Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

БИБЛИОТЕКА CONSILIUM-MEDICUM  
Том 04/N 1/2004 Метаболический синдром

7. Гиполипидемическая терапия


И. Е. Чазова*, В. Б. Мычка**

*Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ. , **Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ.

  Дислипидемия является одним из основных признаков МС и факторов риска раннего развития атеросклероза [M.Goldschmidt и соавт., 1994].Она может быть как следствием, так и одной из причин развития ИР вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы [M.Рurnell, J.Brunzell, 1997]. В работе E.Widen (1992) выявлена прямая корреляция между уровнем глюкозы и ТГ. По нашим данным, уровень ОХС и ТГ прямо коррелировал с уровнем глюкозы плазмы натощак, а концентрации ТГ и ХС ЛПНП также достоверно коррелировали с определяемым натощак и постпрандиальным уровнем инсулина.
   К назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только уровней ХС и ТГ, но и наличия или отсутствия ИБС или других основных ее факторов риска. По мнению Американской диабетической ассоциации, у пациентов с ИР предпочтительнее использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как, базируясь только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС, невозможно добиться большого успеха в увеличении выживаемости таких больных [S.Appel и соавт., 1995; J.Best и соавт., 1996]. Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program [NCEP, 2001], больным с МС в связи с высоким риском возникновения ИБС необходимо такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным с установленным диагнозом ИБС [C.Rackley, 1996].
   Назначение гиполипидемической терапии показано при неэффективности диетических мероприятий и уровне ХС ЛПНП >3,35 ммоль/л [C.Gardner и соавт., 1996]. Целью терапии является достижение уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л и ХС ЛПВП >1,15 ммоль/л. Поскольку уровень ТГ является независимым фактором риска ИБС, рекомендуется назаначать гиполипидемическую терапию у больных с МС при уровне ТГ >2,3 ммоль/л, а у лиц с наличием подтвержденного атеросклероза гиполипидемическую терапию рекомендуется начинать при уровне ТГ >1,7 ммоль/л [A.Fontbonne и соавт., 1989; M.Austin и соавт., 1998].

Рис. 10. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии аторвастатином.

 

 

Рис. 11. Результаты ГТТ до и через 6 мес терапии аторвастатином.

 

Рис. 12. Динамика инсулина, С-пептида на фоне 24-недельной терапии аторвастатином.

 

Рис. 13. Динамика индекса чувствительности тканей к инсулину (Si) на фоне 24-недельной терапии аторвастатином.


   Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Stady (HPS) продемонстрировали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики у пациентов с дислипидемией [R.Collins, S.Yusuf, 2001]. Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий: ОИМ, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно выражено было это снижение в группе больных с наличием ИР [H.Bucher и соавт., 1999].
   Существует 5 основных групп гиполипидемических препаратов: статины – ингибиторы гидроксиметил-глютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы, фибраты – производные фиброевой кислоты, секвестранты желчных кислот, пробукол, никотиновая кислота и ее производные.
   Результаты исследований SENDCAP [R.Elkeles и соавт., 1998] и VA-HIT [B.Howard, 1987] показали, что применение фибратов привело к значительному снижению риска инфарктов, инсультов и смерти, связанной с ИБС. Способность фибратов снижать уровень ТГ, повышать уровень ХС ЛПВП, повышать активность липопротеидлипазы и усиливать действие гипогликемических препаратов делает их ценными в лечении дислипидемии при МС. Однако фибраты в меньшей степени, чем статины, снижают уровень ХС ЛПНП. Подобное влияние фибратов на липиды обнаруживается не только у больных с нормальной толерантностью к глюкозе, но и у больных с ИР [H.Rubin и соавт., 1999]. Имеются данные о различном влиянии фибратов на показатели липидного спектра у больных с ИР и изолированной гиперхолестеринемией в сравнении с пациентами, имеющими смешанную гиперлипопротеидемию. По мнению М.Tikkanen и соавт. (1998), фибраты снижают уровень ТГ и повышают содержание ХС ЛПВП при обеих формах гиперлипопротеидемии, однако вызывают умеренное снижение уровня ХС ЛПНП при изолированной гиперхолестеринемии и не оказывают влияния при смешанной гиперлипопротеидемии. Эти результаты дают основание рекомендовать фибраты больным ИР с наличием гипертриглицеридемии и нормальным содержанием ХС ЛПНП, а при смешанной и изолированной гиперхолестеринемии – статины.
   Никотиновая кислота оказывает сходное с фибратами действие на показатели липидного обмена, но ее длительное применение не может быть рекомендовано больным с ИР в связи с возможностью этого препарата снижать толерантность к глюкозе, повышать уровень мочевой кислоты и усугублять ИР. Тем не менее в некоторых случаях при неэффективности других комбинаций допускается использование никотиновой кислоты в дозе не более 2 г/сут при частом контроле уровня глюкозы в крови.
   Секвестранты желчных кислот не применяются в качестве препаратов первого выбора при лечении дислипидемии у больных с МС, так как могут вызывать нежелательное повышение ТГ у таких пациентов.
   Пробукол хотя и обладает выраженным антиоксидантным действием, не может быть рекомендован к употреблению для данной категории больных, так как снижает уровень ХС ЛПВП.
   В настоящее время гиполипидемическими препаратами выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний больных с МС являются статины. Их широкое применение при лечении дислипидемии у этих больных оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и лучше переносятся больными. Они не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами. Статины уменьшают заболеваемость и смертность, связанную с ИБС, и общую смертность, как продемонстрировано результатами крупного многоцентрового исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1997). Статины положительно зарекомендовали себя в качестве препаратов, позволяющих снизить риск осложнений от ИБС и смертность у пациентов с НТГ.
   Гипохолестеринемическое действие статинов основано на их способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы [E.Stein и соавт., 1998]. Превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту является ключевым этапом синтеза эндогенного ХС. Подавление синтеза ХС ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы способствует снижению количества внутриклеточного ХС. Это приводит к повышению количества высокоспецифических рецепторов к ЛПНП, которые осуществляют захват ЛПНП из крови. Снижение уровня ХС может быть обусловлено также свойством ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы подавлять синтез в печени ЛПОНП, являющихся предшественниками ЛПНП, что приводит к снижению образования последних.
   При сопоставлении гиполипидемической эффективности статинов показано, что аторвастатин в начальной дозе 10 мг/сут вызывает более выраженное снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апоВ и ТГ, чем ловастатин, правастатин,симвастатин и флювастатин в обычных для них стартовых дозах [D.Black и соавт., 1998]. В другом исследовании при сравнении эффективности симвастатина и аторвастатина у больных с ИР получены аналогичные данные [A.Broun, 1998].
   Аторвастатин обладает двумя важными преимуществами по сравнению с другими статинами, что делает его препаратом выбора при диабетической дислипидемии [K.Conde, M.Vergara-Jinenez, 1996]. Он в большей степени снижает повышенный уровень ХС ЛПНП [A.Gmerek и соавт., 1996]. В отличие от других статинов он вызывает значительно большее снижение уровня ТГ, что сравнимо с эффектом фибратов и никотиновой кислоты. Существует два объяснения этого феномена. ХС необходим для синтеза частиц ЛПОНП, поэтому ингибирование синтеза ХС может нарушать их синтез и секрецию, приводя к снижению уровня ТГ, так как ЛПОНП являются транспортной формой для ТГ [G.Steiner, 1981; U.Steinbrecher и соавт., 1983]. Согласно другой гипотезе снижение уровня ХС в гепатоцитах ведет к повышению экспрессии рецепторов к ЛПНП, что вызывает снижение уровня ТГ путем повышенного захвата частиц ЛПНП и ЛПОНП. Кроме того, известно, что ЛПОНП, содержащие апо В и апо Е, имеют большее сродство к рецепторам для ЛПНП, чем ЛПНП, которые содержат лишь апо В [T.Heinonen и соавт., 1996].
   Причем чем эффективней статин снижает уровень ХС ЛПНП, тем эффективней он снижает и уровень ТГ. Авторы объясняют это стабильностью отношения ТГ/ХС ЛПНП. В дозе 5 мг/сут аторвастатин снижает уровень ТГ на 26%,  в дозе 20 мг/сут – на 32%, в дозе 80 мг/сут – на 46% [D.Hilleman, A.Seyedroubari, 1998]. Следовательно, аторвастатин может применяться при лечении не только изолированной гиперхолестеринемии, но и комбинированной гиперлипопротеидемии. По данным разных авторов, терапия аторвастатином в дозе 10 мг приводила к снижению уровня ОХС на 23–26%, ТГ на 11–45%, ХС ЛПНП на 30–40%, апо В на 17–30%, а уровень ХС ЛПВП достоверно не менялся [A.Gmerek и соавт., 1996; A.Broun, 1998; A.Olsson, 1998]. В литературе имеется крайне мало сведений о применении аторвастатина у больных с ИР. По данным J.Best и соавт. (1996) терапия аторвастатином в дозе
   10 мг у пациентов с ИР сопровождалась достоверным снижением уровня ОХС на 32% и ХС ЛПНП на 41%. А.С.Нечаев и соавт. (1999) при лечении больных СД типа 2 выявили через 12 нед терапии снижение уровня общего ХС на 22%, ХС ЛПНП на 30% и ТГ на 23%.
   Применение аторвастатина у больных с ИР в дозе 10 мг/сут вызывает достоверное снижение уровня ХС на 47%, ХС ЛПНП на 34%, ХС ЛПОНП на 35% и ТГ на 30%, а уровень ХС ЛПВП повышается в среднем на 12% [A.Lea и соавт., 1997].
   Данных литературы о влиянии статинов на показатели углеводного обмена встречается также мало. По данным Н.Т.Старковой и соавт. (2003), лечение дислипидемии правастатином у больных СД типа 2 приводило к компенсации нарушений углеводного обмена. Уровень глюкозы натощак снижался на 23% и инсулина – на 52%. В исследованиях А.С.Нечаева и соавт. (1999) было показано, что терапия статинами оказывала нейтральное влияние на углеводный обмен.
   Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается хорошей переносимостью при длительном применении. Безопасность применения аторвастатина была проанализирована по результатам 21 завершившегося и 23 продолжавшихся исследований в США, в которых аторвастатин применяли в дозах 10–80 мг в течение 1–24 мес [D.Black и соавт., 1998]. Препарат приходилось отменять из-за побочных эффектов менее чем у 2% больных. Наиболее часто встречаемыми из них были запор, метеоризм, боли в животе, диспепсия. Повышение активности трансаминаз отмечено лишь в 0,7% случаев в первые 16 нед терапии.
   Аторвастатин является на сегодняшний день одним из самых эффективных гиполипидемических препаратов из группы статинов и может считаться средством выбора для лечения дислипидемий при МС и СД.
   В то же время в существующей литературе практически нет работ, посвященных изучению влияния терапии статинами на показатели, характеризующие чувствительность тканей к инсулину. В связи с чем в Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ было проведено исследование, основной целью которого являлась оценка влияния терапии аторвастатином у пациентов с МС на чувствительность тканей к инсулину методом внутривенного инсулин-модифицированного теста толерантности к глюкозе, с последующим анализом при применении компьютерной программы MINMOD, предложенной Bergman и соавт. (1986). В цели нашего исследования также входило изучение влияния терапии аторвастатином на показатели углеводного обмена, липид-транспортной системы и суточный профиль АД.
   В исследовании участвовали 17 человек (9 мужчин и 8 женщин), длительность АГ составляла 4,1±2,2 года. У всех пациентов было ожирение по абдоминальному типу разной степени выраженности. Средняя масса тела составляла 99,2±3,0 кг, ИМТ – 34,5±1,3 кг/м2 и ОТ/ОБ 1,0±0,01. У 12 пациентов выявлено нарушение толерантности к углеводам, у остальных – СД типа 2.
   Все пациенты принимали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки в течение 24 нед, больным были рекомендованы немедикаментозные мероприятия по лечению ожирения, включающие умеренно гипокалорийную диету и повышение физической активности.
   До начала исследования и через 12 и 24 нед определяли уровень глюкозы, иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой, ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ. Также до начала и через 24 нед проводили СМАД и ВВГТТ. Все пациенты в качестве гипотензивной терапии принимали различные ингибиторы АПФ в среднетерапевтических дозировках, и на протяжении всего исследования дозы антигипертензивных препаратов не менялись.
   Как и следовало ожидать, исходно нарушенные показатели липид-транспортной системы, кроме ХС ЛПВП, достоверно улучшились после назначения аторвастатина. Уровень ОХС уже через 12 нед терапии аторвастатином достоверно снизился с 6,5± 0,1 до 4,7±0,2 ммоль/л (р<0,001) и через 24 нед – до 4,7±0,3 ммоль/л (р<0,0001); концентрация ХС ЛПНП снизилась с 4,43±0,21 до 2,58±0,2 ммоль/л через 12 нед (р<0,001), через 24 нед она составила 2,8±0,3 ммоль/л (р<0,001). Уровень ТГ снизился с 2,2±0,2 до 1,7±0,2 ммоль/л через 24 нед от начала применения препарата; р<0,05 (рис. 10).
   При индивидуальном анализе были выявлены нормализация уровня ТГ у 12 (75%) пациентов, ХС ЛПВП – у 10 (62%) и ХС ЛПНП – у 11 (69%) после 24-недельного лечения аторвастатином.
   На фоне терапии аторвастатином через 24 нед отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 7,0±0,2 до 6,2±0,2 ммоль/л (р<0,05). Постпрандиальный уровень глюкозы также снизился, но недостоверно с 11,1±1 до 10,8±1,2 ммоль/л (рис. 11). Концентрация ИРИ натощак снизилась с 17,2±3,3 до 11,5±1,9 мкМЕ/мл (р<0,05), С-пептида с 3,6±0,4 до 1,2±0,1 нг/мл (р<0,001). Постпрандиальные уровни ИРИ и С-пептида также снизились достоверно: с 65,4±12,3 до 37,6±11,2 мкМЕ/мл (р<0,05) и с 9,7±2,9 до 7,1±1,3 нг/мл (р<0,05) соответственно. Таким образом, исходно повышенные уровни ИРИ и С-пептида у пациентов с МС уменьшились на фоне терапии аторвастатином натощак на 33 и 66% и после нагрузки глюкозой на 42 и 26% соответственно (рис. 12).
   Гликемический индекс на фоне 24 нед постоянного приема аторвастатина повысился незначимо с 0,49 до 0,53, в то время как индекс инсулинорезистентности Si увеличился достоверно – c 0,3ґ10-4 до 7,3ґ10-4 min-1 (мкЕд/мл)-1 (р<0,01), что указывает на улучшение чувствительности тканей к инсулину (рис. 13). Следует отметить, что у 14 (88%) человек исходно выявлена ИР по показателю Si, у 7 (44%) пациентов на фоне терапии аторвастатином отмечена его нормализация. На фоне лечения уровень ИРИ натощак нормализовался у 13 (81%) человек, а С-пептида – у 10 (63%) человек.
   Переносимость лечения была хорошей, ни у одного пациента не отмечалось нежелательных явлений, а также подъема печеночных ферментов, общего билирубина и креатинина.
   При оценке показателей СМАД не было выявлено их достоверной динамики на фоне терапии аторвастатином.
   Таким образом, согласно результатам нашего исследования терапия аторвастатином на протяжении 24 нед привела к достоверному снижению ОХС на 28% и ХС ЛПНП на 37%. Целевого уровня ХС ЛПНП (ниже 2,6 ммоль/л) удалось достичь у 69% пациентов. Полученные нами данные вполне согласуются с данными исследования CURVES, в котором этот процент был равен 64 [P.Jones и соавт., 1998]. Как показали результаты нашего исследования, терапия аторвастатином оказала благоприятное влияние и на показатели углеводного обмена. Через 24 нед лечения отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак на 11,5%, инсулина на 33% и С-пептида на 67%.
   Наиболее значимый результат данного исследования – повышение индекса Si – показателя, характеризующего чувствительность тканей к инсулину, – на фоне терапии аторвастатином у пациентов с МС. При этом у 7 (44%) больных была отмечена его нормализация. Возможно, это обусловлено тем, что применение аторвастатина снижает уровень СЖК, которые играют важную роль в развитии и прогрессировании ИР у больных с МС. Как видно, результаты этого исследования еще раз подтверждают тесную патогенетическую взаимосвязь ИР с нарушением липидного обмена при МС.
   Таким образом, данные исследований, проведенных другими авторами, и собственный опыт позволяют сделать вывод, что аторвастатин может являться препаратом выбора для лечения дислипидемии у больных СД типа 2 и пациентов с МС, особенно при наличии у них ИР.



В начало
/media/book/04_01/70.shtml :: Sunday, 14-Nov-2004 23:13:07 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster