Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ  

Раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения ХСН


Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев


   5.1.5.3. Гипотония
   Один из наиболее частых вопросов, который задают на лекциях по лечению ХСН: " Как лечить ИАПФ больных с ХСН и низким АД?" Опросы врачей общей практики (терапевтов) в других странах показали, что при назначении ИАПФ они также больше всего боятся падения давления и развития коллапса. Но при всей важности этого вопроса, прежде чем рассмотреть его более подробно, необходимо сделать важное замечание. Снижение АД вследствие вазодилатации - это один из основных механизмов действия и эффектов ИАПФ. Снижение АД после начала терапии ИАПФ - следствие быстрого воздействия на циркулирующие нейрогормоны. При аккуратной терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу 2-й недели). Однако длительные эффекты ИАПФ, являющиеся следствием преимущественной блокады тканевых нейрогормонов, настолько важны для улучшения
состояния и прогноза больных с ИАПФ, что приходится идти на риск гипотонии в первые дни лечения ИАПФ.
   Таким образом, между позитивным сосудорасширяющим действием ИАПФ, определяющим их эффективность, и чрезмерным снижением АД, трактуемым как побочная реакция на лечение, лежит весьма тонкая грань. Действительно, ведь исходный уровень АД у больных с ХСН может широко варьировать, и очевидно, что назначение ИАПФ больному с исходным уровнем АД, к примеру 140/90 мм рт.ст., заведомо менее опасно, чем при исходной гипотонии - 80/60 мм рт.ст. Однако следует обратить внимание на то, что может иметь место некоторый диссонанс между эффективностью и безопасностью ИАПФ у больных с ХСН и разными цифрами АД. Исследования сотрудницы нашей группы М.О.Даниелян показали, что снижение риска смерти при лечении ИАПФ гораздо более выражено у больных с более низкими цифрами АД (рис. 30). Так, при систолическом АД более 120 мм.рт.ст снижение риска смерти составляло 13% (недостоверно), а при исходном АД менее 120 мм рт.ст. достигало
35% (p<0,001). Аналогично при пульсовом АД более 40 мм рт. ст. ИАПФ снижали риск смерти только на 16%, в то время как при низком пульсовом АД - на 35% (p<0,001). Как видно, уровень диастолического давления не влиял на эффективность лечения ИАПФ. Это соответствует нашим исследованиям конца 80-х годов, когда низкое пульсовое АД (< 20 мм рт.ст) было определено в качестве одного из предикторов высокоренинной формы ХСН (В.Ю.Мареев, 1990).
   Таким образом, ИАПФ не только не теряют своей эффективности у больных с ХСН и гипотонией, но и, напротив, позволяют в максимальной степени улучшать прогноз именно у этой наиболее трудной категории пациентов. Гипотония не является противопоказанием для назначения ИАПФ. Искусство врача - найти эту тонкую грань, отделяющую высокую эффективность ИАПФ от их способности снижать давление ниже критических величин.
   Так какие же правила существуют для минимизации резкого, опасного для больного с ХСН снижения АД при лечении ИАПФ?
   1. Терапия ИАПФ не показана больным с исходным уровнем систолического АД менее 80 - 85 мм рт.ст. Этот показатель существенно варьирует в разных книгах, статьях и рекомендациях в зависимости от опыта и личных представлений авторов. Приведенные цифры, с одной стороны, действительно минимальные, но с другой
- вполне достаточные. Ведь чем ниже (в пределах разумного) уровень АД, тем ниже посленагрузка для ослабленного сердца больного с ХСН.
   2. У больных с исходной гипотонией следует использовать возможные способы стабилизации АД перед началом лечения ИАПФ. Это включает в себя сохранение больным в первые 2 - 3 дня терапии полупостельного режима. Использование небольших доз (10-15 мг/сут) стероидных гормонов; внутривенное введение раствора альбумина, инъекции кордиамина, аккуратное применение положительных инотропных средств - дигоксина (до 0,25 мг, можно внутривенно) и/или допамина (до 2 - 5 мкг/кг/мин).
   3. Необходимо избегать одновременного назначения (иногда временно) препаратов, способствующих дополнительному снижению АД, - вазодилататоров, в том числе и
нитратов (!), антагонистов кальция и БАБ. После стабилизации уровня АД при необходимости можно вернуться к применению указанных препаратов.
   4. Предшествующая активная терапия мочегонными препаратами приводит к гиповолемии и компенсаторной гиперактивации РААС. Это значительно повышает риск снижения АД в ответ на применение ИАПФ. Поэтому перед началом лечения больных с ХСН ИАПФ целесообразно избегать большого диуреза (особенно накануне) и чрезмерного обезвоживания больного.
   5. Дозирование ИАПФ должно начинаться с очень малых доз с их очень медленным титрованием. Оптимальным ИАПФ для начала терапии больных с ХСН и гипотонией является каптоприл, обладающий наименьшим периодом полувыведения из организма. В следующем разделе будут приведены типичные стартовые и максимальные (целевые) дозы ИАПФ. Так вот, для случаев гипотонии стартовые дозы могут еще уменьшаться вдвое, например для каптоприла до 3,125 мг (1/8 таблетки 25 мг). От врача требуются упорство и сила убеждения, чтобы объяснить больному необходимость
переждать первые, иногда трудные дни лечения. Конечно, этого может добиться только врач, верящий в необходимость назначения ИАПФ при ХСН, несмотря на привходящие трудности, в том числе и гипотонию. В исследовании CONSENSUS был установлен факт - если терапию ХСН начинали с применения эналаприла в дозе 5 мг, число серьезных снижений АД составляло 11,8%, а при снижении стартовой дозы до 2,5 мг - 3,2%. (K. Swedberg и соавт., 1990). Без большого риска ошибиться можно предположить, что при стартовой дозе в 1,25 мг число случаев резкого падения АД было бы еще гораздо меньше.
   6. И наконец, следует упомянуть условия, при которых риск падения АД при назначении ИАПФ максимален:
   - тяжелая ХСН (IV ФК);
   - высокоренинная форма ХСН [клинические признаки - низкое пульсовое АД (менее 20 - 30 мм рт.ст.), набухшие шейные вены даже в положении стоя (высокое центральное венозное давление - ЦВД), холодные на ощупь конечности];
   - гиповолемия.
   Завершая этот раздел, можно констатировать, что неспособность назначить ИАПФ больному с ХСН из-за развития гипотонии в подавляющем большинстве случаев свидетельствует о недостаточной квалификации лечащего врача и, главное, о том, что доктор не проникся духом обязательности лечения ИАПФ каждого больного с ХСН. Мы наблюдали больных, у которых с трудом удавалось назначать 3,125 мг каптоприла и которых постепенно (на протяжении 3-4 мес) доводили до суточной дозы 75 мг каптоприла или 20 мг эналаприла.
   Есть ли разница в способности различных ИАПФ снижать АД у больных с ХСН? Это сложный и не до конца выясненный вопрос. В литературе имеются сведения о том, что периндоприл имеет преимущества по безопасности в сравнении с эналаприлом и каптоприлом и практически не вызывает снижения АД в ответ на назначение первой дозы ИАПФ (R. MacFayde
n и соавт.,1991). Конечно, результаты этого сравнительно небольшого исследования (48 больных) не позволяют считать периндоприл средством выбора в лечении ХСН, однако при прочих равных условиях делают терапию этим ИАПФ более комфортной. Мало того что безопасно назначать первую дозу периндоприла, так еще и оптимальная доза достигается в два шага (2 мг - 4 мг), в то время как для каптоприла и эналаприла в три - четыре. Кроме того, в сравнительных исследованиях с эналаприлом меньшее падение АД вызывал современный ИАПФ фозиноприл (F.Zannad и соавт.,1998; V.Mareev и соавт.,1998). Так, ортостатическая гипотензия при использовании фозиноприла встречалась в 1,6%, а при лечении эналаприлом - в 7,6% случаев, и различия между группами были достоверными. Поэтому на сегодняшний день при гипотонии, вероятно, наилучшим выбором (хотя и не обязательным) может быть использование именно фозиноприла или периндоприла. И все же нельзя забывать о базовых правилах. Малые дозы ИАПФ в начале лечения и постепенное их увеличение - принцип терапии ХСН ИАПФ, позволяющий избежать подавляющего большинства побочных реакций.
Рис. 34. Механизм действия положительных инотропных средств

Примечание. Цифрами показаны точки приложения действия положительных инотропных препаратов (см. подробнее раздел 5.3.3.).
   1 - сердечные гликозиды
   2 - "открыватели" натриевых каналов
   3 - блокаторы выхода калия
   4 - "открыватели" кальциевых каналов
   5 - стимуляторы b-рецепторов
   6 - стимуляторы аденилатциклазы
   7 - ингибиторы фосфодиэстеразы
   8 -
стимуляторы a-рецепторов
   9 - блокаторы разрушения инозитолтрифосфата
   10 - сенситизаторы кальция

 

Рис. 35. Роль ионов кальция и АТФ в регуляции сокращения и расслабления

 

 

Рис. 36. Обеспечение клетки энергией при гипоксии (ХСН)

 

Рис. 37. Сравнение позитивного инотропного эффекта агониста бета-рецепторов добутамина и кальция у больных в зависимости от тяжести ХСН

 

 

Таблица 10. Основные свойства БАБ, применяемых в лечении ХСН

Свойства Бисопролол(конкор) Карведилол(Дилатренд) Метопролол(Беталок ЗОК) Соталол(соталекс)
Сила блокады бета-рецепторов

10

4

1

0,3

Селективность бета1 : бета2)

75 : 1

Нет

20 : 1

Нет

Внутренняя СМА

Нет

Нет

Нет

Нет

Мембраноста-билизация

Нет

Есть

Нет

Нет

Абсорбция, %

> 90

~30

>90

~70

Биодоступность, %

90

~30

~50

90

Метаболизм при прохождении через печень

< 10

Есть

Есть

Нет

Связь с белками, %

~30

95

92

0

Растворимость в жирах

+

++

+++

0

Период полувыведения, ч

10-12

7-9

3-4 (20)

12

Выведение в виде метаболитов, %

50

98

~90

100

Число приемов

1

2

2-3 (1)

2

Начальная доза (у больных с ХСН), мг

1,25

3,125 2 раза

12,5

20 2 раза

Оптимальная доза (у больных с ХСН)

10

25 2 раза

100

160 2 раза

Вазодилатация

Нет

a- блокада

Нет

Нет

Антипролифера-тивные свойства

Нет

Есть

Нет

Нет

Антиоксидантные свойства

Нет

Есть

Нет

Нет

Антиаритмические свойства

Нет

Нет

Нет

Есть

   5.1.6. Фармакоэкономика ИАПФ
   В последние годы большое внимание уделяется фармакоэкономике используемых методов терапии, в том числе и ХСН. Задача фармакоэкономического анализа проста - выявить соотношение между стоимостью лечения и его эффектом. В практической жизни каждый из нас ежедневно (или очень часто) решает фармако-экономические задачи или слышит их решения в рекламных роликах: "выгодней купить одну упаковку чего-нибудь хорошего и дорогостоящего вместо двух упаковок более дешевого и не экономичного". Когда это касается стирального порошка или шампуня, то тут всем все ясно. Как только дело доходит до лечения, сразу начинаются сложности. К сожалению, все фармакоэкономические расчеты в медицине в нашей стране сводятся лишь к учету стоимости лекарства, причем врачи добровольно берут на себя функцию бухгалтера, подсчитывающего финансовые возможности больного. Почему-то в расчет не принимаются эффект проводимой терапии, уменьшение осложнений, число госпитализаций и т.п. В сознании укоренилось, что лечение в больнице - это бесплатно, а вот за лекарство приходится платить. Однако в мире не бывает ничего бесплатного. Каждое ухудшение состояния больного, визит к врачу, дополнительные анализы, снятая электрокардиограмма, не говоря уже о госпитализации, обходятся государству гораздо дороже, чем собственно стоимость лекарства (см. раздел 1.1, рис. 1).
   Поэтому приняты два самых простых способа подсчета экономической эффективности проводимого лечения:
   ПЕРВЫЙ ПОДСЧЕТ: количество средств, которые необходимо затратить на спасение 1 года жизни 1 пациента.
   ВТОРОЙ ПОДСЧЕТ: реальные затраты на лечение с учетом разницы потраченных (в том числе на лекарства, дополнительные анализы и т.п.) и сэкономленных (в том числе за предотвращенные госпитализации, вызовы скорой помощи, визиты к врачу и т.д.) средств.
   Так как в отечественной медицинской литературе мы не встретили систематического, подробного и понятного изложения этого вопроса, приводим упрощенный алгоритм расчетов:
   1. Необходимо иметь результаты плацебо-контролируемого исследования, в котором известна длительность лечения и исследовалась смертность и заболеваемость.
   2. Определяется абсолютный процент смертей в каждой из групп и исчисляется, сколько смертей было предотвращено во время лечения какого-нибудь числа пациентов (обычно рассчитывается на 1000 больных, чтобы избежать десятых долей процентов).
   3. Делением 1000 на число предотвращенных смертей определяется, сколько пациентов нужно пролечить для спасения одной жизни.
   4. Умножением стоимости лекарства на количество месяцев терапии и число, определенное в п.3, получается необходимая стоимость лекарств (затраты) для спасения одной жизни в период исследования.
   5. Показатель нормализуется в расчете на год терапии.
   6. По той же схеме добавляются (если они были) расходы на дополнительное обследование, анализы, процедуры, осмотры медсестрой, врачом и т.п. в группе активного лечения в сравнении с плацебо (в исследованиях с лекарствами это бывает редко, так как обе группы - и активную и контрольную - стремятся обследовать одинаково).
   7. Из полученных средств вычитается стоимость предотвращенных госпитализаций, амбулаторных лечений обострения болезни, вызовов службы скорой помощи и т.п. Расчеты по
каждому из этих пунктов абсолютно одинаковы, поэтому мы приводим схему лишь для госпитализаций.
   8. Определяется абсолютный процент госпитализаций в каждой из групп и исчисляется, сколько поступлений в больницу было предотвращено во время лечения какого-нибудь числа пациентов (обычно рассчитывается на 1000 больных, чтобы избежать десятых долей процентов).
   9. Полученная цифра числа госпитализаций умножается на стоимость лечения в стационаре и в итоге выясняется сумма экономии в расчете на 1000 больных
в течение лечения.
   10. Показатель нормализуется в расчете на 1 год. Это экономия, достигаемая при лечении 1000 пациентов в течение 1 года.
   11. Если умножить цену дополнительного лечения (лекарства) на 1000 (больных) и на 12 (мес) и из полученного результата (затраты) вычесть показатель, рассчитанный по пп. 8-10 (экономия), то получатся реальные затраты на лечение больного исследованным способом (ВТОРОЙ ПОДСЧЕТ).
   12. Далее, если показатель экономии (из п. 10) поделить на 1000 и умножить на цифру, полученную в п. 3, то мы узнаем экономию, достигаемую при лечении того числа больных, которое необходимо пролечить для спасения одной жизни.
   13. Наконец, из цифры, полученной в п. 4 (затраты на спасение одной жизни), следует вычесть цифру, полученную в п.12 (экономия при спасении одной жизни), и мы получим реальную стоимость спасения жизни (ПЕРВЫЙ ПОДСЧЕТ).
   При первом подсчете цифра всегда положительна, так как механизм спасения жизни пациентов всегда затратный, однако эти траты могут быть разными. Они зависят, во-первых, от цены лекарства, процедуры, операции, а во-вторых, от того, сколько больных необходимо пролечить, чтобы спасти одну жизнь (или, точнее, 1 год жизни), а в-третьих, от предотвращенных в процессе лечения трат на дополнительное обследование и лечение.
   Например, по данным исследования, в Великобритании в 1998 г. при лечении ИАПФ всех больных с ХСН стоимость "спасения" 1 года жизни 1 больного составляет 502 фунта (~800 долл. США). Для сравнения - при постановке кардиостимуляторов аналогичные траты составляют 1100 фунтов, замене сердечного (аортального) клапана - 1140 фунтов, аортокоронарного шунтирования (АКШ) - от 2090 фунтов при трехсосудистом (высокий риск, предотвращается больше смертей) до 18830 фунтов при однососудистом поражении (низкий риск, предотвращается относительно мало смертей) и т.п. (J.McMurray,1998). Смысл в том, что применение ИАПФ является самым экономически обоснованным способом лечения кардиологических больных. При расчетах на наиболее адекватный по цене в России ИАПФ
каптоприл (данные SAVE) стоимость спасения жизни оказывается почти вдвое выше - 40 342 руб., или 1440 долл. США. Для других ИАПФ эти показатели еще хуже. Ситуация объясняется тем, что стоимость медицинского обслуживания в России все еще очень низка и экономия от предотвращенных госпитализаций, амбулаторного лечения и вызовов скорой медицинской помощи гораздо ниже, чем в развитых странах.
    При втором способе подсчета на одну чашу весов кладутся расходы (при лечении ХСН без специального контроля в повседневной практике эти расходы составляет лишь стоимость лекарства), а на другую - доходы (деньги от сэкономленных госпитализаций, обострений декомпенсации, вызовов службы скорой помощи и т.п.). В этом случае итоговая цифра может быть как положительной (затратное лечение), так и отрицательной (экономичное лечение). В России фармакоэкономические подсчеты делать довольно сложно, так как стоимость лекарств у нас уже близка к мировой, а оплата труда врачей и стоимость госпитального и амбулаторного лечения мизерны. Более того, точные реальные цены стоимости госпитализаций, амбулаторного лечения, вызовов службы скорой помощи и т.п. не унифицированы. Тем не менее даже в этой ситуации ИАПФ экономически обоснован при лечении ХСН.
   Так, по данным исследования SOLVD, ИАПФ эналаприл при лечении 1000 больных в течение 1 года позволяет предотвратить 65 госпитализаций из-за обострения ХСН и 99 по другим причинам. Экономия, по ценам НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, составляет 3 212 000 руб. Стоимость эналаприла (ренитека) для лечения 1000 больных в течение года - 1 825 000 руб. Таким образом, экономия от лечения составляет 1387 руб. в год ( ~ 115 руб./мес) при расчете на одного пациента.
   Результаты исследования FEST c фозиноприлом показали, что при 6-месячном лечении предотвращается от 44 до 92 госпитализаций, от 106 до 182 обострений ХСН, требующих амбулаторной помощи, и от 46 до 125 вызовов экстренной (скорой) помощи. Указанный разброс зависит от сопутствующего применения (или неприменения) сердечных гликозидов. В итоге экономия составляет 1 854 000 руб. за 6 мес, или 3 708 000 руб. за год лечения. Стоимость лечения фозиноприлом (моноприлом) 1000 больных составляет 1 020 000 руб. на 6 мес, или 2 040 000 руб. за год. В итоге экономия от лечения в расчете на 1 больного в год составляет 1668 руб. (Є139 руб./мес).
   Таким образом, каждый врач должен помнить, что лечение ХСН ИАПФ экономически выгодно и позволяет экономить средства бюджетов здравоохранения. Такая экономия позволит аккумулировать средства на поддержку льготного обеспечения жизненно важными лекарствами (теми же ИАПФ).
   5.1.7. Общая характеристика и дозы ИАПФ
   Вопрос об оптимальных дозах ИАПФ стоит весьма остро. Не секрет, что основные исследования, которые доказали способность ИАПФ улучшать выживаемость больных с ХСН, проводились с большими дозами препаратов. В повседневной же практике врачи если и назначают ИАПФ, то в дозах существенно (в разы) меньших. Ниже представлены основные характеристики и дозы тех ИАПФ, которые соответствуют принципам "медицины доказательств" для лечения ХСН.
   

  Каптоприл - стартовая доза 6, 25 мг 2-3 раза в день с постепенным повышением до оптимума (25 мг 2-3 раза в день). Во избежание гипотензии увеличение дозы проводят медленно (удвоение лишь при систолическом АД более 90 мм рт.ст. и не чаще чем 1 раз в неделю). Частота приемов увеличивается до 3 при тяжелой ХСН (III- IV ФК).
   Максимальная доза 150 мг/сут.
  
 Эналаприл - стартовая доза 2,5 мг с постепенным повышением до оптимума - 10 мг 2 раза в день. Контроль тот же, что и у каптоприла.
   Максимальная доза 40 мг/сут.
   
Фозиноприл безопасен в сравнении с другими ИАПФ при дополнительных явлениях почечной недостаточности, реже вызывает кашель.
   Стартовая доза 2,5 мг, оптимальная - 10 мг 2 раза в день. Максимальная доза 40 мг/сут.
   
Рамиприл - стартовая доза 1,25 мг/сут с постепенным повышением до оптимума - 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза - 20 мг/сут.
   Трандолаприлъ]- стартовая доза 1 мг с последующим повышением до оптимума - 4 мг однократно в сутки.
  
 Лизиноприл - стартовая доза 2,5 мг с повышением до 10 мг, однократно в сутки.

   Как мы уже говорили выше, в России популярен и еще один ИАПФ - периндоприл. Его стартовая доза - 2 мг (при гипотонии 1 мг), оптимальная - 4 мг и максимальная - 8 мг, однократно в сутки.
   Вопрос о сравнительной эффективности низких и высоких доз ИАПФ активно исследовался, но однозначных ответов получить не удалось. Причиной является коллизия между тем, чего добивались в крупных контролируемых исследованиях с ИАПФ, и тем
, какие цели ставят перед собой в реальной жизни практические врачи.
Таблица 11. Эффекты основных средств лечения ХСН

Показатель ИАПФ Диуретики Гликозиды БАБ Альдактон
Клиника

+ +

+ +

+

0 +

+

Качество жизни

+ +

-

0

0 +

0

Заболеваемость

+ +

?

+

+

++

Выживаемость

+ +

?

0

+ +

++

   В клинических исследованиях основная цель - это доказать эффективность лечения в популяции (на многих тысячах больных). Поэтому дозы двух классических ИАПФ каптоприла и эналаприла составляли 150 и 40 мг/сут соответственно (исследования CONSENSUS, SAVE, SOLVD).
   В реальной практике врача беспокоит прежде всего разумная эффективность, а главное, безопасность лечения у данного конкретного больного. Поэтому в реальной клинической практике ИАПФ применяются в гораздо меньших дозах. Так, по Российской базе данных исследования CIBIS II с БАБ бисопрололом (см. подробнее раздел 5.4.3), каптоприл у больных с ХСН применялся в дозе 54 мг/сут (36% от максимума, или 72% от средней суточной), а эналаприл - 12 мг/сут (30% от максимума, или 60%
от средней дозы). Аналогичные результаты получены и по итогам исследования IMPROVEMENT HF. В Европе врачи-терапевты в реальной жизни назначают каптоприл в дозе 32% (~ 48 мг/сут) от максимума (150 мг/сут). Средняя доза эналаприла составила 66% (~ 13,2 мг/сут) от оптимальной (20 мг/сут), что соответствует 33% от максимума (40 мг/сут). Относительно лучше выглядел периндоприл. Врачи-терапевты назначали его в средней дозе 3,6 мг/сут, что составляет 45% от максимальной дозы (8 мг/сут), или 90% от средней терапевтической (4 мг/сут).
   Как видно, дозировки ИАПФ в реальной жизни сильно уступают тем, с помощью которых в крупных контролируемых исследованиях была доказана удивительная эффективность ИАПФ при лечении ХСН.
   Даже если врачи и назначают больным с ХСН ИАПФ, то в невысоких дозах. Указанная разница между рекомендуемыми по результатам крупных исследований и применяемыми в практике дозами ИАПФ характеризует собой разумную осторожность и консервативность практикующих врачей.
   Есть ли убедительные объективные данные, позволяющие рекомендовать обязательное стремление к назначению высоких доз ИАПФ?
Обратимся к имеющимся на этот счет результатам многоцентровых контролируемых исследований.
   В исследовании NETWORK сравнивали эффективность и безопасность лечения ХСН эналаприлом в дозах 2,5 мг 2 раза в сутки (506 больных), 5 мг 2 раза в сутки (510 больных) и 10 мг 2 раза в сутки (516 больных) в течение 24 нед.
   В итоге отмечена небольшая и недостоверная тенденция к снижению смертности при применении высокой (20
мг/сут) дозы эналаприла - 2,9% против 3,3% при дозе 10 мг/сут и 4,2% при наименьшей дозировке 5 мг/сут. Заболеваемость, частота обострений ХСН и число госпитализаций не менялись в зависимости от дозы эналаприла.
   В другом исследовании ATLAS сравнивались
эффективность и безопасность 36-месячного лечения 3594 больных с ХСН низкой (чаще всего применяемой рядовыми терапевтами) и в 7 раз (!) более высокой дозой лизиноприла. В итоге назначение 32,5-35 мг лизиноприла в сутки против 2,5 - 5 мг в сутки приводило к тенденции снижения риска смерти на 8% (недостоверно), некоторому снижению риска госпитализаций (на 12%) и достоверному уменьшению госпитализаций от обострения декомпенсации (на 25%). При этом гипотензия 31% против 21% и гиперкалиемия 26% против 17% чаще встречались при применении высокой дозы лизиноприла.
   Подтверждение этим фактам было получено и в популяционных исследованиях 1999 г., результаты которых были представлены на 72-й Научной сессии Американской коллегии кардиологов в марте 2000 г. Увеличение дозировок ИАПФ до максимума очень незначительно и недостоверно влияло на смертность, но число госпитализаций при этом имело тенденцию к росту.
   Таким образом, можно заключить, что стремление к назначению высоких доз ИАПФ больным с ХСН, видимо, может несколько повысить их эффективность, хотя и риск побочных эффектов возрастает, и, естественно, стоимость лечения. Однако вопрос о дозировках не так прост, как кажется на первый взгляд, и имеет ярко выраженную национальную окраску.
   В феврале 1999 г. в Америке были напечатаны рекомендации по лечению ХСН, в которых строго рекомендуется использование высоких доз ИАПФ, но для России эти рекомендации не всегда приемлемы.
   Например, рекомендуемая целевая доза для самого доступного и известного ИАПФ каптоприла указана 150 - 300 мг/сут (!). Эта рекомендация, мягко говоря, странновата, серьезных исследований с суточной дозой каптоприла 300 мг не проводилось даже в США. А в других странах (в том числе и в России) выполнение подобных рекомендаций невозможно. Например, в Китайском исследовании по применению каптоприла после инфаркта миокарда пациентов едва удавалось доводить до дозировок 25-50 мг. Средняя доза каптоприла в России, как уже говорилось выше, составила 54 мг. Очевидно, что переносимость лекарств варьирует
от нации к нации. Это относится не только к ИАПФ. Никогда в России не применяли 240 мг пропранолола с первого дня после ОИМ или 400 мг нифедипина при лечении первичной легочной гипертонии, как это рекомендовалось в США, по той простой причине, что пациенты таких дозировок просто не переносили.
   Поэтому сегодня можно рекомендовать принцип - начинать лечение ИАПФ с маленьких доз и последующим их удвоением каждые 1-2 нед при хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций. Следует пытаться довести суточную дозу каптоприла хотя бы до 75 мг (при двух - трехразовом применении), эналаприла до 20 мг, фозиноприла до 20 мг, рамиприла до 10 мг (все - при двухразовом применении), лизиноприла до 10 мг и периндоприла до 4 мг (при одноразовом применении).  
 

5.1.8. Заключение по ИАПФ

! Эффективность ИАПФ проявляется от самых начальных до самых поздних стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ и декомпенсацию при сохраненной систолической, насосной функции сердца. Чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на продление жизни больных с ХСН.
   Необходимо помнить, что ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ИАПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. ИАПФ возможно не назначать лишь 5-7% больных с ХСН, которые демонстрируют непереносимость этих лекарственных средств.

   При этом подразумевается, что малый процент отмен ИАПФ из-за побочных реакций регистрируется при правильном и аккуратном дозировании этих препаратов.
   Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ИАПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН.
5.2. Диуретики (мочегонные средства)

   5.2.1. Механизм задержки жидкости и образования отеков при ХСН
   
Одним из важнейших факторов, во многом определяющих клинические проявления ХСН, является задержка натрия и воды в организме. В связи с избыточным накоплением жидкости больной ощущает одышку, у него увеличивается в размерах печень, появляются периферические отеки и т.п. Устранение избыточного количества жидкости из организма - один из главных принципов терапии ХСН. Поэтому необходимо точно представлять себе процессы, приводящие к задержке жидкости в организме больного с ХСН.
   1. При снижении СВ происходит естественное снижение почечного кровотока. Уменьшение кровоснабжения клубочков постепенно прогрессирует и при клинически выраженной ХСН может достигать 70%. Т.е. почечный кровоток при тяжелой ХСН составляет лишь 30% от нормы.
   2. Параллельно уменьшению почечного кровотока начинает снижаться и скорость клубочковой фильтрации. Однако скорость клубочковой фильтрации определяется разницей в диаметрах приводящей и отводящей артериолы клубочка. При ХСН для поддержания достаточного уровня клубочковой фильтрации происходит резкое, стимулированное А II спазмирование отводящей (эфферентной) артериолы (рис. 29 на стр. 74, рис. 60 на стр. 176). Поэтому скорость клубочковой фильтрации при ХСН снижается меньше, чем почечный кровоток, составляя 60 - 65% от нормальной.
   3. Однако рост фильтрации за счет спазма отводящей артериолы сопровождается ростом облигатной проксимальной реабсорбции (рис. 31). Реабсорбция - это процесс обратного пропотевания части первичной мочи, образовавшейся при фильтрации, из канальцев в капилляры. Этот процесс зависит от разницы онкотического давления первичной мочи и гидростатического давления в капиллярах. Отводящая артериола клубочка непосредственно переходит в артериолу проксимального канальца, а после места констрикции давление в капиллярах естественно падает и реабсорбция увеличивается. Кроме того, этот феномен приводит к повреждению мембран клубочков. Эти изменения, получившие название <застойная почка>, приводят к выраженной протеинурии и потере белка из организма.
   4. В дистальных канальцах за счет действия альдостерона увеличивается реабсорбция натрия и идущей за ним по осмотическому градиенту жидкости (рис. 31).
   5. Наконец, в собирательных трубочках за счет действия вазопрессина (антидиуретического гормона) реабсорбируется осмотически свободная вода(рис. 31).
   В итоге происходит избыточная задержка жидкости в сосудистом русле, т.е. увеличивается объем циркулирующей крови. Из сосудистого русла эта жидкость может перемещаться в интерстициальное пространство, что определяет (как мы говорили выше) симптомы ХСН. Этот процесс схематично представлен на рис. 32.
   Как видно, разность трех основных сил в сосудах и тканях (внеклеточном или интерстициальном пространстве) определяет движение жидкости. <Выдавливание> жидкости из сосудов в ткани определяет разница в гидростатическом давлении в капиллярах и противостоящем ему тканевом давлении. <Удерживают> жидкость в сосудистом русле онкотическое (определяемое содержанием белка) и осмотическое (определяемое содержанием электролитов, прежде всего натрия) давление. Противостоят этому соответственно онкотическое и осмотическое давление в тканях.
   В левой части рисунка представлена ситуация в норме, когда все указанные силы уравновешены и задержки жидкости, а также перехода ее в ткани не происходит.
   В правой части рисунка отражена ситуация при клинически выраженной ХСН. Как видно, гидростатическое давление резко возрастает, что значительно повышает движение жидкости в ткани. Онкотическое давление в сосудистом русле снижается за счет истинной потери белка <застойной почкой> и феномена разведения. Одновременно происходит и разобщение активности вазопрессина и осмолярности плазмы, что сопровождается феноменом гипонатриемии разведения и снижением осмотического давления в сосудах. Таким образом, обе силы, удерживающие жидкость в сосудистом русле, при ХСН ослабевают. В итоге происходит накопление жидкости во внеклеточном (интерстициальном) пространстве и развитие отеков (см. рис. 32).
   Для борьбы с этими процессами и применяются лекарственные средства, способствующие выведению избыточной жидкости из организма, получившие название <мочегонные препараты> или <диуретики>, выводящие избыточную жидкость из организма.
   Эти лекарства призваны снизить гидростатическое давление в сосудах. Исторически прототипом такой терапии было кровопускание, применявшееся лекарями с глубокой древности и позволявшее снизить именно гидростатическое давление в сосудистом русле. Другая возможность - это увеличение
почечного кровотока и фильтрации. Улучшение функции почек должно привести к снижению потери белка и росту онкотического давления. Однако ясно, что введение альбумина и плазмы также поможет перемещению жидкости из внеклеточного пространства в сосуды и ее последующему выведению из организма. Уменьшение феномена <разведения> будет способствовать росту осмотического давления и еще большему перемещению жидкости из тканей в сосудистое русло. На этом основан принцип действия осмотических диуретиков. Однако следует помнить, что простое перемещение жидкости из тканей в сосуды без последующего ее усиленного выведения из организма чревато осложнениями вплоть до развития отека легких. Поэтому и необходимо применение активных диуретических препаратов, позволяющих менять соотношение между фильтрацией (увеличение) и реабсорбцией (уменьшение) электролитов и воды в почках больного с ХСН. Рассмотрению механизмов действия, плюсов и минусов терапии мочегонными препаратами и посвящен настоящий раздел.
   5.2.2. Общие положения, плюсы и минусы диуретической терапии
   С точки зрения современной "медицины доказательств" диуретики - самые не исследованные препараты для терапии больных с ХСН. С одной стороны, их эффективность и необходимость при лечении больных с сердечной декомпенсацией не вызывает сомнений. С другой - даже при желании проведение плацебо-контролируемых исследований с мочегонными препаратами выглядит трудно осуществимым. Для такого исследования необходимо создание контрольной группы среди пациентов с ХСН, которые заведомо будут лишены возможности принимать мочегонные препараты, что выглядит практически невозможным. Исходя из этого, диуретики априори причислены к основным и необходимым лекарствам для лечения ХСН.
   Действительно, в нашем сознании ХСН ассоциируется с задержкой жидкости в организме и застойными явлениями в одном или обоих кругах кровообращения. Но, как уже говорилось выше, это только верхушка айсберга. Часть больных с ХСН имеет весьма умеренные проявления декомпенсации. Поэтому врачу так важно преодолеть
стереотип, диктующий назначение мочегонных любому пациенту, которому выставлен диагноз ХСН. Мочегонные препараты показаны лишь больным с ХСН, имеющим клинические признаки и симптомы избыточной задержки жидкости в организме. И нет никакой необходимости в применении диуретиков в отсутствие застойных явлений и тем более с профилактической точки зрения.
   Если обратиться к базе данных исследования SOLVD, включившей 6797 больных с ХСН, получавших ИАПФ эналаприл или плацебо, то появляется возможность провести ретроспективный анализ влияния диуретиков на прогноз больных с ХСН. Выясняется, что в группе пациентов с ХСН, получавших лечение активными мочегонными, уровень сердечно-сосудистой смертности был выше, чем в группе нелеченных (11,4% против 4,6%). После нормализации на тяжесть ХСН и сопутствующее лечение было определено, что увеличение риска смерти больных с ХСН, получающих лечение активными мочегонными, составляет 33%. Это же относится и к риску внезапной смерти, который традиционно связывают со способностью диуретиков вызывать электролитный дисбаланс (гипокалиемию и гипомагнезиемию). Иными словами, применение высоких доз мочегонных при лечении ХСН - это балансирование между клиническим улучшением, с одной стороны, и опасностью осложнений и негативного влияния
на прогноз, с другой.
   

! Мочегонные препараты, несмотря на положительное клиническое действие и способность к объемной разгрузке сердца, обладают двумя основными негативными свойствами - они активируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию ХСН (прежде всего РААС), и вызывают электролитные нарушения, чреватые развитием нарушений ритма сердца. Поэтому мочегонные препараты нельзя отнести к патогенетически обоснованным средствам лечения ХСН, но они остаются необходимым компонентом в лечении ХСН.
   Принципиальными моментами в лечении мочегонными являются:
    - применение мочегонных вместе с ИАПФ;
    - назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков;
    -назначение мочегонных препаратов должно осуществляться ежедневно в
минимальных дозах, позволяющих добиться необходимого положительного диуреза (для активной фазы лечения обычно + 800 + 1000 мл в сутки, для поддерживающей - не более + 200 мл с контролем массы тела).

   Действительно, представленные из формуляра по лечению ХСН сведения об эффективности диуретиков в лечении ХСН не вызывают сомнений в необходимости их применения при лечении декомпенсации. Однако всем известны и негативные стороны лечения мочегонными, особенно при достижении форсированного диуреза. Поэтому можно сказать, что при всей полезности и неизбежности применения диуретиков в комплексной терапии ХСН следует пытаться назначать их лишь по строгим показаниям и так поздно (в плане прогрессирования ХСН), и так редко, как это возможно.
   5.2.3. Можно ли отказаться от применения диуретиков при ХСН?
   Проверить способность больных с ХСН находиться без диуретиков очень трудно. Тем не менее единичные из исследований по попыткам отмены мочегонных препаратов больным с ХСН наводят на серьезные размышления.
   Первым можно упомянуть исследование, в котором 14 пациентам с ХСН и застойными явлениями с успехом применялась терапия комбинацией активного и калийсберегающего диуретика (фуросемид + амилорид). Попытка перевести этих больных на монотерапию ИАПФ каптоприлом оказалась успешной только у 10 пациентов, в то время как у 4 (28,6%) развились признаки острой левожелудочковой недостаточности, потребовавшей добавления к терапии мочегонных средств.
   В другом специальном протоколе 44 пациентам с выраженной ХСН, получавшим ежедневно в среднем 60 мг/сут фуросемида, рандомизированно, двойным слепым методом был назначен ИАПФ лизиноприл или плацебо. Затем у всех пациентов были отменены диуретики. При опасном ухудшении состояния и чрезмерной гипергидратации больным могла быть
возвращена терапия мочегонными средствами.
   В итоге в период со 2-го по 42-й день наблюдения диуретическая терапия была возобновлена у 31 (70,5%) больного. Причем в группе назначения ИАПФ необходимая средняя доза диуретика была уменьшена до 34 мг/сут (почти вдвое), а в группе плацебо она не изменилась по сравнению с исходной. Но почти треть пациентов, длительно и ежедневно принимавших высокие дозы мочегонных, смогли обходиться без них в течение 7 нед (!).
   Результаты этих исследований позволяют сделать
три основных вывода:
   - диуретики необходимы большинству больных с ХСН;
   - величина диуреза больше, а потребность в мочегонных меньше при их сочетании с ИАПФ;
   - у части пациентов, которые кажутся нам "диуретикзависимыми", можно безболезненно отменить диуретические средства.
   Тем не менее и результаты приведенных исследований, и имеющиеся статистические данные свидетельствуют о чрезмерном увлечении практических кардиологов и терапевтов мочегонными средствами. Для более рационального лечения диуретиками необходимо запомнить, что, несмотря на самый быстрый (из всех основных средств лечения ХСН) клинический эффект, диуретики приводят к гиперактивации нейрогормонов (в частности, РААС) и росту задержки натрия и воды в организме. Это требует повторного применения мочегонных и формирует "диуретикзависимого" больного. Это выражение, введенное в клиническую практику Б.А.Сидоренко, как нельзя лучше отражает суть возникающей ситуации. Врач вынужден изо дня в день использовать мочегонные. Однако, как следует из
приведенных выше сведений, до 1/3 больных даже с клинически выраженной ХСН могут снизить дозу или вообще прекратить прием диуретиков.
Рис. 38. Извращение отношения "сила сокращений/частота" при применении инотропных стимуляторов у больных с ХСН и "кардиопатией перегрузки"

 

Рис. 39. Взаимосвязь между сократимостью и потреблением энергии при использовании положительных инотропных средств

Часть 1Часть 2 Часть 3Часть 4 Часть 5Часть 6



В начало
/media/book/01_01/62_2.shtml :: Sunday, 17-Jun-2001 17:30:01 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster