Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

БИБЛИОТЕКА CONSILIUM-MEDICUM  
Том 04/N 1/2004 Метаболический синдром

9.6. Агонисты имидазолиновых рецепторов


И. Е. Чазова*, В. Б. Мычка**

*Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ. , **Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ.

  В Рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, разработанных экспертами ВНОК и принятых на II Национальном конгрессе кардиологов в 2001 г. в группу препаратов первой линии антигипертензивной терапии помимо диуретиков, a- и b-блокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и АРА был включен еще один класс гипотензивных препаратов – агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа.
   Это решение экспертов ВНОК было воспринято неоднозначно, потому что агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа относятся к группе антигипертензивных препаратов центрального действия.
   Препараты центрального действия, или симпатолитики, обладают гипотензивным действием, главным образом за счет понижения активности СНС.
   К первому поколению препаратов относятся резерпин и метилдофа. Резерпин снижает периферическое сосудистое сопротивление и сердечный выброс, а также ЧСС. Препарат обладает хорошим гипотензивным действием, его просто дозировать, он дешев. Однако резерпин способен вызывать седативный эффект и даже депрессию, а также задержку натрия и воды. Кроме того, в ряде исследований была показана связь между применением препаратов раувольфии и повышенным риском возникновения рака молочной железы [B.Armstrong и соавт., 1974; T.Mack и соавт., 1975; R.Williams и соавт., 1978]. Поэтому в настоящее время назначение резерпина, особенно в качестве препарата первой линии антигипертензивной терапии, не может приветствоваться.
   Метилдофа превращается в фармакологически активный a-метилнорадреналин, который действует как агонист a2-адренорецепторов в вентролатеральной зоне продолговатого мозга и ингибирует поток симпатических импульсов из ЦНС. Эффективность этого препарата была подтверждена многолетним опытом его использования, и он до сих пор применяется во время беременности, при которой его безопасность надежно доказана. Слабой стороной метилдофы является то, что его нужно принимать несколько раз в день и, кроме того, он вызывает у многих больных седативный эффект и снижение либидо, а также может быть причиной отеков и – в редких случаях – поражений печени и гемолитической анемии.
   Ко второму поколению симпатолитиков принадлежит клонидин. Он является мощным агонистом a2-адренорецепторов центрального действия и снижает активность СНС на уровне вентролатеральной зоны продолговатого мозга, тем самым приводя к снижению периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса. Его эффективность, безусловно, можно сравнить с эффективностью гипотензивных препаратов, считающихся в настоящее время средствами первого ряда [B.Materson и соавт., 1993], однако в настоящее время он применяется все реже и реже, прежде всего из-за того, что обладает целым рядом побочных эффектов: сухость во рту, а также вероятность развития гипертонического криза после отмены препарата; описаны случаи тяжелой АГ, инсульта и даже смерти в начале лечения клонидином.
   Третье поколение симпатолитиков – агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа – моксонидин и релминидин – были созданы относительно недавно. Имидазолиновые рецепторы первого типа были идентифицированы в вентролатеральной зоне продолговатого мозга, которая, как уже говорилось, является ключевым центром регуляции потока симпатических импульсов из ЦНС, и, тем самым, центром поддержания АД. Избирательность моксонидина по отношению к имидазолиновым рецепторам примерно в 70 раз превосходит его избирательность по отношению к a2-адренорецепторам, в то время как релменидин менее избирателен. Точно установлено, что именно взаимодействие с a2-адренорецепторами в зонах ствола мозга, расположенных вне вентролатеральной зоны продолговатого мозга, а также в слюнных железах, обусловливает такие побочные эффекты, как сухость во рту, седативные реакции. Поэтому у агонистов имидазолиновых рецепторов, особенно у моксонидина, они выражены минимально.
   Моксонидин как в нашей стране, так и за рубежом является наиболее популярным представителем данного класса антигипертензивных препаратов, что обусловлено особенностями его действия. Так, несмотря на то что период полувыведения моксонидина из плазмы относительно короткий – около 2 ч, давление эффективно контролируется в течение суток приемом разовой дозы [R.Theodor и соавт., 1991]. Через 24 ч после приема препарат практически полностью выводится из организма. Исследования показывают, что при многоразовом приеме препарат не накапливается в плазме крови [D.Trenk и соавт., 1987]. Пищеварительные процессы не оказывают существенного влияния на фармакокинетические показатели моксонидина [H.Wimann и соавт., 1992].
   Препарат можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, включая сердечные гликозиды, другие антигипертензивные средства, например, диуретики, СПП, принимаемые перорально. В исследовании, проводившемся с использованием препаратов, представляющих каждую из указанных выше групп (дигоксин, гидрохлортиазид, глибенкламид), не выявлено значительного фармакокинетического взаимодействия [B.Prichard, 1996]. В то же время моксонидин может усиливать действие седативных и снотворных препаратов. Седативное действие бензодиазепинов при одновременном приеме моксонидина слегка усиливается. Ввиду отсутствия достаточного клинического опыта следует избегать приема моксонидина вместе с алкоголем и трициклическими антидепрессантами.
   Клиническая эффективность моксонидина у пациентов с АГ была доказана целым рядом работ [B.Prichard и соавт., 1992; G.Lotti и соавт., 1993; M.Frei и соавт., 1994].
   Исходя из клинического опыта, предложена следующая схема назначения моксонидина: начальная доза составляет 0,2 мг, ее принимают утром (до, во время или после завтрака), через 2 нед при необходимости доза может быть увеличена до 0,4 мг в сутки также 1 раз в день по утрам. Возможно дальнейшее увеличение дозы до 0,6 мг в сутки в два приема (утром и вечером).
   При лечении больных с нарушением функции почек средней тяжести разовая доза не должна превышать 0,2 мг, а суммарная суточная доза – 0,4 мг.
   В качестве альтернативы можно использовать комбинацию моксонидина с другими антигипертензивными препаратами.
   Важной особенностью действия моксонидина помимо его основного антигипертензивного эффекта является снижение ИР. Последнее обусловлено тем, что данный препарат уменьшает симпатическую активность, это ведет к снижению гидролиза жиров, содержания жирных кислот, сокращению доли инсулинорезистентных (тип II В) волокон в скелетных мышцах, усилению переноса и метаболизма глюкозы. Все это приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня ТГ и повышению уровня ХС ЛПВП.

Таблица 37. Динамика СМАД на фоне терапии моксонидином (дневные часы)

Показатель

До

После

D

р

САД макс, мм рт.ст.

163±14,0

185,8±25,6

-22,3±12,1

Нд

САД ср, мм рт.ст.

140,2±9,8

148,6±12,1

-8,4±2,8

Нд

САД мин, мм рт.ст.

115,2±5,8

124,6±11,5

-9,3±6,2

Нд

ИВ САД, %

46±28,9

61,3±28,4

-15,3±0,5

Нд

ИП САД, мм рт.ст./ч

148,6±158,4

294,4±188,9

-146,3±30,5

Нд

ДАД макс, мм рт.ст.

98,6±11,2

107,7±18,8

-9,2±7,4

Нд

ДАД ср, мм рт.ст.

83,8±5,8

83,9±9,2

-0,1±3,3

Нд

ДАД мин, мм рт.ст.

60,8±7,0

64,8±10,4

-1,3±2,8

Нд

ИВ ДАД, %

24±21,3

30,7±28,8

-6,4±7,3

0,05

ИП ДАД, мм рт.ст./ч

50,4±1,5

79,1±100,9

-29,8±95,2

0,05

СрАД макс, мм рт.ст.

116,4±10,6

131,6±20,3

-15,2±10,2

Нд

СрАД ср, мм рт.ст.

102,6±6,4

107±7,7

-5,4±1,3

0,05

СрАД мин, мм рт.ст.

80±6,4

86,7±9,9

-6,9±3,2

Нд

ИВ срАД, %

30,6±29,6

41,4±28,3

-11,4±1,3

Нд

ИП срАД, мм рт.ст./ч

68±93,5

121,8±133,2

-53±30,4

Нд

STD САД, мм рт.ст.

13,4±4,3

15,3±4,1

-2,1±0,3

Нд

STD ДАД, мм рт.ст.

10,2±4,3

10,9±3,6

-0,7±1,3

Нд

STD срАД, мм рт.ст.

10,2±4,1

11,3±3,9

-1,2±0,2

Нд

Примечание. ИВ – индекс времени, ИП – индекс площади, STD – вариабельность, Нд – недостоверно.

Рис. 34. Динамика массы тела (кг) и ИМТ (кг/м2) на фоне терапии моксонидином.

 

Рис. 35. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии моксонидином.

Таблица 38. Динамика показателей СМАД на фоне терапии моксонидином (ночные часы)

Показатель

До

После

D

р

САД макс, мм рт.ст.

154,3±18,3

154,8±22,6

-0,5±5,3

Нд

САД ср, мм рт.ст.

130,2±11,1

131,3±17,9

-1,1±6,7

Нд

САД мин, мм рт.ст.

112±10,4

110±15,5

2,1±4,7

Нд

ИВ САД, %

70,2±26,8

71,5±33,3

-1,5±7,3

Нд

ИП САД, мм рт.ст./ч

293,4±209,7

354,8±329

-61±120,4

Нд

ДАД макс, мм рт.ст.

99,8±10,3

90,8±18

8,9±7,8

Нд

ДАД ср, мм рт.ст.

73±7,3

73±11,9

-0,1±4,6

Нд

ДАД мин, мм рт.ст.

56±8,7

57,5±10,9

1,5±2,7

Нд

ИВ ДАД, %

24,4±21,9

24,5±32,5

-1,2±11,4

Нд

ИП ДАД, мм рт.ст./ч

50±46,1

76,7±108,1

-26,3±62,2

Нд

СрАД макс, мм рт.ст.

116,4±12,5

111,4±19,5

5,1±2,8

Нд

СрАД ср, мм рт.ст.

92±8,6

92,4±13,5

-0,6±5,3

Нд

СрАД мин, мм рт.ст.

76±10,6

76±11,9

-0,1±1,2

Нд

ИВ срАД, %

47,4±33,8

57,3±43,1

-10,3±10,4

Нд

ИП срАД, мм рт.ст./ч

98,2±92,1

142,3±184,8

-44,1±92,3

Нд

STD САД, мм рт.ст.

14±3,2

11,9±2,7

3,1±1,5

Нд

STD ДАД, мм рт.ст.

11,4±1,3

10,1±2,3

1,3±1,3

Нд

STD срАД, мм рт.ст.

10,6±3,1

10,2±2,9

0,4±0,2

Нд

СИ САД, %

8,2±5,5

11,7±7,7

-3,7±2,3

Нд

СИ ДАД, %

12,4±7,5

13,1±8,5

-1,1±1

Нд

СИ срАД, %

10,2±7,1

12,4±8,1

-2,1±1,8

Нд

Примечание. ИВ – индекс времени, ИП – индекс площади, STD – вариабельность, СИ – суточный индекс, Нд – недостоверно.

   Способность моксонидина повышать чувствительность к инсулину была показана как в экспериментальных работах [J.Freidman и соавт., 1998; P.Ernsberger и соавт., 1999], так и в ряде клинических исследований, например в исследовании H.Lithell [A.Haenni и соавт., 1999]. В него были включены 77 пациентов с мягкой АГ и ИМТ >27 кг/м2. Период назначения плацебо в течение 1–3 нед предшествовал периоду активного лечения, когда 8–9 нед пациенты двойным слепым методом получали либо плацебо, либо моксонидин (0,2 мг 2 раза в день). Чувствительность к инсулину определяли наиболее точным и объективным методом – гиперинсулинемическим эугликемическим клемп-тестом, АД – по методу Короткова, также проводили СМАД, толерантность к глюкозе определяли внутривенным тестом. Все методики проводили перед началом исследования и после 8 нед терапии моксонидином/ плацебо. Если САД превышало 20 мм рт.ст., а ДАД – 110 мм рт.ст., пациента исключали.
   Исследование завершили 72 пациента. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. Уровень инфузии глюкозы и индекс инсулиновой чувствительности повысились у пациентов, получавших моксонидин на 10 и 11% соответственно, в то время как в группе плацебо они оставались неизменными. В подгруппе пациентов с ИР (при индексе инсулиновой чувствительности менее 3,6) уровень инфузии глюкозы и индекс инсулиновой чувствительности на фоне назначения моксонидина возросли еще более заметно – на 21%. В группе моксонидина средний уровень САД по данным СМАД снизился со 148,7 мм рт.ст. на 4,4 мм рт.ст. и ДАД с 89,0 мм рт.ст. на 3,5 мм рт.ст. В группе плацебо уровень САД исходно составил 148,2 мм рт.ст. и оставался неизменным в течение всего периода наблюдения, а уровень ДАД даже повысился с 87,2 мм рт.ст. на 1,2 мм рт.ст.
   Повышение чувствительности к инсулину на фоне лечения моксонидином было также продемонстрировано в работе В.А.Алмазова и соавт. [Л.А.Соколова и соавт., 2000]. В ней изучали действие моксонидина (0,2–0,6 мг/ день) у 30 больных с АГ в течение 3 мес. Сравнение результатов ТТГ до и после лечения показало, что при приеме моксонидина наблюдается снижение пика уровня инсулина через 30, 60 и 120 мин после перорального приема глюкозы. Кроме того, значительно уменьшается площадь под кривой изменения концентрации инсулина (4965,8±286,4 МЕД/мин/мл по сравнению с исходной величиной – 5865,3±324,5 МЕД/мин/мл, р<0,05). Исследователи отметили, что наибольшим эффект моксонидина в плане снижения АД был у тех пациентов, у которых отмечен самый большой уровень ИР.
   Недавно в России завершилось исследование ALMAZ по сравнительной оценке влияния моксонидина и метформина на гликемической контроль у пациентов с избыточной массой тела, мягкой АГ, резистентностью к инсулину и НТГ или бессимптомным СД, в лечении которого применяется только диета. Это проспективное, открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование в параллельных группах. Оно было инициировано российскими кардиологами при поддержке Всероссийского научного общества кардиологов.
   Основной целью этого исследования являлась оценка влияния препаратов на “площадь под кривой” (AUK) инсулина при проведении стандартного перорального ГТТ после 16 нед лечения в сравнении с исходными показателями, а также оценка различия между группами.
   Дополнительные (вторичные) цели исследования – оценить влияние препаратов через 16 нед лечения (по сравнению с исходными показателями и различия между группами) на следующие параметры:
   • концентрацию глюкозы и инсулина в плазме крови натощак,
   • концентрацию глюкозы и инсулина в плазме крови при проведении перорального ГТТ (AUK и значения через 1, 2 и 3 ч),
   • гликированный гемоглобин (HbA1c),
   • уровень АД,
   • концентрацию ТГ и липопротеиновых фракций в плазме крови,
   • ИМТ.
   Оценить безопасность и переносимость моксонидина и метформина, которые определяются на основании жалоб больного, физикального осмотра, результатов лабораторных тестов и сообщений о побочных явлениях.
   Исследование проводили в 14 клинических центрах, в нем участвовали 200 пациентов, из которых 50% принимали моксонидин (физиотенз, “Solvay Pharma”) в дозе 0,2 мг 2 раза в день,  50% – метформин 500 мг также дважды в день.
   Очевидно, результаты этого исследования будут иметь важное значение для определения места агонистов имидазолиновых рецепторов и в первую очередь моксонидина в алгоритме лечения пациентов с АГ и МС. Сейчас уже не вызывает сомнения их высокая эффективность и безопасность у самого широкого круга пациентов с этим заболеванием.
   В Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК Минздрава РФ также было проведено исследование, целью которого было оценить влияние моксонидина на показатели углеводного, липидного обмена, ИР и уровень АД у больных с мягкой АГ, ожирением и НТГ.
   В исследовании приняли участие 15 пациентов (3 мужчин и 12 женщин) с ожирением, НТГ и мягкой АГ по классификации ВНОК (2001 г.). Средний возраст больных составил 44,85±5,87 года, масса тела 102±98 кг, ИМТ – 37,13± 3,83 кг/м2.
   До начала исследования и через 12 нед терапии моксонидином всем проведено определение в крови глюкозы, инсулина и натощак, и в ходе проведения ГТТ, липидного профиля и СМАД.
   Пациенты принимали моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в сутки. Кроме того, со всеми проводили беседы по изменению образа жизни.
   По данным офисного измерения АД, целевого уровня <140/80 мм рт.ст. удалось достичь у 90% больных.
   Результаты СМАД показали достоверное снижение средних и максимальных показателей САД и ДАД в дневное время и отсутствие динамики в ночное время суток (табл. 37). Остальные показатели СМАД существенно не изменились.
   В ночное время суток не получено достоверной динамики показателей СМАД. Однако выявлено повышение суточного индекса САД, что говорит об улучшении суточного профиля САД на фоне приема моксонидина (табл. 38).
   ЧСС до начала терапии и после достоверно не менялась.
   Через 12 нед от начала лечения отмечено достоверное снижение массы тела и соответственно ИМТ. Масса тела уменьшилась с 102,98±18,98 до 99,1±14,68 кг, р<0,05, ИМТ – с 37,13±3,84 до 35,83±3,24 кг, р<0,05 (рис. 34).
   Уровень глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой не изменился, составляя 6,41±0,98 и 6,58±1,33 ммоль/л, и 10,65±2,07 и 10,3±4,1 ммоль/л соответственно.
   Не изменился и уровень инсулина как натощак, так и постпрандиальный (21,72±16,71, 22,89±21,53 и 87,86± 56,68, 63,89±32,03 мкМЕ/мл соответственно).
   На фоне терапии моксонидином уровень гликированного гемоглобина сохранялся на прежнем уровне, составляя 6,29±0,59 и 6,23±0,36% соответственно.
   Гликемический индекс, характеризующий косвенно чувствительность тканей к инсулину, также сохранялся на прежнем уровне (0,41 и 0,44).
   Таким образом, ожидаемого улучшения показателей ИР и углеводного обмена на фоне терапии моксонидином получено не было, что можно объяснить, по-видимому, малой длительностью наблюдения и небольшим числом пациентов, включенных в исследование.
   Однако было выявлено достоверное улучшение показателей липид-транспортной системы. Уровень ОХС достоверно снизился с 6,27±1,24 до 5,8±1,18 ммоль/л (р<0,05), ХС ЛПНП – с 5,56±1,08 до 5,03±1,44 ммоль/л (р<0,05), ТГ – с 2,5±1,58 до 1,92±0,83 ммоль/л (р<0,05). Уровень ХС ЛПВП на фоне терапии моксонидином не претерпел изменений – 1,29±0,33 и 1,27±0,32 ммоль/л (рис. 35).
   Таким образом, результаты нашего исследования показали, что терапия моксонидином у больных с ожирением, НТГ, дислипидемией и мягкой АГ привела к достоверному улучшению большинства показателей липид-транспортной системы, была нейтральна в отношении углеводного обмена наряду с хорошим гипотензивным эффектом.
   Моксонидин с успехом может применяться для лечения АГ у больных МС неосложненным тяжелой сердечно-сосудистой патологией и недостаточностью кровообращения.



В начало
/media/book/04_01/136.shtml :: Sunday, 14-Nov-2004 23:13:04 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster