Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

БИБЛИОТЕКА CONSILIUM-MEDICUM  
Том 04/N 1/2004 Метаболический синдром

2.2. Инсулинорезистентность и ожирение


И. Е. Чазова*, В. Б. Мычка**

*Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ. , **Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ.

   Ожирение ассоциируется с хроническими заболеваниями, такими как СД типа 2, ИБС, дислипидемией, АГ [J.Stevens и соавт., 1998]. Ожирение наряду с ИР является независимым фактором риска развития и СД типа 2, и атеросклероза, и других сердечно-сосудистых заболеваний [L.Lapidus и соавт., 1984; B.Larsson и соавт., 1984; P.Ducimetiere и соавт., 1986]. Установлено, что ГИ, ИР и другие метаболические нарушения, связанные с ожирением, наблюдаются при определенном характере распределения жира в организме [J.Despres, 1990]. Именно центральный, или абдоминальный, тип ожирения, при котором “белый” жир преимущественно аккумулируется в брыжейке и сальнике, является предиктором развития СД типа 2 и повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости в отличие от ожирения другой локализации с отложением “бурого” жира. Впервые J.Vague в 1956 г. описал концепцию ведущей роли висцерального ожирения в развитии нарушения толерантности к глюкозе, СД типа 2 и атеросклероза. В дальнейшем ряд эпидемиологических исследований продемонстрировал связь висцерального ожирения с ИР и ГИ [E.Sims и соавт., 1973].
   В Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ с целью выявления возможных различий и особенностей клинического течения АГ у больных МС с СД типа 2 и без него, а также выявления корреляционных связей различных компонентов МС были обследованы 96 пациентов с предположительным диагнозом МС. Всем пациентам проводили оценку чувствительности тканей к инсулину методом инсулинмодифицированного внутривенного глюкозотолерантного теста, или так называемым MIN MOD (minimal model) [R.Bergman и соавт., 1986], определяли показатели липидного обмена, уровень вазоактивных биологических веществ и проводили суточное мониторирование АД.
   Все включенные в исследование пациенты имели признаки абдоминального ожирения и ИМТ > 30 кг/м2. Масса тела у всех пациентов была повышен-ной – от 74 до 150 кг, средние показатели ее у пациентов с СД и без него были сопоставимы (табл. 1). ИМТ у 9 пациентов соответствовал избыточной массе тела, у 28 – I степени, у 45 – II степени, у 14 – III степени ожирения.
   Распределение жировой ткани у всех пациентов было преимущественно по абдоминальному типу, которое определяли при внешнем осмотре и показателям объема талии (ОТ) и соотношения окружности талии и объема бедер (ОТ/ОБ). При антропометрическом измерении ОТ составлял от 96 до 150 см. У больных СД и без него этот показатель достоверно не отличался (см. табл. 1).
   Возраст пациентов варьировал от 27 до 52 лет. Среди обследованных были 42 мужчины и 54 женщины. Обязательным условием для включения в исследование женщин являлось наличие сохранной репродуктивной функции, чтобы не исказить показатели функции эндотелия.
   У 67 пациентов отмечена АГ разной степени тяжести и различной давности: у 8 пациентов АГ была тяжелой степени, у остальных – мягкой и умеренной степени. Давность АГ составляла от 6 мес до15 лет (см. табл. 1)
   Ожирение (и именно абдоминальный его тип) является наиболее постоянным признаком, присутствующим у больных МС, включенных в наше исследование. Хотя, по данным литературы, известно, что в ряде случаев МС не сопровождается ожирением. Более того, МС может развиваться при некоторых состояниях, сопровождающихся дефицитом массы тела, таких как генерализованная липодистрофия [P.Crome, H.Keen, 1978].
   Выявленные нарушения углеводного обмена были разной степени выраженности – от нормальной толерантности к углеводам и транзиторной гипергликемии до нарушенной толерантности к углеводам и СД типа 2 (табл. 2).
   У 33 пациентов из анамнеза было известно о наличии у них СД типа 2. В ходе обследования у 14 пациентов был впервые выявлен СД типа 2 по критериям ВОЗ. У 36 пациентов определено нарушение толерантности к углеводам. У 13 пациентов толерантность к глюкозе определена нормальной, но у 11 из них выявлена гипергликемия натощак (см. табл. 2).
   Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и в ходе проведения глюкозотолерантного теста (ГТТ), через 2 ч после приема внутрь 75 г глюкозы, определен достоверно более высоким у больных СД типа 2 в отличие пациентов без СД (табл. 3).

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов

Показатель

Вся группа

СД

Без СД

Число

96

47

49

М/Ж

42/54

23/24

19/30

Возраст, лет

41,3±6,65

44,5±5,36

38,56±6,79*

Курение

47

22

25

Давность АГ, лет

4,8 ± 3,2

5,1 ± 2,7

4,9 ± 3,0

Масса тела, кг

102,9±17,5

103±17,38

102,89±6,49

ИМТ, кг/м2

35,23±4,7

35,2±5,2

35,38±5,64

ОТ, см

115,6±11,45

117,18±10,4

114,28±5,43

ОБ, см

118,68±9,59

116,82±9,07

120,31±8,49*

ОТ/ОБ

0,97±0,07

1±0,07

0,95±0,09

Избыток массы тела, кг

9

3

6

Ожирение

I степени

28

13

15

II степени

45

28

17

III степени

14

3

11

*p<0,05.

Таблица 2. Состояние углеводного обмена у обследованных пациентов (n=96)

Показатель

Число пациентов

абс.

%

СД

47

49

В том числе впервые выявленный

14

14,5

НТГ

36

37,5

Нормальная толерантность к глюкозе

13

13,5

Из них гипергликемия натощак

11

11,4

Таблица 3. Характеристика показателей ИР и углеводного обмена у обследованных пациентов

Показатель

Все

СД

Без СД

р

Гл0, ммоль/л

6,88±2,32

8,38±2,53

5,57±1,48

<0,001

Гл2, ммоль/л

9,79±4,02

12,73±3,38

6,97±2,13

<0,001

Инс0, мкМЕ/мл

23,3±18,9

23,7±16,88

22,96±18,67

Нд

Инс2, мкМЕ/мл

89,66±88,16

63,76±55,75

115,56±62,37

<0,0001

СП0, пмоль/мл

4,04±2,25

4,54±2,22

3,59±2,98

Нд

СП2, пмоль/мл

10,27±6,09

9,69±5,59

10,58±6,95

Нд

Глюкоза/Инсулин

0,49±0,46

0,39±0,67

0,61±0,59

<0,001

Si, min-1 (мкЕдмл)-1

2,07±1,53ґ10-4

1,71±1,94ґ10-4

2,49±1,6ґ10-4

<0,05

Sg

2,62±1,43

2,59±1,66

2,64±1,32

Нд

Примечание. Здесь и в табл. 4, 6,10: Гл0 – содержание глюкозы в плазме крови натощак, Гл2 – содержание глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы, Инс0 – содержание инсулина в сыворотке натощак, Инс2 – содержание инсулина в сыворотке через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы, СП0 – содержание
С-пептида в сыворотке натощак, СП2 – содержание С-пептида в сыворотке через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы, Si – индекс чувствительности к инсулину, индекс
Sg
– индекс эффективности глюкозы; Нд – недостоверно.

Таблица 4. Корреляции показателей, характеризующих ожирение и его абдоминальный тип с показателями углеродного обмена и ИР

Показатель

Масса тела

ИМТ

ОТ

ОТ/ОБ

r

p

r

p

r

p

r

p

Глюкоза

0,59,

<0,01

           

Инс0, мкМЕ/мл

0,67,

<0,01

0,52,

<0,05

       

Инс2, мкМЕ/мл

0,69,

<0,01

0,66,

<0,05

0,53,

<0,05

   

Сп0, пмоль/мл

0,55,

<0,05

0,56,

<0,05

0,66,

<0,01

   

Сп2, пмоль/мл

0,69,

<0,01

   

0,61,

<0,61

   

Si, min-1, мкЕдмл-1

-0,57,

<0,05

-0,48,

<0,05

-0,62,

<0,01

   

Глюкоза/Инсулин

-0,56,

<0,05

           

6-Кетопростагландин, пг/мл

   

-0,69,

<0,01

       

Мочевая кислота, мкмоль/мл

           

0,49,

<0,05

Эндотелин-1, фмоль/мл

           

0,55,

<0,05

См. примечание к табл. 3.

Рис. 1. Роль висцерального ожирения в развитии ИР.

 

 

Рис. 2. Роль ИР в развитии висцерального ожирения.

 


   Наиболее характерными и постоянными изменениями, выявленными у обследуемых больных, являлись тощаковая и постпрандиальная ГИ. В ходе проведения ГТТ определяли уровень инсулина и С-пептида. Повышенный уровень инсулина натощак зарегистрирован у 88,3% пациентов, через 2 ч после нагрузки – у 75,6%. Увеличение уровня С-пептида натощак и через 2 ч после нагрузки выявлено у 96 и 98% пациентов соответственно.
   Уровни инсулина и С-пептида натощак достоверно не отличались в обеих группах обследуемых пациентов. Через 2 ч после нагрузки глюкозой у пациентов без СД уровень инсулина почти вдвое превышал таковой у больных СД и незначительно превышал уровень С-пептида (см. табл. 3).
   В нашем исследовании у пациентов без явных признаков нарушения углеводного обмена (без НТГ, СД и гипергликемии) выявлена ГИ (см. табл. 3).
   По результатам инсулинмодифицированного внутривенного ГТТ, обработанного с помощью компьютерной программы, был рассчитан индекс Si, отражающий чувствительность периферических тканей к инсулину. Согласно полученным результатам у 91% пациентов, включенных в исследование, выявлена ИР. Индекс Si в среднем составлял 2,07±1,53ґ10-4, у больных СД типа 2 – 1,71±1,94ґ10-4 и без СД – 2,49±1,6ґ10-4 [при норме 4,0–8,0ґ10-4 min-1 (мкЕдмл)-1].
   Рассчитанные в настоящей работе показатели чувствительности тканей к инсулину – гликемический индекс (отношение глюкозы к инсулину натощак) и Si, обладали различной информативной ценностью. Выявляемость ИР по индексу Si составляла 91%, тогда как по гликемическому индексу – лишь 59%. ИР у обследуемых нами пациентов выявляли даже в случаях с нормогликемией и нормальной толерантностью к углеводам, но при наличии абдоминального ожирения, дислипидемии и ГИ. Достоверно более выраженной ИР определена у больных СД (см. табл. 3).
   Показатели, характеризующие ожирение и преимущественно абдоминальный тип распределения жировой ткани, тесно взаимосвязаны с показателями тощаковой и постпрандиальной ГИ и ИР, как показал корреляционный анализ (табл. 4).
   По результатам исследования выявлена прямая корреляционная зависимость массы тела с уровнем глюкозы в сыворотке крови через 2 ч после нагрузки глюкозой внутрь, с показателями инсулина и С-пептида как натощак, так и через 2 ч после нагрузки (см. табл. 4). Отрицательная корреляционная зависимость массы тела определена с показателями гликемического индекса и индекса ИР. Выявлена прямая корреляционная зависимость показателя ИМТ с уровнем инсулина натощак, С-пептидом натощак и инсулина через 2 ч после нагрузки. Отрицательная корреляционная связь определена у ИМТ с 6-кетопростагландином, индексом ИР и показателями вариабельности АД за сутки.
   Показатель ИМТ отражает сходные с показателем массы тела взаимосвязи ожирения с ИР и нарушением углеводного обмена и несет дополнительную информацию о взаимосвязях с функциональным состоянием эндотелия и суточной вариабельностью АД.
   Описанные результаты демонстрируют наличие тесной взаимосвязи повышенной массы тела и нарушения углеводного обмена, обратная корреляционная связь массы тела с двумя показателями, характеризующими чувствительность периферических тканей к инсулину, подтверждает важную роль ожирения в развитии ИР и ГИ.
   Показатель ОТ в некоторых исследованиях применяется как самостоятельный признак абдоминального ожирения и косвенный признак ИР. В нашей работе выявлена отрицательная взаимосвязь ОТ и индекса ИР. Положительные связи ОТ определены с С-пептидом натощак, С-пептидом и инсулином через 2 ч после нагрузки и рядом показателей суточного мониторирования АД.
   Показатель ОТ отражает высокодостоверные взаимосвязи абдоминального типа ожирения и снижения чувствительности периферических тканей к инсулину, ГИ и АГ. Показатель ОТ/ОБ находится в прямой взаимосвязи с уровнем мочевой кислоты, эндотелина-1 и значительным колличеством показателей суточного профиля АД.
   В то же время отсутствует корреляция данного индекса с показателями, отражающими ИР и нарушение углеводного и липидного обмена. По результатам нашего исследования показатель ОТ/ОБ менее информативен, чем изолированный показатель ОТ.
   Таким образом, результаты нашего исследования продемонстрировали тесную взаимосвязь абдоминального типа ожирения, ИР и ГИ.
   Распределение жировой ткани в организме генетически детерминировано [G.Bray, 1992]. Локализация жировой ткани может влиять на формирование ИР и ГИ. Эпидемиологическое исследование индейцев Пима и американцев мексиканского и японского происхождения показало большую частоту выявления абдоминального ожирения и ИР по сравнению с европейской расой. В 20–25% случаев абдоминальный тип ожирения обусловлен определенным фенотипом [S.Lillioja и соавт., 1987].
   Висцеральная жировая ткань в отличие от подкожной жировой ткани богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с системой воротной вены печени. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов, особенно типа b3, рецепторов к кортикостероидам, андрогенам и обладают низкой плотностью a2-адренорецепторов к инсулину [P.Arner, 1999]. Это и определяет высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую – к антилиполитическому действию инсулина. Триглицериды в адипоцитах распадаются с образованием СЖК, которые попадают непосредственно в воротную вену печени. В печени большое количество СЖК подавляет чувствительность к инсулину ферментов гликолиза, гликогенеза и ферментов цикла Кребса. Усиливается глюконеогенез в печени. Возросшее количество СЖК уменьшает связывание инсулина рецепторами гепатоцитов и количество самих рецепторов, что приводит к развитию ИР. Поступление большого количества СЖК в печень приводит к синтезу липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), обогащенных триглицеридами [P.Piatti и соавт., 1991]. Повышение в крови содержания триглицеридов приводит к гиперлипидемии, которая усугубляет ИР. Таким образом, в развитии ИР при ожирении ведущую роль играют СЖК [P.Bjorntop, 1990], и развитие ИР определяет не общая масса тела, а масса висцерального жира [P.Randle и соавт., 1963]. В данном случае ИР развивается вторично по отношению к абдоминальному ожирению (рис. 1).
   В то же время абдоминальное ожирение может развиваться и вторично в результате ИР и ГИ и являться одним из ранних клинических признаков ИР (рис. 2). ГИ при ИР способствует накоплению жиров, депонируя глюкозу и жиры в жировой ткани. С другой стороны, ГИ подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения и ГИ [D.Evans, 1984]. Кроме того, ГИ, воздействуя на гипоталамические центры, приводит к развитию гиперфагии и дальнейшему прогрессированию ожирения.
   Наряду с генетической предрасположенностью к ожирению большую роль в его развитии играют центральные и периферические регуляторные механизмы. К развитию ожирения приводит нарушение функции гипоталамической области. Причинами гипоталамического ожирения могут быть травмы, воспалительные процессы гипоталамической области, краниофарингиомы.
   Чрезмерное потребление пищи также играет значительную роль в развитии и прогрессировании ожирения. Однако это становится возможным при перестройке функций организма, поддерживающих постоянную массу тела. У больных ожирением наблюдается повышенный аппетит, но до сих пор неясно, первична ли гиперфагия или она развивается вследствие уже имеющейся ГИ. В регуляции аппетита принимают участие центральная нервная система (ЦНС) и гипоталамус. Результаты экспериментальных работ показали, что повреждение вентромедиального ядра гипоталамуса у животных приводило к гиперфагии, ожирению и ГИ [Я.М.Кабак, Г.Гозе, 1962]. При экзогенном введении больших доз инсулина гиперфагия была менее выражена, однако ожирение развивалось в той же мере [D.Molner, 1990]. Вентромедиальное ядро гипоталамуса, возможно, играет роль центра насыщения, или центра “сытости”, а вентролатеральная область гипоталамуса называется центром “голода”. Результаты исследований последних лет показывают, что, вероятно, нервные элементы, оказывающие возбуждающее или угнетающее влияние на аппетит, располагаются диффузно. Центр голода регулируется дофаминергической, а центр сытости – норадренергической системой [C.Mabry, D.Hollihgworth, 1972]. В регуляции аппетита значительная роль отводится холецистокинину – гормону желудочно-кишечного тракта [J.Mayer, 1998]. Прием пищи приводит к высвобождению холецистокинина, который через афферентные окончания блуждающего нерва проникает в область гипоталамуса. При ожирении снижается содержание холецистокинина в гипоталамусе.
   В развитии и прогрессировании ожирения и распределении жировой ткани принимает участие целый ряд гормонов гипоталамо-гипофизарной оси, периферических эндокринных желез. Вовлечение в патогенез ожирения этих гормонов возможно как первично, так и вторично.
   При ИР инсулин проникает в область гипоталамуса, что приводит к повышенному выбросу кортикотропин-рилизинг-гормона (КТРГ) [L.Keltikangas-Jarvinen, 1996]. КТРГ запускает ряд гормональных изменений в гипофизе и периферических эндокринных железах. При этом усиливается секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина в гипофизе и снижается секреция гормона роста (ГР) и тиреотропного гормона. Под воздействием повышенной стимуляции АКТГ усиливается продукция кортизола надпочечниками [E.Ferrari и соавт., 1990; P.Bjorntorp, 1995].
   Перераспределение жира с преимущественным отложением в абдоминальной области, возможно, определяется изменением метаболизма глюкокортикоидов в жировой ткани. Кортизол, по всей видимости, оказывает только местное действие на жировую ткань, при этом не увеличивается его концентрация в крови. Он стимулирует дифференцировку стромальных клеток в адипоциты и накопление липидов внутри клетки, а также вызывает перераспределение жировой ткани в брюшной полости и верхней половине туловища, т.е. по андроидному типу.
   Повышение секреции КТРГ может приводить к нарушению секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), повышает уровень первого в предовуляторный период и снижает секрецию последнего, что вызывает нарушение менструального цикла и развитие гирсутизма [P.Bjorntorp, 1995; I.Bujalska и соавт., 1997]. При снижении массы тела наблюдается нормализация менструальной функции. Изменения менструального цикла при ожирении происходят вследствие изменения функции гипоталамо-гипофизарной системы и не связаны с первичной патологией яичников. У больных ожирением также повышается уровень свободных андрогенов и меняется обмен эстрогенов. Повышение уровня активных эстрогенов может приводить к увеличению частоты развития рака эндометрия, наблюдаемого при ожирении.
   Снижение ГР при ожирении, по всей видимости, обусловлено гиперинсулинемией и нарушением норадренергической, дофаминергической и серотонинергической регуляции [U.Scherrer, C.Sarfori, 1997]. ГР обладает мощным липолитическим действием, при снижении его уровня происходит перераспределение жира с преимущественным накоплением его в абдоминальной области [B.Bengtsson, 1993]. ГР обладает выраженным жиромобилизующим действием. Введение животным моделям соматостатина, подавляющего секрецию ГР в гипофизе, приводит к снижению секреции инсулина в поджелудочной железе [J.Bertherat и соавт., 1995]. При снижении массы тела функция ГР восстанавливается.
   Висцеральная жировая ткань расценивается многими учеными как самостоятельный эндокринный орган в связи с тем, что в ее адипоцитах синтезируется большое количество гормонально-активных веществ [P.Randle и соавт., 1994; K.Uysal и соавт., 1997]. К ним относятся лептин, резистин, СЖК, фактор некроза опухоли-a, инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), ангиотензиноген, ангиотензин-II, интерлейкины, простагландины, эстрогены.
   Лептин – гормон, продуцируемый только адипоцитами висцеральной
   жировой ткани. Этот гормон открыт сравнительно недавно – в 1994 г. [M.Karbonits и соавт., 1997]. Уже известно, что лептин регулирует чувство насыщения, передавая в мозг информацию об энергетических запасах и вызывает активацию гипоталамических центров, регулирующих аппетит [N.Tritos, C.Mantzoras, 1997]. Лептин снижает уровень гипоталамического гормона нейропептида У, который, как известно, повышает аппетит и способствует увеличению массы висцерального жира [T.Stephens и соавт., 1995]. В эксперименте in vitro показано, что лептин снижает содержание в клетке жирных кислот и триглицеридов, таким образом оказывая благоприятное влияние на ИР и гемостаз глюкозы. Ряд исследований показал, что лептин обладает способностью тормозить действие инсулина на глюконеогенез в печени, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы – фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза [G.Muller и соавт., 1997]. В других работах было обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина – субстрата инсулинового рецептора в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы [D.Weigle, 1997]. При ожирении выявляется повышение секреции лептина, однако утрачивается его способность к регуляции аппетита. Вероятно, при ожирении снижается чувствительность гипоталамических центров к лептину и развивается лептинорезистентность. Лептин помимо регуляции аппетита оказывает значительное влияние на гипоталамо-гипофизарную ось с вовлечением периферических эндокринных желез – коры надпочечников и щитовидной железы [Y.Ogawa, 2000].
   ФНО-a рассматривается также как регулятор жирового обмена. Причем он оказывает прямое действие на липидный обмен. ФНО-a был открыт в 1985 г. как вещество, вызывающее геморрагический некроз опухоли. Дальнейшие исследования ФНО-a показали его способность участвовать в регуляции метаболических процессов [W.Coley, 1991]. ФНО-a способствует снижению активности липопротеинкиназы жировой ткани, что приводит к снижению количества жира, а также участвует в передаче информации в гипоталамус о состоянии жировых запасов [P.Kern и соавт., 1995; G.Hotamisligil и соавт., 1995; M.Saghizaden и соавт., 1996].
   Таким образом, ожирение может быть первопричиной МС и приводить к ИР или, наоборот, развиваться вследствие уже существующей ИР. В развитие и прогрессирование ожирения вносят определенный вклад состояние ЦНС, активность некоторых нейрогуморальных систем в гипоталамо-гипофизарной оси, деятельность периферических желез внутренней секреции, гормоны висцеральной жировой ткани. Степень выраженности ожирения и клиническая картина заболевания определяются также генетическими и внешнесредовыми факторами.



В начало
/media/book/04_01/12.shtml :: Sunday, 14-Nov-2004 23:13:03 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster