IV-TR. Во всех случаях имелись клиническая картина ажитации и показания для внутримышечного введения антипсихотиков. Из исследования исключались беременные или кормящие женщины, пациенты с тяжелыми медицинскими заболеваниями, зависимостью от алкоголя и других психоактивных веществ (особенно симпатомиметических препаратов, таких как кокаин, метилендиоксиамфетамин и амфетамины), у которых проведение фармакотерапии было связано со значимым клиническим риском или была затруднена диагностика. При вступлении в исследование все пациенты сдавали анализ мочи на выявление приема запрещенных препаратов.
   Непосредственно перед вступлением в исследование 32,6% пациентов соблюдали режим приема прописанного антипсихотика (18 принимали оланзапин, 9 – рисперидон и 3 – галоперидол), остальные 67,4% пациентов не выполняли предписаний по приему антипсихотической терапии. Из дополнительных препаратов 15,2% пациентов принимали бензодиазепины, 7,6% – литий, 4,3% – антихолинергические препараты и 2,2% – топирамат.
   Вмешательства. При вступлении в исследование всем пациентам, отказавшимся от перорального приема препаратов, внутримышечно назначался оланзапин в дозе 10 мг. Введение дополнительной второй инъекции позволялось не ранее чем через 2 ч после первой, решение о ее необходимости принимал врач на основе собственного опыта и в соответствии с принятой в клинике практикой. Для того чтобы избежать фармакологического взаимодействия с внутримышечным оланзапином, в течение 24-часового обсервационного периода не допускалось назначения дополнительных психотропных препаратов.
   Выраженность ажитации оценивалась при помощи компонента возбуждения по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (напряженность, отсутствие сотрудничества, враждебность, недостаточность контроля импульсивности и возбуждение; PANSS-EC) [14]. Общая тяжесть заболевания оценивалась по шкале общего клинического впечатления – тяжесть заболевания (CGI-S) [15]. Оценка состояния пациентов по шкалам PANSS-EC и CGI-S проводилась в начале исследования, а также через 2 и 24 ч после внутримышечной инъекции. Безопасность оценивалась путем регистрации связанных с лечением нежелательных явлений и динамики витальных признаков (артериальное давление, частота сердечных сокращений).
   Исследование проводилось в пяти центрах (четыре общие больницы и одна психиатрическая больница) в Барселоне, Бургосе и Сан-Себастьяне (Испания). Протокол исследования был одобрен местными этическими комитетами. В соответствии с рекомендациями этического комитета о том, что все пациенты должны получать лечение в соответствии с требованиями клиники и стандартами клинической практики, в течение 24–48 ч после завершения процедур исследования пациенты давали письменное информированное согласие на возможность использования их данных в исследовании.
   Для сравнения 2-часовой динамики исходных показателей по шкалам PANSS-EC и CGI-S после первой инъекции использовался парный t-тест Стьюдента. Для изучения различий динамики между мужчинами и женщинами использовался непарный t-тест Стьюдента. Для изучения различий в динамике зависимых переменных (исходных баллов по шкалам PANSS-EC и CGI) между диагностическими группами использовался дисперсионный анализ ANOVA. Для оценки различий между показателями базового обследования и параметрами через 2 и 24 ч после инъекции применялась общая линейная модель (для повторяющихся показателей).

Результаты
   
Средний начальный балл по шкале PANSS-EC у включенных в исследование пациентов составил 26,5±5,9 (диапазон от 13 до 35). Средние начальные баллы по каждому из пунктов шкалы PANSS-EC составили: недостаточный контроль импульсивности – 5,03±1,4; напряженность – 5,6±1,1; враждебность – 5,1±1,6, отсутствие сотрудничества – 5,3±1,5, возбуждение – 5,4±1,3. У женщин исходные (базовые) показали по шкале PANSS-EC были выше, чем у мужчин (27,8±6,1 в сравнении с 25±5,4; t=-2,3; p=0,021), в этой связи пол использовался как коварианты в статистической модели. Возраст не коррелировал ни с общим баллом, ни с баллами по индивидуальным пунктам шкалы PANSS-EC (данные не представлены).
   При использовании в качестве ковариант возраста и пола, а также психиатрического диагноза в качестве фиксированного фактора диагностические группы не различались по сумме баллов по шкале PANSS-EC (F=1,9; p=0,10 для скорректированного теста ANOVA), и выявлялся достоверный эффект пола (F=4,9; p=0,02). Начальные (исходные) значения по SGI-S соответствовали "болезнь средней тяжести" у 17,4% пациентов, "значительно болен" – у 29,3%, "тяжело болен" – у 39,1%, и "очень тяжело болен" – у 14,1% (средний балл – 5,5±0,9). После учета возраста, пола и диагнозов, все три диагностические группы не различались по баллам по шкале CGI (F=1,8; p=0,12; тест ANOVA), единственным показателем, обладающим значимым эффектом в модели, являлся пол (F= 7,1; p=0,009). Из-за выраженной ажитации 68,5% включенных пациентов по назначению врачей производилась фиксация.
   Через 2 ч после внутримышечного введения оланзапина показатель по шкале PANSS-EC статистически достоверно снизился в среднем на 9,6 балла (26,5±5,9 по сравнению с 16,9±9,3 балла; t=11,5, p=0,000). К этому времени отмечалось также статистически и клинически достоверное уменьшение значения каждого из показателей шкалы (см. таблицу). По шкале CGI у 82,9% пациентов было зарегистрировано клиническое улучшение, у 13,4% – отсутствие изменений и у 3,7% – клиническое ухудшение состояния. При анализе 2-часовой динамики показателей по шкале PANSS-EC с учетом пола показатели у мужчин динамика оказалась лучше, чем у женщин (39% по сравнению с 34%).
   Через 24 ч отмечали статистически и клинически значимое снижение показателя по шкале PANSS-EC до 11,6±5,3, которое, таким образом, по сравнению с исходными значениями и показателями через 2 ч после инъекции в среднем составило -14,9 и -5,3 балла соответственно (F=181,7; p=0,000). Психиатрический диагноз не оказывал значимого эффекта на степень снижения баллов по шкале PANSS-EC (F=1,6; p=0,21). Через 24 ч отмечалось также статистически и клинически достоверное снижение уменьшения значения каждого из показателей шкалы (см. таблицу).

Показатели (баллы) по шкале PANSS-EC при включении в исследование и через 2 и 24 часа после инъекции 10 мг оланзапина

Показатель

Включение в исследование (исходное значение)

После инъекции

через 2 ч

через 24 ч

Недостаточный контроль импульсивности

5,0±1,4

3,3±1,9

2,5±1,3

Напряжение

5,6±1,1

3,3±1,9

2,5±1,3

Враждебность

5,0±1,7

3,3±1,9

2,3±1,4

Отсутствие сотрудничества

5,3±1,6

3,5±2

2,5±1,6

Возбуждение

5,4±1,3

3,3±2

2,1±1,3

Примечание. Общая линейная модель для повторяющихся показателей (F=187,2; p=0,000).

  Если критерием наличия клинического ответа являлась 40% редукция баллов по шкале PANSS-EC через 2 ч после введения первой внутримышечной инъекции, то у 49,4% пациентов, принявших участие в исследовании, был выявлен клинический ответ. Также проводилось сравнение терапевтической эффективности у пациентов, у которых балл по шкале PANSS-EC был больше или меньше 26. Через 2 ч после первой инъекции у пациентов с более выраженной ажитацией (PANSS-ECі26) отмечалось более выраженное снижение балла по шкале PANSS-EC (в среднем на 11,03), чем у пациентов с более мягкой ажитацией (в среднем на 8,08). Однако 40% редукция балла по шкале PANSS-EC отмечалась лишь у 44% пациентов с более тяжелыми состояниями по сравнению с 55% пациентов, исходный балл которых не превышал 26.
   У 95,7% пациентов (n=88) редукция острой ажитации в течение 24 ч была достигнута после однократной инъекции оланзапина. В исследовании не было зарегистрировано ни одного случая острой дистонии или экстрапирамидных расстройств, что согласуется с данными предыдущего натуралистического исследования о низкой частоте возникновения нежелательных явлений. Кроме того, ни один пациент не был исключен из исследования из-за связанных с терапией нежелательных явлений. На протяжении исследования не отмечалось значимой динамики витальных показателей (артериальное давление, пульс).   

Обсуждение
   
При лечении пациентов с острым состоянием достижение редукции возбуждения является первичной целью. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях было показано, что, по сравнению с традиционным антипсихотиком галоперидолом, оланзапин обладает более безопасным профилем нежелательных явлений и его применение характеризуется более ранним наступлением терапевтического действия. Однако возможность использования результатов рандомизированных исследований ограничена, поскольку в них отбираются пациенты с определенной выраженностью ажитации. В ранее опубликованных исследованиях внутримышечная лекарственная форма оланзапина назначалась пациентам с умеренной выраженностью возбуждения: средним баллом по шкале PANSS-EC, равным 12 у больных с биполярной манией, и 18–19 – у больных шизофренией. В недавно проведенном натуралистическом исследовании 40 пациентов с психотическим возбуждением получали монотерапию пероральной лекарственной формой оланзапина и 55 пациентов – пероральную лекарственную форму оланзапина в комбинации с бензодиазепинами. Средний балл по шкале PANSS-EC у этих больных составил 20 и 25 баллов, что соответствует более выраженной ажитации, чем у пациентов, включенных в рандомизированные исследования. В данном натуралистическом исследовании внутримышечной формы оланзапина при лечении психотических и возбужденных пациентов средний балл по шкале PANSS-EC при вступлении в исследование равнялся 26. Средний балл по шкале CGI-S в клиническом исследовании пациентов с биполярной манией составил 4,6, что было ниже значений, зарегистрированных в натуралистическом исследовании пероральной лекарственной формой оланзапина (5,1 – у пациентов, получавших монотерапию, и 5,5 – у пациентов, получавших комбинированную терапию) [16] и в данном исследовании (5,5±0,9). Таким образом, высокая степень ажитации и тяжесть заболевания у пациентов, включенных в данное натуралистическое исследование, соответствует выраженности состояния пациентов в реальных клинических условиях.
   Средний возраст пациентов, включенных в данное исследование (36,5±12 лет), соответствует возрасту пациентов в опубликованных клинических исследованиях (36,7±12,1 года у пациентов с шизофренией, получавших оланзапин в дозе 10 мг внутримышечно, и 38,2±11,6 года и 40,2±12,4 года у пациентов, включенных в клинические исследования биполярной мании). Средний возраст больных в натуралистическом исследовании пероральной лекарственной формы оланзапина составил 38,5±13,4 года.
   Статистически достоверная редукция баллов по шкалам PANSS-EC и CGI-S, свидетельствующая о значимом улучшении состояния, отмечалась уже через 2 ч после однократного внутримышечного введения оланзапина в дозе 10 мг, что согласуется с результатами другого натуралистического исследования, в котором оланзапин назначался перорально. Наблюдавшаяся в данном исследовании достоверная динамика изначального балла по шкале PANSS-EC, составившая в среднем 9,6, соответствовала результатам трех рандомизированных исследований (-9,4, -7,7 и -9,6).
   Несмотря на это, клинический ответ (который в рандомизированных исследованиях определялся как более чем 40% редукция балла по шкале PANSS-EC через 2 ч) был достигнут лишь у 49,4% пациентов в данном натуралистическом исследовании, что было ниже показателя 70–81% в рандомизированных исследованиях. Вероятно, это связано с более высоким уровнем ажитации у пациентов в данном исследовании, что снижает вероятность достижения жестких критериев клинического ответа. Таким образом, в данном исследовании клинический ответ был достигнут у 55% пациентов из группы с менее выраженным возбуждением и лишь у 44% пациентов с более тяжелыми состояниями.
   В рандомизированных исследованиях однократной инъекции было достаточно для достижения приемлемого улучшения состояния у 76% пациентов, страдающих шизофренией, и у 74% пациентов с биполярной манией. В данном натуралистическом исследовании большинству пациентов (95,7%) было достаточно проведения однократной инъекции оланзапина: лишь 4,3% потребовалось повторное введение препарата. Единственным объяснением подобного расхождения является то, что данное натуралистическое исследование было выполнено в отделениях экстренной психиатрической помощи, где медицинский персонал имеет опыт обращения с тяжелыми пациентами и всегда дежурит психиатр.
   Натуралистические исследования наиболее близки к реальной практике в связи с их менее строгим дизайном и более широкими критериями отбора пациентов. Считается, что при правильном дизайне в натуралистических исследованиях можно получить результаты, совпадающие с результатами рандомизированных исследований. Однако данное исследование имеет ряд недостатков, затрудняющих интерпретацию результатов: отсутствие контрольной группы, механизма рандомизации, не слепой характер исследования, малая выборка пациентов, вероятность того, что пациенты до включения в исследование принимали лекарства, отбор только больных, поступающих в отделение экстренной психиатрической помощи.
   Результаты представленного натуралистического исследования подтверждают полученные в рандомизированных исследованиях данные об эффективности внутримышечной лекарственной формы оланзапина при лечении пациентов с шизофренией и биполярной манией и подчеркивают выгодность ее применения по сравнению с типичными антипсихотиками из-за малой вероятности возникновения таких нежелательных явлений, как острая дистония, акатизия или паркинсонизм. Начало лечения с внутримышечных форм атипичных антипсихотиков, обладающих благоприятным профилем безопасности, позволяет достигнуть быстрого и долгосрочного контроля над ажитацией и другими психопатологическими проявлениями и устраняет необходимость перевода пациентов с терапии традиционными антипсихотиками на лечение атипичными препаратами после завершения острой фазы терапии.   

Eur Psychiatry 2006; 21: 539–43.



В начало
/media/bechter/07_02/37.shtml :: Wednesday, 26-Sep-2007 15:35:16 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster