Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ  

Раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения ХСН


Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев


   5.3.3.5. Увеличение сродства кальция к ТНЦ
   
Этот класс лекарственных средств в отличие от всех предыдущих не влияет на транспорт кальция, а лишь повышает его <сродство> к ТНЦ. Точка приложения действия этих препаратов показана цифрой 10 на рис. 34. Как становится ясно из рис. 35 на стр. 109, более тесная связь ионов кальция с ТНЦ снимает <тормоз> с реакции между сократительными белками и усиливает сокращение. Однако создать <чистые> сенситизаторы кальция пока не удается. Первым препаратом этой группы был пимобендан, но препарат одновременно являлся и ингибитором ФДЭ. Несмотря на успех ранних исследований, в специальном исследовании PICO выяснилось, что пимобендан, также как и другие положительные инотропные препараты (ингибиторы ФДЭ), ухудшает прогноз больных с ХСН. В настоящее время в стадии исследования находится новый сенситизатор кальция левосимендан. Первые результаты, в том числе и в проводившемся в России под руководством проф. В.С.Моисеева протоколе RUSSLAN, вселяют определенные надежды, но пока до широкого внедрения этого
препарата в клиническую практику пока далеко.
   5.3.4. Эффективна ли мощная инотропная стимуляция  сердца при ХСН?
   Скажем сразу, что создание негликозидных инотропных стимуляторов позволило решить первую задачу - по эффективности (способности увеличивать сократимость миокарда) все новые инотропные намного превосходят сердечные гликозиды. Вторую задачу по безопасности лечения ХСН решить не удалось. Практически все негликозидные инотропные средства обладают негативными свойствами, основными из которых можно назвать способность увеличивать ЧСС и вызывать нарушения ритма сердца. Особенно популярными в клинической практике были стимуляторы бета-рецепторов и ингибиторы ФДЭ. В чем же недостатки этих препаратов? Почему они не оправдали наших надежд?
   При выраженной ХСН, как уже говорилось выше, происходит изменение КМЦ по типу <кардиомиопатии перегрузки>. КМЦ больного с выраженной ХСН существуют в условиях длительной хронической гиперактивации САС и сниженной плотности и чувствительности бета-адренорецепторов
. Изменяется и сопряжение реакций на этапах рецептор - конформационный G протеин - аденилатциклаза, что полностью меняет их реакцию на стимуляцию. Поэтому существенно снижается инотропный ответ КМЦ на стимуляцию, как это показано на рис. 37 на стр. 111. Парадокс, что у наиболее тяжелых пациентов, требующих улучшения насосной функции сердца, добиться этого не удается. К примеру, увеличение доз того же добутамина не столько дополнительно повысит сократимость КМЦ, сколько за счет стимуляции альфа-рецепторов увеличит сосудистый тонус. Последнее реализуется увеличением посленагрузки, и опорожнение ЛЖ не только не возрастет, но и может снизиться. Во-вторых, изменяется соотношение между ино- и хроно-тропными эффектами негликозидных стимуляторов. Схематично это изображено на рис. 38. Как видно, в норме, когда гиперактивация САС отсутствует, несмотря на одновременный положительный инотропный и хронотропный эффекты, преобладает первый. Повышение сократимости и СВ превосходит прирост ЧСС даже при остром применении, например допамина или добутамина. Более того, через некоторое время импульсация с барорецепторов высокого давления в ответ на рост СВ будет сопровождаться дальнейшим снижением ЧСС. Таким образом, энергетические затраты на усиление сократимости частично компенсируются.
   При выраженной ХСН ситуация обратная - в условиях резкой гиперактивации САС превалирует положительное хронотропное действие инотропных стимуляторов. Рост ЧСС неадекватен по отношению к незначительному повышению СВ. В итоге - опасность развития
гипоксического (оксидативного) стресса и развитие опасных для жизни нарушений сердечного ритма. Опытные врачи, имеющие дело с пациентами с критической ХСН, комбинируют в таких случаях инотропные стимуляторы с БАБ, нивелирующими токсическое влияние катехоламинов на миокард (см. подробнее раздел 5.4). Следует заметить, что сочетание БАБ с инфузией допамина или милринона выглядит более оправданным, чем их сочетание с добутамином. В последнем случае нивелируется основной механизм действия инотропного агента на бета-рецепторы (см. табл. 7 на стр. 114).
   Основной надеждой сторонников негликозидной инотропной стимуляции в начале 90-х годов был ингибитор фосфодиэстеразы милринон. Более чем в 30 клинических и экспериментальных исследованиях была подтверждена его эффективность. И для установления окончательной истины проводилось крупное контролируемое исследование по влиянию милринона на выживаемость больных с ХСН. Этот протокол так и назывался PROMISE, что значит надежда. Но все окончилось горьким разочарованием: милринон, несмотря на значительное увеличение сократимости (а может быть, и благодаря этому?), увеличивал риск смерти больных с ХСН при длительном применении. В дальнейшем проведение многочисленных контролируемых исследований с различными по механизму действия инотропными стимуляторами подтвердило эту печальную традицию. Негативное влияние негликозидных инотропных стимуляторов на прогноз больных с ХСН было доказано более чем в 15 многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях. Причем отрицательные результаты продемонстрировали инотропные препараты всех классов (бета-стимуляторы, альфа-стимуляторы, ингибиторы ФДЭ, препараты, влияющие на электролитные каналы, сенситизаторы кальция и др.). Возвращаясь к нашей аллегории, слишком сильный кнут загоняет уставшую лошадь до смерти. При способности усиливать сократимость положительные инотропные средства ухудшают прогноз больных с ХСН. Чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении.
   Был сделан вывод, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении ХСН возможно лишь в виде коротких курсов, когда эти препараты мощно повышают СВ, позволяют добиваться увеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации. Однако сегодня даже эта возможность серьезно подвергается сомнению. Об извращении соотношения увеличения ЧСС и СВ при ХСН, как теоретической предпосылке, мы уже говорили выше. Но сегодня имеется и практическое подтверждение опасности даже кратковременного использования негликозидных инотропных стимуляторов при ХСН.
   В 2000 г. было завершено многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с милриноном, получившее название OPTIMЕ - CHF. В нем больные
, попавшие в стационар с обострением декомпенсации, рандомизированно <вслепую> получали двухдневную инфузию милринона (n=472) либо плацебо (n=477). Затем всех пациентов лечили одинаково. Оценивали, как быстро больных удавалось компенсировать, выписывать из стационара, их заболеваемость и смертность в течение 2 мес. Результаты оказались неожиданными: оказалось, что даже двухдневной инфузии милринона достаточно, чтобы пациенты в группе, лечившейся милриноном, имели большее число осложнений (12,6% против 2,1%), нарушений ритма сердца, повторных ОИМ (1,5% против 0,4%, недостоверно). После 2 мес частота обострений ХСН и смертность оказались выше, чем в контроле. Иными словами, может быть опасна даже кратковременная инотропная стимуляция декомпенсированного сердца.
   На рис. 39 представлен основной механизм, определяющий негативное влияние положительных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН. По оси абсцисс - сократимость миокарда, по оси ординат - используемые при этом энергозатраты. Как видно, повышение сократимости миокарда и усиление насосной функции сердца при использовании любого инотропного препарата требует повышенного использования энергии. Есть менее (гликозиды, сенситизаторы кальция) и более "энергоемкие" препараты (ингибиторы ФДЭ, стимуляторы бета-рецепторов). Но во всех случаях длительное использование инотропных препаратов требует большего расхода энергии, а следовательно, доставки крови и кислорода.
   При ХСН масса миокарда и потребность в энергии и так увеличены, а доставка кислорода, особенно при поражении коронарных артерий, уменьшена. В этих случаях применение положительных инотропных препаратов может усиливать гипоксию миокарда, оказывать проаритмическое действие и усугублять коронарную недостаточность. Подобные эффекты чреваты повышением риска смерти (прежде всего внезапной) и объясняют негативное влияние мощных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН.
   Эти факты изложены в сжатой форме в формуляре по лечению ХСН.
   

! В 90-е годы теория, связывающая основные надежды с "подстегиванием" сердечной деятельности и положительным инотропным действием лекарств, не получила подтверждения практикой. Все исследованные негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН и могут применяться лишь в виде коротких курсов по 10 - 14 дней. Единственными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в клинической практике, являются сердечные гликозиды.

   5.3.5. Сердечные гликозиды - механизм действия
   
За более чем 200-летнюю историю применения сердечных гликозидов в клинической практике происходила и эволюция взглядов на механизм их действия.
   1. В конце XVIII века, после описания W.Whithering, эффект дигиталиса связывался с мочегонным действием.
   2. В XIX веке наперстянку называли "успокоителем сердца" и рвотным средством.
   3. В начале XX века описывался ": хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый при редком и регулярном". Иными словами, в XIX - начале ХХ века большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса.
   4. Лишь в начале 20-х годов нашего века впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон.
   5. Только в 60-е годы серия классических исследований группы E.Sonnenblick в полной мере охарактеризовала дигиталис как положительное инотропное средство. Однако тогда же был подтвержден и отрицательный хронотропный эффект дигиталиса и описана его способность влиять на блуждающий нерв (прообраз нейромодуляторного действия).
   6. В 70-е годы ряд исследований, в том числе и в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов гликозидов.
   7. В начале 90-х годов была доказана способность дигиталиса блокировать образование периферических симпатических стимулов, что подтвердило нейромодуляторные свойства сердечных гликозидов.
   Можно сказать, что уникальность сердечных гликозидов состоит именно в наличии у них трех различных механизмов действия, которые в разных клинических ситуациях могут играть большую или меньшую роль, определяя суммарный эффект лечения.

!    В настоящее время практически синонимом сердечных гликозидов стал один препарат - дигоксин. Эффективность дигоксина при ХСН связывают не только с положительным инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса.
  •      По химической структуре все сердечные гликозиды очень похожи и состоят из двух частей - генина, представляющего собой циклопентанпергидрофенантреновую систему (основу химической структуры большинства гормонов), дополненную лактонным кольцом и сахаристого остатка гликона, присоединяющегося к третьему атому углерода в структуре гликона (рис.40). Особенности сердечных гликозидов в наибольшей степени зависят от структуры гликона и наличия в нем свободных гидроксильных групп. В отличие от 60 - 70-х годов, когда сердечным гликозидам не было серьезной альтернативы в качестве средств лечения ХСН и в практике существовало до 200 препаратов этого класса, к рубежу XXI века единственным актуальным препаратом этого класса остался дигоксин.
       Дигоксин - производное шерстистой наперстянки, универсальный сердечный гликозид. При приеме внутрь он всасывается на 70-80%, начинает оказывать эффект через 5
    0-60 мин после приема, выводится почками, при этом период полувыведения составляет 36 ч, а за сутки выводится около 33% принятого препарата. В начале лечения дигоксином его содержание в организме постепенно нарастает и достигает максимума приблизительно через 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения). Аналогично, по экспоненциальной зависимости снижается содержание дигоксина в плазме после его отмены и достигает крайне малых величин на 8-й день после отмены. Номограмма, по которой можно рассчитать содержание дигоксина (в процентах к максимуму при определенной дозе), представлена на рис. 41.
       По аналогичным законам строится подсчет оптимальных доз и накопление (и выведение) любого сердечного гликозида в организме больного с ХСН. Следует подчеркнуть, что использование крайне слабого гликозида для внутривенного введения корглюкона не может быть оправдано с клинической точки зрения и служит лишь средством самоуспокоения для доктора, его применяющего. В экстренной ситуации (кроме пароксизма мерцательной тахиаритмии, при которой лучше пытаться восстановить синусовый ритм или контролировать его другими препаратами, мы не смогли смоделировать клиническое состояние, требующее немедленного использования сердечных гликозидов) и при необходимости введения препаратов внутривенно лучше, как всегда, использовать дигоксин. При внутривенном введении дигоксин начинает действовать уже к 20-й минуте и максимум действия наблюдается через 3 - 4 ч. Остальные фармакокинетические параметры не отличаются от пероральной формы препарата, за исключением всасывания в желудочно-кишечном тракте. Из-за этого при переводе пациентов с внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должна быть увеличена на четверть.
       5.3.6. Эффекты сердечных гликозидов при ХСН
       Говоря об эффективности сердечных гликозидов при ХСН, необходимо помнить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма.
  • !  При мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством "первой линии" в лечении ХСН у больных с мерцательной аритмией.

       Эта ситуация проиллюстрирована на рис. 42. Как видно, весы наклонены в левую сторону. На перевесившей чаше весов отрицательный хронотропный эффект, в данной ситуации определяющий эффективность гликозидов. Существенное (до 30%) снижение ЧСС у больных с мерцательной аритмией связано с замедлением атриовентрикулярного проведения и уменьшением числа импульсов, достигающих желудочков сердца. В итоге рост сократимости сопровождается значительным (из-за сокращения ЧСС) уменьшением потребления миокардом кислорода. Эта ситуация прямо противоположна той, что наблюдается при применении мощных негликозидных инотропных препаратов. Поэтому дигоксин можно считать незаменимым средством для успешного лечения ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии. Причем, чем больше исходная частота ритма, тем более выражено положительное действие гликозидов.

    !  При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ИАПФ, мочегонным и нередко БАБ.

       Данная ситуация представлена на рис. 43. На правой чаше весов положительное инотропное действие дигоксина, выраженность которого не отличается от предыдущего примера (рис. 42). Однако в отличие от мерцательной аритмии отрицательное хронотропное действие дигоксина в этом случае очень слабое. Уменьшение ЧСС можно связать с активацией парасимпатической системы под влиянием дигиталиса. В итоге преобладает инотропное действие дигоксина, весы склонены в правую сторону и ситуация близка к той, что мы наблюдаем при применении мощных негликозидных инотропных стимуляторов. Поэтому целесообразность применения сердечных гликозидов в лечении ХСН, протекающей на фоне синусового ритма, выглядит сомнительной.
       Примечательно, что отрицательному хронотропному эффекту в объяснении действия дигоксина придается не меньшее значение, чем положительному инотропному.
       Однако кроме кратковременного эффекта необходимо было изучить воздействие дигоксина на выживаемость. Это было особенно важно в ситуации, когда положительные инотропные средства с другим механизмом действия продемонстрировали негативное влияние на прогноз при ХСН. В конце 80-х годов метаанализ 9 небольших плацебо-контролируемых исследований по применению дигоксина у больных с ИБС, ХСН и синусовым ритмом показал тенденцию к ухудшению прогноза среди пациентов, получавших дигиталис. Это привело к тому, что в начале 90-х годов сердечные гликозиды (вместе с другими положительными инотропными средствами) подвергались серьезной критике.
       5.3.7. Реабилитация сердечных гликозидов в 90-е годы
       Уже в 90-е годы была проведена серия исследований по применению сердечных гликозидов у больных с ХСН и синусовым ритмом.
       Сначала в двух исследованиях, получивших название PROVED и RADIANCE, исследовался эффект отмены (двойным слепым методом) сердечных гликозидов на клинические проявления и особенности течения ХСН. При включении в исследования (все пациенты к этому моменту успешно принимали дигоксин на протяжении не менее 6 мес) оценивали клиническое состояние, ФВ и переносимость нагрузок. После этого половина больных продолжила принимать дигоксин, а другая половина - плацебо. Те пациенты, которые после включения в исследование оставались на приеме дигоксина, имели почти в 6 раз меньший риск обострения декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксина не изменилась, а в группе плацебо достоверно снизилась: на 28 с при умеренной ХСН (I-II ФК) и на 112 с при тяжелой ХСН (III-IV ФК). ФВ ЛЖ в группе дигоксина оставалась неизменной, а при назначении плацебо достоверно снижалась. Однако различий в степени падения сократимости миокарда в подгруппах пациентов с умеренной (I-II ФК) и тяжелой (III-IV ФК) ХСН не было.
       Таким образом, были сделаны выводы:

        В дальнейшем для оценки влияния дигоксина на выживаемость больных с ХСН и синусовым ритмом было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование DIG, в котором оценивались результаты длительного (до 5 лет) лечения дигоксином или плацебо 7788 больных.
       Важнейшим результатом исследования DIG явился вывод о том, что дигоксин не влияет на прогноз больных ХСН с синусовым ритмом.
       Ни общая смертность (+1%), ни сердечно-сосудистая (+3%), ни смертность от прогрессирования ХСН (-10%) достоверно не менялись. Хотя следует отметить, что через 12 мес наблюдения риск смерти при лечении дигоксином снижался достоверно на 13% (p=0,032).
       При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28%.
       Предикторами хорошего действия дигоксина явились:
       - ФВ < 25%
       - кардиоторакальный индекс более 55%
       - неишемическая этиология ХСН
       Таким образом, к 1997 г. сердечные гликозиды были реабилитированы как средства лечения ХСН, протекающей с синусовым ритмом. Хотя у этой категории больных дигоксин и не улучшал выживаемость пациентов, но приводил к клиническому улучшению, увеличивал толерантность к нагрузкам и снижал риск обострения декомпенсации. Иными словами, сердечные гликозиды - это группа препаратов, снижающих заболеваемость и не изменяющих смертность декомпенсированных больных. При мерцательной аритмии - это средства первой линии, а при синусовом ритме - одни из основных средств терапии ХСН.
       5.3.8.Оптимальные дозы сердечных гликозидов
       В то время, когда сердечные гликозиды были единственным средством лечения декомпенсации, тактика их применения заключалась в достижении высоких дозировок и концентраций препарата в крови. Врачам рекомендовалось дигитализировать пациентов, пытаясь достичь максимального инотропного действия гликозидов. При этом, естественно, увеличивался риск развития побочных реакций, самыми серьезными из которых были опасные для жизни желудочковые нарушения сердечного ритма, чреватые внезапной смертью больных. В ставших <крылатыми> рекомендациях Б.Е.Вотчал (1965,1973) отмечалось: <Нельзя сказать, что тяжело больной (c ХСН) лечен достаточно
    энергично, если не сделана попытка достижения полной терапевтической дозы дигиталиса. ... Если мы хотим получить эффект у 90% больных, приходится идти на риск развития у половины из них интоксикации>.
       В 90-е годы, когда наряду с дигоксином в комплексной терапии ХСН применяются другие эффективные препараты, прежде всего ИАПФ, бета - блокаторы и мочегонные, необходимость достижения максимального инотропного действия гликозидов отошла на второй план. Во главу угла поставлены безопасность и снижение риска гликозидной интоксикации. Можно сказать, что насыщение больного сердечными гликозидами или дигитализация (особенно быстрая и умеренно быстрая) остались в прошлом. Задача лечения дигиталисом сегодня - это использование невысоких доз. Следует лишь помнить о том, что при любой избранной дозе дигоксина максимальная концентрация препарата в крови достигается к 8 - 10-му дню непрерывной терапии. На рис. 44 представлена схема постепенного повышения концентрации дигоксина в крови при назначении двух дозировок - 0,2
    5 мг/сут (показано серым) и 0,5 мг/сут (показано черным). Сплошными линиями показано назначение ежедневных доз препарата, пунктирными - его выведение. Как видно, в обоих случаях ситуация одинаковая - к 8 - 10-му дню лечения наступает состояние равновесия, когда назначаемая доза препарата равна той, которая выводится из организма. До достижения состояния равновесия (в 1-ю неделю терапии) назначаемая доза дигоксина считается насыщающей. К 8-10-му дню лечения дигоксином его ежедневная доза становится поддерживающей. Однако достигнутая максимальная концентрация при назначении 1 таблетки дигоксина, естественно, в 2 раза ниже, чем при использовании 2 таблеток. Как видно, при однократном назначении дигоксина в сутки колебание концентрации составляет 33% от максимума (что соответствует суточной экскреции препарата). Эти колебания могут быть уменьшены вдвое при дроблении суточной дозы на двукратный прием.
       Результаты исследования DIG подтвердили прямую взаимосвязь между дозой и концентрацией дигоксина в крови и риском смерти больных (рис. 45). Как видно, средний уровень смертности, показанный пунктирной линией, составил 35,6%. При концентрациях дигоксина менее 1,0 нг/мл (при дозировках до 0,25 мг/сут) смертность была ниже средней. В диапазоне 1,0 - 1,5 нг/мл средняя величина была превышена, а дальнейший рост концентраций дигоксина сопровождался неуклонным увеличением смертности, достигая при превышении концентрации 2,0 нг/мл, которая исторически считалась показателем оптимальной декомпенсации, 63,8%. Исходя из представленных данных, можно считать относительно безопасной дозу дигоксина 0,25 мг/сут (1 таблетка).
       Несмотря на то что 87,8% больных в исследовании DIG получали не более 0,25 мг/сут дигоксина, в группе лечения дигиталисом зарегистрирован более чем двукратный рост наджелудочковых аритмий, в 2,5 раза чаще развивались атриовентрикулярные блокады II - III степени и на 39% росло число желудочковых нарушений ритма сердца. Число госпитализаций в связи с развитием гликозидной интоксикации было на 11,7% выше в группе лечения дигоксином, несмотря на невысокие его дозировки.
       Впервые наша группа опубликовала аналогичные данные еще в 1985 г. Пациентам, лечившимся дигоксином, при оптимальных терапевтических концентрациях препарата в плазме (в среднем 1,41 нг/мл), клинически не имевших признаков интоксикации и нарушений ритма и проводимости на обычной ЭКГ, было проведено суточное мониторирование ЭКГ. При этом у 41% больных с ХСН I-II ФК и у 57,3% больных с ХСН III-IV ФК были выявлены опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца и проводимости. Наиболее типичным было наличие пробежек желудочковой тахикардии днем (в момент повышенной активности симпатической нервной системы) или атриовентрикулярной блокады (вплоть до полной) в ночные и предутренние часы (в момент максимальной активности парасимпатической нервной системы).
       Таким образом, риск развития гликозидной интоксикации и ухудшение выживаемости больных с ХСН могут наблюдаться при использовании даже невысоких доз (и концентраций) сердечных гликозидов. Эти факты обусловливают необходимость крайне осторожного применения невысоких (до 0,25 мг/сут) доз дигоксина у больных с ХСН и синусовым ритмом, особенно при ИБС.
       5.3.9. Фармакоэкономика сердечных гликозидов
       Сердечные гликозиды, доказавшие во второй половине 90-х годов свое право оставаться одним из важных средств лечения сердечной недостаточности, привлекают внимание и еще по одной важной причине - дигоксин давно выпускается в России, и он дешев. Стоимость одной упаковки дигоксина, содержащей 30 таблеток по
    0,25 мг, не превышает 25 руб. Конечно, согласно принципу об экономической целесообразности, провозглашенному в п. 5.1.6, мы должны оценивать не только стоимость лекарства, но баланс между ценой и эффектом. Ведь даже копеечный яд экономически необоснован, так как убивает.
       Для дигоксина известно, что он не влияет на выживаемость больных, но снижает заболеваемость (число госпитализаций). По результатам исследования DIG, которое длилось в среднем 37 мес, было установлено, что частота госпитализаций в группе лечения (средняя доза дигоксина 0,25 мг) составила 26,8%, а в группе плацебо - 34,7%. Таким образом, назначение дигоксина 1000 больным в течение 37 мес предотвращало 79 госпитализаций. Основываясь на ценах госпитального лечения в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, экономия от предотвращенных госпитализаций составила 1 738 000 руб. При этом на лечение 1000 пациентов дигоксином в течение 37 мес тратится 925 000 руб. В итоге лечение оказалось экономичным и позволило <спасти> 813 000 руб., или около 22 руб. в расчете на 1 больного в месяц. Практически цена одной дополнительной упаковки лекарства (!).
       Таким образом, лечение дигоксином не только клинически эффективно, позволяет уменьшать количество повторных госпитализаций, но и экономически обосновано.
       
    5.3.10. Нейромодуляторное действие дигиталиса
       Кроме того, как уже говорилось выше, большое значение в последние годы придается не только ино- и хронотропному, а другим (например, нейромодуляторным) эффектам сердечных гликозидов.
       Впервые об этом зашла речь в начале 90-х годов, когда результаты работы группы A. Fergusson в эксперименте показали способность дигиталиса уменьшать симпатическую импульсацию, измеряемую прямым способом в периферических симпатических окончаниях. Затем клинические исследования M.G
    heorghiade показали, что при применении дигоксина могут иметь место изменения концентрации нейрогормонов, не параллельные инотропному действию дигоксина. Это послужило причиной опубликования полемической статьи: <Дигоксин - нейрогуморальный модулятор?>. В дальнейшем исследования, показавшие увеличение вариабельности сердечного ритма (как суммарного показателя, отражающего взаимодействие симпатической и парасимпатической систем организма), подтвердили имевшиеся предположения. Нейромодуляторное действие дигоксина стало признаваться в качестве одного из важных его эффектов.
       Хотя, справедливости ради, заметим, что влияние дигоксина на блуждающий нерв и многие экстракардиальные эффекты были хорошо известны. В частности, во многих исследованиях нашей группы (В.Ю.Мареев, С.А.Габрусенко, Ю.М.Лопатин) были продемонстрированы снижение концентраций катехоламинов, ренина, А II, альдостерона и нормализация барорефлекторной регуляции при успешном лечении ХСН. Сложность оценки нейрогуморальных эффектов дигоксина состоит в том, что необходимо отделить прямое нейромодуляторное действие от опосредованного увеличением СВ и общим улучшением состояния здоровья пациента.
       В середине 90-х годов была предложена концепция о диссоциации нейрогуморальных и кардиальных эффектов сердечных гликозидов. Смысл ее в том, что в пределах малых доз (до 0,25 мг/сут) и концентраций (до 1,2 нг/мл) дигоксин у больных с ХСН и синусовым ритмом в основном проявляет нейромодуляторное действие, а при превышении этих показателей начинает оказывать преимущественно положительный инотропный эффект. Большинство негативных свойств дигоксина (в частности, проаритмическое действие и опасность увеличения риска внезапной смерти) тесно связано с его высокими концентрациями и выраженным инотропным действием. Положительные клинические же эффекты дигоксина в большей степени зависят от нейрогуморальных эффектов и могут наблюдать уже при использовании невысоких доз препарата.
       Однако для подтверждения этой концепции требовалось проведение специальных, тщательно спланированных исследований, в которых можно было бы исключить опосредованное влияние дигоксина на нейрогормоны. Такой протокол был выполнен нашей группой (О.Ю.Нарусов). Дигоксин назначали последовательно в дозах 0,25 мг и затем 0,5 мг (по 6 нед) больным с умеренной ХСН (I-IIФК) и синусовым ритмом. Исследование было плацебо-контролируемым и перекрестным, что позволило избежать малейших неточностей.
       Результаты исследования, представленные на рис. 46, в целом подтвердили концепцию о диссоциации инотропного и нейромодуляторного действия дигиталиса. Как видно, при суточной дозе дигоксина в 0,25 мг/сут клиническое улучшение (динамика ФК и толерантности к нагрузкам) достигается в основном за счет нейромодуляторного действия и снижения активности САС (концентрации НА). Параллельно этому происходило и достоверное увеличение вариабельности ритма сердца. При увеличении дозы дигоксина до 0,5 мг/сут (и длительности лечения) дальнейший вклад в улучшение ФК ХСН вносит уже увеличение сократимости и ФВ. А последнее, как понятно из объяснений выше, увеличивает риск гликозидной интоксикации и смерти.
       5.3.11. Гликозидная интоксикация
       
    Хотя следование современным рекомендациям по применению дигоксина с использованием малых доз существенно снижает риск гликозидной интоксикации, полностью обойти этот вопрос невозможно. Как правило, гликозидная интоксикация наблюдается при высоких концентрациях препарата в плазме - выше 2,0 нг/мл, хотя иногда симптомы токсического действия дигиталиса наблюдаются и при применении невысоких доз и при концентрациях существенно более низких (до 1,0 нг/мл). Необходимо помнить, что некоторые важные факторы могут способствовать развитию симптомов гликозидной интоксикации. Основные из них в порядке значимости:
       - гипокалиемия,
       - нарушение функции почек,
       - пожилой и старческий возраст больного,
       - обширный постинфарктный кардиосклероз,
       - воспаление сердечной мышцы,
       - сопутствующее применение хинидина, верапамила или амиодарона (кордарона).
       Клиническая картина гликозидной интоксикации может быть разнообразной, однако основными являются:
       - сердечно-сосудистые симптомы;
       Наиболее типичными можно считать появление (или усугубление) нарушений проводимости с развитием атриовентрикулярных блокад разной степени, развитие брадикардии и появление замедленных идиовентрикулярных ритмов. Кроме этого, в большинстве случаев регистрируется повышенная эктопическая активность, сопровождающаяся развитием разнообразных нарушений сердечного ритма, наиболее опасными из которых являются желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. В принципе при гликозидной интоксикации можно ожидать появления любых известных нарушений сердечного ритма в сочетании с блокадами во всех отделах проводящей системы сердца;
       - желудочно-кишечные симптомы, представляющие собой отсутствие аппетита, развитие тошноты и рвоты;
       - неврологические симптомы в виде заторможенности, апатии, редко может развиться психотическое состояние вплоть до делирия;
       - глазные симптомы, представляющие собой двоение, появление ободка вокруг светящихся предметов, прокрашивание изображений в желто-зеленые оттенки.
       Как правило, за исключением нарушений ритма и проводимости, а также тошноты, остальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами проявляются при использовании очень высоких доз (в основном при суицидальных попытках).
       Лечение гликозидной интоксикации должно быть энергичным, быстрым и базироваться на следующих принципах:
       1. Немедленная отмена сердечного гликозида.

       2. Контроль и нормализация уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2-4 г калия либо в виде хлорида калия (2 или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60-100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.
       3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма. Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1-2 мг/мин). Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета 5 мг/кг в течение 15-30 мин), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. При необходимости можно использовать внутривенное введение БАБ (индерал 1-5 мг, медленно, со скоростью не выше 1 мг/мин). БАБ обладают менее выраженными антиаритмическими свойствами, но позволяют надеяться на предотвращение развития фибрилляции желудочков. Недостатком является их способность замедлять проводимость, что опасно при гликозидной интоксикации. По-прежнему в большинстве руководств сохраняются рекомендации по использованию дифенина (дифенилгидантоин натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100-150 мг и при необходимости инфузия может быть повторена через 20-30 мин.
       При развитии фибрилляции желудочков используют электрическую дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использования солей калия и магния и применения дифенина.
       4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимости подразумевает постановку стимулятора как временно, в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоянно, при сохраняющейся высокой степени блокады.
       5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину. Препарат (дигибайнд) выпускается в ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждая ампула позволяет нейтрализовать действие 25 таблеток дигоксина или дигитоксина. Конечно, подобное лечение в основном используется при суицидальных попытках, при которых принимается громадное количество таблеток гликозидов, но может быть применено и при опасной для жизни <клинической> интоксикации.
       Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалось введение донаторов SH-групп, в частности унитиола. Следует отметить, что это весьма не специфическое лечение гликозидной интоксикации и в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнением не входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приносит вреда больному с ХСН.
       5.3.12. Заключение по сердечным гликозидам
       На основании исследований с сердечными гликозидами, проведенных уже в 90-е годы, можно сформулировать четкие рекомендации по использованию дигоксина в лечении ХСН.
       

    !     Принципом лечения дигоксином сегодня является применение малых доз препарата - до 0,25 мг/сут (концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Очевидно доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая "плато" к 8-му дню лечения. Это требует тщательного наблюдения за больным через неделю терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально при возможности провести суточное мониторирование ЭКГ.
       Грозным побочным эффектом терапии дигиталисом является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать появление (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжелых случаях нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, строго говоря, доказывает действие дигоксина и не
    является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача.
       Следует помнить, что при ХСН сердечные гликозиды улучшают клиническую симптоматику, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно у больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, которым дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях.

        Хочется также отметить, что события последнего десятилетия нередко заставляли сторонников применения сердечных гликозидов яростно спорить с теми, кто призывал ограничить распространение этого способа лечения декомпенсации. Истина, как всегда, лежит посередине: с одной стороны, никто не призывает к отказу от сердечных гликозидов, с другой - следует избегать их поголовного назначения всем пациентам, имеющим диагноз ХСН.
        Как всегда, практика рассудила по-своему. В середине 90-х годов было отмечено снижение назначений сердечных гликозидов. Причем в США, где эта группа препаратов подвергалась весьма серьезной критике, гликозиды назначаются гораздо чаще, чем в Европе. Так, по данным чисто Американского исследования с БАБ буциндолом (BEST), 92% пациентов с ХСН, включенных в исследование, принимали дигоксин. В чисто Европейском протоколе с другим b-блокатором бисопрололом (CIBIS II) частота назначения гликозидов составила лишь 51%. В смешанном же исследовании MERIT-HF (27% больных было включено в США) частота применения дигоксина имела промежуточное значение -
    63%. При сравнении частоты назначения дигоксина больным с ХСН, включенным в исследование Val-HeFT с АРА валсартаном в США (82,4%) и за их пределами (55,7%), эта закономерность полностью подтвердилась. Хочется отметить прагматизм американских докторов - они верят в полезность инотропной стимуляции сердца (?) и после итогов исследования DIG не сомневаются в безопасности лечения дигоксином.
        Более <свежие> данные о частоте применения дигоксина в Европе содержатся в материалах исследования IMPROVEMENT HF, которое мы неоднократно цитировали. Так, в 1999 г. врачи общей практики (терапевты) применяли дигоксин для лечения ХСН минимально у 14% больных (Великобритания) и максимально до 76% (Турция). Россия находилась посередине. Среди сельских участковых терапевтов стремление назначить гликозиды большинству больных с ХСН имели 44,9%, а среди городских - 57,1%. В реальной же практике на лечении дигоксином находилось 38% пациентов с ХСН в возрасте моложе 70 лет и 53% больных в старшей возрастной группе.    

    Часть 1Часть 2 Часть 3Часть 4 Часть 5Часть 6



    В начало
    /media/book/01_01/62_4.shtml :: Sunday, 17-Jun-2001 17:30:20 MSD
    © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster