Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

БИБЛИОТЕКА CONSILIUM-MEDICUM  
Том 04/N 1/2004 Метаболический синдром

8. Гипогликемическая терапия


И. Е. Чазова*, В. Б. Мычка**

*Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ. , **Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ.

   Как уже говорилось, СД типа 2 является осложнением МС, некоторые авторы считают его крайним проявлением этого симптомокомплекса. СД типа 2 – гетерогенное заболевание, в развитии которого участвуют генетические и средовые факторы, влияющие на углеводный обмен. Основными патогенетическими звеньями СД типа 2 являются: ИР, нарушение секреции инсулина и заболевания поджелудочной железы, а также другие эндокринные синдромы (акромегалия, синдром Иценко–Кушинга, феохромоцитома и др.). Существуют данные о том, что у 10% больных СД типа 2 важную роль в развитии заболевания играют аутоиммунные процессы. В патогенезе СД типа 2 прослеживается определенная стадийность. Начало заболевания характеризуется постепенно прогрессирующей ИР, что обусловлено врожденной склонностью к ожирению и ИР в сочетании с избыточным питанием и низкой физической активностью. Дальнейшее нарушение секреции инсулина приводит к НТГ и формированию МС с последующим развитием СД типа 2, протекающего с гиперинсулинемией. По мере прогрессирования заболевания происходит истощение b-клеток поджелудочной железы и формируется инсулинопотребность.
   Основной причиной смерти при СД типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, обусловленные развитием микро- и макроангиопатий. Главная роль в развитии этих осложнений диабета принадлежит гипергликемии, которая запускает ряд патологических механизмов. К основным механизмам, определяющим развитие микро- и макроангиопатий, относятся эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс и
нарушение реологических свойств крови и гемостаза. При диабетической микроангиопатии поражаются венулы, артериолы, капилляры сердца, мозга, почек, верхних и нижних конечностей, сетчатки глаза. Диабетическая микроангиопатия характеризуется утолщением базальной мембраны, отложением в ней иммунных комплексов, пролиферацией эндотелия вследствие нарушения обмена полисахаридов, повышением проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы и других макромолекул, увеличением количества гликозилированных белков и других макромолекул в сосудистой стенке, снижением кровотока, что приводит к гипоксии и ухудшению питания эндотелия.
   При СД типа 2 происходит повышение уровня фибриногена, VII фактора, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), что приводит к активации
свертывающей системы и повышенной тенденции к тромбообразованию и нарушению микроциркуляции органов и тканей организма.
   Оксидативный стресс играет также важную роль в развитии сосудистых осложнений диабета. Гипергликемия приводит к интенсивному образованию свободных радикалов – соединений, способных соединяться с молекулами липидов, что способствует раннему развитию атеросклероза. Связывание свободных радикалов с оксидом азота, секретируемого эндотелием сосудов и являющегося мощным вазодилататором, ингибирует его действие, что еще более усугубляет эндотелиальную дисфункцию, которая ускоряет развитие макроангиопатий.
   Наиболее распространенная форма поражений крупных артерий при СД типа 2 – атеросклероз аорты, коронарных, мозговых, почечных артерий и артерий верхних и нижних конечностей. Клинически и морфологически эти изменения ничем не отличаются от таковых у больных, не страдающих СД. Однако атеросклероз при СД типа 2 развивается в более молодом возрасте. Особенностью диабетической ангиопатии является
также поражение средней оболочки артерий – склероз Менкеберга.
   Органы-мишени АГ у больных с диабетической микроангиопатией поражаются чаще и раньше, чем у больных гипертонией без СД. Гораздо раньше формируется ГЛЖ, а у лиц с ожирением развивается эксцентрическая гипертрофия, что может приводить к “диабетической кардиопатии” и застойной сердечной недостаточности. Кроме того, микроангиопатии сосудов сердца, повышенная способность к тромбообразованию и гиперлипидемия значительно снижают перфузию гипертрофированного миокарда, приводя к его гипоксии. АГ усугубляет также прогрессирование диабетической нефропатии с исходом в развитие хронической почечной недостаточности.
   Основной причиной смерти больных СД типа 2 почти в 50% случаев является ОИМ. Характерной
его особенностью при СД является частое развитие атипичных форм: безболевой и синкопальной, что затрудняет его своевременную диагностику и значительно ухудшает прогноз. Атипичность ОИМ обусловлена наличием диабетической нейропатии. Осложнить течение и затруднить своевременную диагностику ОИМ у пациентов с СД может также кетоацидоз. Прогноз ОИМ ухудшается и вследствие значительного нарушения перфузии миокарда при СД вследствие диабетической микроангиопатии.
   Нарушение перфузии глубинных отделов мозга приводит к снижению резерва ауторегуляции, т.е. вазодилатации в ответ на ишемию, что ведет к развитию мозговых инсультов, которые в 4–7 раз чаще встречаются у больных с СД, даже без гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий.
   Кроме того, диабетическая микроангиопатия и нейропатия остаются главными причинами слепоты и более 50% случаев ампутации нижних конечностей.
   Главными причинами смерти и преждевременной инвалидизации больных СД типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, что переводит проблему СД из разряда эндокринологической в кардиологическую. Как правило, со временем больные СД типа 2 становятся пациентами кардиологов. Потому так важно тесное сотрудничество эндокринологов и кардиологов и знание последними аспектов эндокринологии и особенностей течения сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, страдающих СД. В основе всех патологических процессов при СД лежит гипергликемия. Особое значение придается уровню глюкозы в плазме крови после приема пищи, так называемой постпрандиальной гликемии, как самостоятельному фактору риска развития сердечно-сосудистых осложнений, мозговых инсультов и преждевременной смерти. Результаты крупных международных исследований DECODE (1999) и UKPDS (1998) показали, что риск сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти значительно повышен при высоком уровне именно постпрандиальной глюкозы в плазме крови и в меньшей степени определяется уровнем глюкозы в плазме крови натощак (рис. 14). Поэтому главной целью терапии больных СД типа 2 является достижение хорошего гликемического контроля с целью профилактики острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений и ограничения их прогрессирования. Без достижения этой цели любые группы препаратов, применяемых в кардиологии, не смогут оказать достаточного терапевтического эффекта. Таким образом, адекватная сахароснижающая терапия является основным методом патогенетической терапии СД типа 2 и его сердечно-сосудистых осложнений.
   Результаты исследования UKPDS подтвердили важность своевременного и адекватного лечения гипергликемии при СД. Было установлено, что адекватный контроль гликемии приводит к снижению риска развития микроангиопатий на 25% и снижению риска сердечно-сосудистых осложнений на 12%. Анализ данных исследования UKPDS также показал, что на каждый процент снижения уровня гликированного гемоглобина риск развития микроангиопатий снижался в среднем на 35%, а повышение его на 1% увеличивало частоту ОИМ на 10%.
   Лечение больных СД типа 2 сахаропонижающими препаратами (СПП) необходимо начинать:
   • при недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения (диета и физические нагрузки);
   • уровне гликозилированного гемоглобина более 6,5%, глюкозы в плазме крови натощак более 6,0 ммоль/л;
   • у больных без ожирения и других факторов риска при уровне гликозилированного гемоглобина более 7,5% и глюкозы в плазме крови натощак более 7,0 ммоль/л.
   Группа СПП, применяемых для лечения СД 2 типа, достаточно большая и продолжает пополняться. В нее входят производные сульфонилмочевины (ПСМ), бигуаниды, секретогоги, тиазолиндионы, ингибиторы
a-глюкозидазы.
   Самая большая группа представлена ПСМ. В настоящее время применяются ПСМ второй генерации: глибенкламид, гликлазид, гликведон, глимепирид, глипизид. ПСМ усиливают собственную секрецию инсулина непосредственно в воротную вену печени.
   В 1971 г. группа UGDP сообщила о нежелательном влиянии ПСМ на сердечно-сосудистую систему, связанным с блокадой К-АТФ-каналов в сердце и гладкомышечной ткани сосудов. Но недавно созданная пролонгированная форма гликлазида
– гликлазид-МВ, обладает высокой b-клеточной селективностью и не влияет на К-АТФ-зависимые каналы сердца и сосудов, что выгодно отличает его от других ПСМ [J.Pickup, M.Crook, 1999].
   Гликлазид-МВ обеспечивает восстановление физиологического профиля секреции инсулина, что определяет предсказуемое высвобождение активного вещества в течение 24 ч. Препарат восстанавливает первую фазу секреции инсулина, что также выгодно отличает его от других ПСМ [D.Bruttomesso и соавт., 1999]. Это очень важный факт, так как
у больных СД типа 2 утрачивается двухфазность секреции инсулина, что приводит к постпрандиальной гипергликемии и снижению чувствительности к инсулину. Восстановление первой фазы секреции инсулина в результате приема гликлазида-МВ снижает риск развития гипогликемических состояний и обеспечивает безопасность его применения [K.Palmer, R.Brogden, 1993]. Кроме того, результаты многочисленных работ с применением клэмп-тестов и биопсии тканей показали, что данное лекарственное средство улучшает чувствительность тканей к инсулину, особенно в печени и скелетных мышцах, что играет важную роль в гликемическом контроле [J.Bak и соавт., 1989].
   Одно из наиболее значимых свойств гликлазида-МВ – это его способность нейтрализовать свободные радикалы, препятствуя окислению липидов, и, таким образом, снижать риск развития атеросклероза. В исследованиях было показано,что его способность нейтрализовать окислительные процессы более выражена, чем у известного антиоксиданта – витамина С [P.Jenings и соавт., 1992].
   Гликлазид-МВ обладает еще одним уникальным свойством, независящим от гликемического контроля, – он снижает способность к тромбообразованию. Было установлено, что препарат способен снизить аггрегацию тромбоцитов, нормализовать баланс между простациклином и тромбоксаном А2, уменьшать толщину фибриновых волокон, повышать активность тканевого активатора плазминогена и прекаликреина [C.Florkowski и соавт., 1988].
   Таким образом, гликлазид-МВ не только позволяет добиться хорошего гликемического контроля и обеспечивает восстановление физиологического профиля секреции инсулина, но и обладает другими уникальными свойствами, позволяющими воздействовать на основные механизмы развития микро- и макроангиопатий и таким образом снижать риск прогрессирования уже имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у больных СД типа 2. Кроме того, возможность однократного приема гликлазида-МВ в сутки обеспечивает хороший комплаенс больных [A.Jennings и соавт., 1989].
   Еще один препарат из группы ПСМ – глимепирид. Он относится к третьей генерации лекарственных средств этой группы, и негативные побочные эффекты, свойственные более старым представителям класса ПСМ, у него выражены минимально. Это убедительно было доказано целым рядом экспериментальных и клинических исследований. В одной из работ по сравнительному изучению влияния различных препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистую систему было выявлено, что ингибирующее влияние глимепирида на К-АТФ-каналы кардиомиоцитов в 3–4 раза меньше, чем у глибенкламида [G.Muller, 2000].
Кроме того, глимепирид в значительно меньшей степени влиял на величину коронарного кровотока, сопротивляемость коронарных артерий, механическую активность сердца и потребление кислорода, чем глибенклимид и гликлазид. Низкая активность препарата в отношении сердечно-сосудистой системы может быть обусловлена его меньшим сродством с белком каналов кардиомиоцитов, что выражается в более слабом подавлении активированного тока в кардиомиоцитах через К-АТФ-канал. Главным механизмом действия глимепирида является усиление секреции и высвобождения инсулина в b-клетках поджелудочной железы. Дополнительный механизм действия заключается в усилении захвата глюкозы клетками мышечной и жировой ткани вследствие того, что данный препарат вызывает увеличение числа молекул-переносчиков глюкозы. Эти основной и дополнительный механизмы действия глимепирида и обусловливают его высокую сахаропонижающую эффективность. Кроме того, было показано, что данное лекарственное средство восстанавливает профиль физиологической секреции инсулина. Одним из основных отличий глимепирида является то, что, несмотря на достоверно меньшую стимуляцию инсулина, он также эффективно снижает уровень глюкозы в крови и способствует снижению массы тела, а не повышению, как все остальные ПСМ, что особенно важно у пациентов с сопутствующим ожирением.
   Результаты многоцентрового исследования, проводимого в Австрии и включавшего 219 пациентов, показали, что наряду с достаточно хорошим гликемическим контролем глимепирид уменьшал массу тела значительно больше у пациентов с исходно более высоким ИМТ [A.Holstein и соавт., 2001], в то время как согласно данным исследования UKPDS применение ПСМ ассоциировалось с увеличением массы тела.
   В исследовании Austrian Naturalistic Study в течение 4 мес наблюдали 1601 пациента, лечившихся глимепиридом [G.Scholtz и соавт., 2001]. У всех пациентов – кто ранее не принимал сахаропонижающую терапию и кто был переведен с лечения другими СПП – произошло достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина (
D=-1,2% и D=-1,5% соответственно). К концу исследования 72% больных находились на монотерапии глимепиридом и в большинстве случаев хороший терапевтический эффект был достигнут уже на дозе 2 мг и менее. Среднее снижение массы тела за 4 мес терапии глимепиридом в среднем по группе составило 3,7 кг. После окончания исследования 187 пациентов продолжали принимать глимепирид и наблюдались на протяжении года. У них сохранились уровни гликированного гемоглобина, достигнутые за первые 4 мес лечения этим препаратом, и отмечено дальнейшее уменьшение массы тела.
   В German Naturalistic Study приняли участие более 22 тыс. пациентов с СД типа 2. Все они в течение 8 нед принимали глимепирид [D.Overkamp и соавт., 2002]. На фоне проводимого лечения отмечено достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина в среднем с 8,9 до 7,2%. При этом оказалось,что более значимо уровень гликированного гемоглобина снижался у пациентов с его более высоким исходным уровнем. В этом исследовании также отмечено снижение массы тела на фоне применения глимепирида
. Оно было более выраженным у лиц с исходно большей массой тела.
   Интересным не только с научной, но и с практической точки зрения представляется опыт применения глимепирида в Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК Минздрава РФ у больных СД, АГ и ожирением.
   Целью нашего исследования было изучение влияния глимепирида на показатели углеводного, липидного обмена и уровень АД у больных СД типа 2 и АГ.
   В нем участвовали 30 пациентов: 7 мужчин и 23 женщины, в возрасте 51,9
3±9,21 года, страдающих СД типа 2 и АГ. Длительность АГ в среднем по группе составила 4,2±3,3 года. Условием включения в исследование было наличие гликированного гемоглобина, превышающего 7%. Длительность СД типа 2 составляла в среднем 2,97±4,97 года, у 11 пациентов СД типа 2 был выявлен впервые, 21 больной ранее не применял СПП, остальные 9 до перевода на глимепирид принимали: 5 – глибенкламид и 4 – гликлазид-МВ. Эта терапия была неэффективной, и уровень гликированного гемоглобина составлял от 7,2 до 9,3% (в среднем 7,81±0,82%).
   Уровень глюкозы в крови натощак и через 2 ч после приема пищи значительно превышал нормальные показатели и составлял в среднем 8,48±1,94 и 13,55±2,12 ммоль/л соответственно.
   У 1 пациента была избыточная масса тела (ИМТ 26 кг/м
2), у 29 было ожирение II–III степени с ИМТ от 30 до 44 кг/м2, в среднем 36,09±4,9 кг/м2. Средняя масса тела пациентов составляла 98,02±4,9 кг.
   Начальная суточная доза глимепирида, назначаемая пациентам, зависела от исходного уровня гликированного гемоглобина: при уровне гликированного гемоглобина от 7,0 до 8,0% назначали 1 мг, с 8,1 до 9,0% – 2 мг, с 9,1 до 10,0% – 3 мг, более 10,0% – 4 мг.
   Пациенты принимали препарат 1 раз в день перед завтраком. Раз в неделю проводили определение уровня глюкозы натощак и через 2 ч после приема пищи. В зависимости от полученных результатов корректировали дозу препарата.
   До начала лечения, а также через 3 и 6 мес терапии всем больным определяли уровень ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, креатинина, АСТ и АЛТ в крови. Кроме того, до
начала исследования и через 6 мес после назначения глимепирида всем больным проводили СМАД. Ежемесячно осуществляли осмотр больных, выявляли нежелательные побочные явления, производили съемку ЭКГ и измерение АД ручным способом.
   Глимепирид назначали в дозе: 15 пациентам 1 мг, 2 пациентам 2 мг, 2 пациентам 3 мг, 3 пациентам 4 мг и 8 пациентам 6 мг в сутки (рис. 15). Подобранные дозы не зависели от длительности СД. Показателем эффективности лечения являлись уровни глюкозы натощак менее 6 ммоль/л и через 2 ч после приема пищи менее 7,8 ммоль/л. У 4 пациентов первоначально подобранная доза через 12 нед была снижена вдвое.
   Уровень гликированного гемоглобина на фоне терапии глимепиридом
   у всех больных снизился до значений менее 6,5%, составляя в сред-
  
 нем через 3 мес 6,27± 0,62%, р<0,0001 и через 6 мес 6,01±0,61%, р<0,0001 (рис. 16).
   Достоверно снизился уровень глюкозы в плазме крови натощак с 8,48±1,94 до 5,27±0,65 ммоль/л (р<0,001) через 3 мес, через 6 мес ее уровень существенно не изменился, составляя 5,64±0,77 ммоль/л (р<0,0001). У 28 больных уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи снизился до значений менее
   7,8 ммоль/л. В среднем по группе этот показатель уменьшился с 13,55±2,12 до 6,8±0,9 ммоль/л, р<0,001 через 3 мес и через 6 мес до 6
,62±0,94 ммоль/л, р<0,0001 (рис. 17).
   На фоне приема глимепирида у 26 пациентов к 6 мес лечения масса тела снизилась в среднем на 3,13 кг (с 98,02±16,92 до 94,89± 16,53 кг, р<0,0001), у 4 больных масса тела сохранилась на прежнем уровне (рис. 18). При этом важно отметить, что снижение массы тела не зависело от дозы назначенного препарата. ИМТ на фоне лечения в течение 6 мес уменьшился с 36,09±4,9 до 33,2±3,1 кг/м
2 (р<0,001). Снижение общей массы тела сопровождалось снижением выраженности абдоминального ожирения – показатель ОТ/ОБ уменьшился с 0,93±0,09 до 0,82±0,03 (р<0,05).
   У 16 пациентов с исходно повышенным уровнем ОХС его уровень снизился с 6,01±1,46 до 5,54±1,2 ммоль/л (р<0,001) через 3 мес, а через 6 мес его уровень составлял 5,56± 1,35 ммоль/л (р<0,05). У 15 пациентов определяли исходно повышенные уровни ТГ, а на фоне лечения они достоверно снизились с 2,88±2,65 до 2,0±0,87 ммоль/л (р<0,05), через 3 и 6 мес до 1,96±0,85 ммоль/л (р<0,05). Уровень ХС ЛПНП снизился незначимо – с 3,45±1,44 до 3,31±1,
37 ммоль/л.
   У 14 пациентов при проведении терапии глимепиридом повысился исходно низкий уровень ХС ЛПВП. В среднем по группе этот показатель увеличился с 1,21±0,35 до 1,29±0,3 ммоль/л через 3 мес и через 6 мес до 1,35±0,36 ммоль/л, р<0,01 (рис. 19).
   Уровень креатинина значимо не изменялся на протяжении 6 мес лечения глимепиридом.
   У 7 пациентов с исходно значительно повышенным уровнем печеночных ферментов через 6 мес лечения амарилом их уровень снизился почти вдвое, у остальных существенно не изменялся (рис. 20). В среднем по группе уровень АСТ уменьшился с 24,59±20,33 до 17,1±8,07 МЕ/л (р<0,01), а уровень АЛТ с 33,93±37,2 до 23,07±23,52 МЕ/л (р<0,01).
   Благоприятные метаболические эффекты глимепирида сочетались с его хорошей переносимостью. Ни у одного пациента не отмечено нежелательных побочных явлений и эпизодов гипогликемии как по клиническим, так и по лабораторным признакам. Отсутствие способности вызывать гипогликемию выгодно отличает данный препарат от других представителей класса ПСМ. Это связано со значительно меньшей стимуляцией секреции инсулина на фоне его применения, которая сочетается с высокой сахаропонижающей активностью, не уступающей всем известным препаратам этой группы.
   Интересными и неожиданными оказались результаты СМАД, которые проводили исходно и по окончании назначения глимепирида. Следует подчеркнуть, что все пациенты принимали антигипертензивную терапию без изменения препаратов и их дозировок в течение всего исследования. По данным СМАД, у всех пациентов на фоне лечения глимепиридом отмечено улучшение суточного профиля АД и достоверное снижение его уровня как в дневное, так и в ночное время.
   Существенно уменьшились показатели среднего, максимального и минимального САД и ДАД в дневное и ночное время суток (табл. 20, 21).
Достоверно уменьшились показатели нагрузки давлением САД и ДАД в дневное и ночное время суток: ИВ САД, ИП САД, ИВ ДАД, ИП ДАД, ИВ срАД, ИП срАД.
   На фоне приема глимепирида значительно уменьшилась вариабельность САД и ДАД как в дневные часы, так и в ночные часы суток: STD САД, STD ДАД, STD срАД (см. табл. 20, 21).
   До лечения глимепиридом все пациенты относились к non-dippers. На фоне терапии глимепиридом СИ увеличился, что позволило отнести пациентов к группе dippers (см. табл. 21).
   Таким образом, результаты нашего исследования убедительно доказали высокую эффективность и безопасность применения глимепирида у больных СД типа 2, АГ и ожирением. На фоне терапии данным препаратом у всех 30 пациентов удалось компенсировать СД с достижением целевых уровней глюкозы натощак и через 2 ч после приема пищи и гликированного гемоглобина. В среднем уровень гликированного гемоглобина снизился на 23%. Интересно отметить, что наиболее выраженное снижение постпрандиального уровня глюкозы и гликированного гемоглобина в проведенном нами исследовании наблюдали у больных, принимавших в качестве антигипертензивной терапии ингибиторы АПФ (квинаприл) в качестве монотерапии или в комбинации с антагонистом кальция (амлодипином), в то время как у пациентов, находившихся на лечении
b-блокаторами, это снижение было менее выраженным.
   У 87% больных достигнуто снижение массы тела в среднем на 3,13 кг, что составило 4% от исходных значений.
   Компенсация СД и уменьшение массы тела сопровождалось достоверным улучшением показателей липидного обмена – снизился уровень ХС на 7%, ТГ на 32% и повысился уровень ХС ЛПВП на 7%.
   Полученные нами данные согласуются с результатами других исследований. Так, в многоцентровом исследования по изучению эффективности и безопасности глимепирида у пациентов СД типа 2, которое проводилось в Индии, также было установлено, что на фоне его назначения снижаются уровни ХС, ТГ и повышаются ХС ЛПВП, а у больных с исходно нарушенными показателями функции печени эти показатели достоверно улучшаются.
   Большое
клиническое значение имеют результаты СМАД, показавшие достоверное снижение АД на фоне приема глимепирида. При этом более значимое снижение АД наблюдали у пациентов с более выраженным уменьшением массы тела. Дополнительный эффект препарата, а именно его способность приводить к снижению массы тела независимо от принимаемой дозы, имеет очень важное значение не только для лучшей компенсации СД, но и для регуляции АД.
   Особое значение имеет снижение ночного уровня АД, так как отсутствие снижения АД в ночное время является особенностью клинического течения АГ у больных СД, что является дополнительным фактором риска развития мозговых инсультов и ОИМ. Доказано, что снижение АД всего лишь на 2 мм рт.ст. приводит к снижению частоты ИБС на 6%, а мозгового инсульта на 15%.
   Снижение АД на фоне приема глимепирида, вероятно, связано не только с уменьшением массы тела, но и с улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину, что приводит к снижению повышенной активации СНС. Известно, что именно ИР и вызванная ею гиперинсулинемия, которая приводит к повышенной активации СНС и снижению NO-зависимой вазодилатации, является одним из основных механизмов развития АГ у больных СД типа 2 и МС.
   В рамках нашего исследования проводили оценку удовлетворенности пациентов лечением глимепиридом с помощью опросника DTSQ 12, которая была высокой у всех пациентов. Причем пациенты, ранее принимавшие другие препараты ПСМ, предпочли им лечение глимепиридом. Все пациенты выразили желание продолжить лечение именно этим препаратом и хотели бы рекомендовать его для использования своим родным и близким, страдающим СД типа 2. Важно, что большинство пациентов (83%) отмечали снижение аппетита на фоне приема глимепирида.
   Высокая эффективность глимепирида, его способность компенсировать СД типа 2 при назначении в качестве монотерапии, благоприятное влияние на липидный обмен и функцию печени, отсутствие эпизодов гипогликемии, способность уменьшать массу тела и приводить к снижению АД, его безопасность, позволяют рекомендовать данный препарат для применения больным СД типа 2 с избыточной массой тела в сочетании с АГ. Глимепирид является единственным ПСМ, способным снижать массу тела, что делает его препаратом выбора для лечения больных СД и ожирением.
   Еще одна группа препаратов, обладающих сахаропонижающим действи-ем, – бигуаниды. Основными их свойствами являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонкой кишке, снижать ИР и улучшать секрецию инсулина. В присутствии инсулина они увеличивают утилизацию глюкозы в тканях. Длительное время к бигуанидам отношение было негативное из-за их побочных эффектов, наиболее серьезным из которых является развитие лактат-ацидоза. В настоящее время применяется единственный препарат этого класса – метформин, так как было доказано, что он обладает минимальным риском развития лактат-ацидоза [P.Bell, D.Hadden, 1997]. Результаты исследования UKPDS-34 продемонстрировали безопасность и высокую эффективность метформина у больных СД типа 2 и ожирением. Было отмечено достоверное снижение частоты макрососудистых осложнений на фоне его применения. Причем способность метформина компенсировать СД типа 2 была сравнимой с ПСМ.
   Одним из важных свойств метформина является его способность снижать ИР, что
может быть обусловлено увеличением передачи сигнала инсулина в клетку. Метформин вызывает увеличение активности тирозинкиназы, гликогенсинтетазы, стимулирует синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ферментов, ответственных за транслокацию переносчиков глюкозы [A.Holl и соавт., 1981]. Он способен увеличивать утилизацию глюкозы. Предполагается, что метформин на пострецепторном уровне наряду с потенцированием действия инсулина может оказывать прямое влияние на ферментные системы, участвующие в метаболизме глюкозы [V.Trisshitta и соавт., 1983].
   Еще один важный механизм действия метформина заключается в подавлении глюконеогенеза в печени, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени. Это может быть обусловлено подавлением основных ферментов глюконеогенеза, повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и угнетением липолиза в висцеральной жировой ткани, что приводит к снижению поступления СЖК в печень [S.Matthaei и соавт., 1991]. Снижение ИР в гепатоцитах под влиянием метформина приводит к усилению действия инсулина на ферменты обмена гликогена – фосфорилазу и гликогенсинтетазу, что в свою очередь вызывает снижение гликогенолиза и увеличение синтеза гликогена в печени [R.Nosadini и соавт., 1989]. Эти основные механизмы действия метформина приводят к снижению уровня глюкозы натощак и повышению чувствительности тканей к инсулину.
   Периферическое действие метформина проявляется на уровне тонкой кишки, где он замедляет всасывание глюкозы и усиливает процессы анаэробного гликолиза, что приводит к утилизации глюкозы в стенке кишечника. Периферический механизм действия метформина обеспечивает плавный гипогликемический эффект и отсутствие постпрандиальных пиков гипергликемии [A.Scheen,M.Letiexhe, 1995]. Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов при его назначении. Это относится не только к больным СД, но и к пациентам с нормогликемией [M.Dorella и соавт., 1996]. Повышение чувствительности тканей к инсулину в результате терапии метформином уменьшает
ГИ и способствует снижению массы тела у больных СД типа 2 и ожирением [R.DeFronzo и соавт., 1991].
   Наряду с действием метформина на углеводный обмен он оказывает и благоприятное влияние на липидный обмен [A.Fontbonne и соавт., 1996]. Восстановление чувствительности гепатоцитов к инсулину приводит к снижению продукции в печени ХС ЛПОНП, следствием чего является снижение уровня ТГ [U.Montaguti и соавт., 1979]. Результаты ряда исследований показали, что наиболее характерными изменениями липид-транспортой системы в результате терапии метформином являются выраженное снижение уровня ТГ на 20–30% и повышение ХС ЛПВП и в меньшей мере возможно снижение уровня ОХС на 5–10% [D.Giulgliano и соавт., 1993; G.Periello, 1995]. Существует предположение, что метформин может оказывать прямое влияние на метаболизм ХС ЛПВП в печени путем воздействия на синтез апо А-1 и на активность печеночной липазы.
   Рядом исследований было установлено, что метформин способен снижать уровень ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и повышать фибринолитическую активность крови у больных СД типа 2, ожиреним и атеросклерозом [P.Vague и соавт., 1987].
   Среди побочных эффектов метформина, таких как диарея и другие диспепсические расстройства, самым опасным является развитие лактатацидоза
, но при применении метформина риск развития лактат-ацидоза минимален – в 20 раз меньше по сравнению с другими бигуанидами, применяемыми ранее. В отличие от других бигуанидов метформин преимущественно накапливается не в мышцах, а в тонкой кишке и слюнных железах, с чем и связана меньшая опасность в отношении лактат-ацидоза на фоне его применения. Как показали результаты исследований, при назначении данного препарата лактат-ацидоз развивается в 8,4 случаях на 100 тыс. больных в год. Необходимо учитывать все противопоказания к назначению метформина. К ним относятся гипоксические состояния: сердечная, коронарная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем.
   На фоне терапии метформином лактат-ацидоз развивался в 64% случаев у больных с застойной сердечной недостаточностью, в 28% случаев у больных с хронической почечной недостаточностью, в 6% случаев при хронической легочной патологии и в 17% – у лиц старше 80 лет, по данным Food and Drug Administration. Эффективность и безопасность применения метформина у больных СД типа 2 была доказана результатами исследования UKPDS. У пациентов, принимавших метформин в качестве сахаропонижающей терапии, отмечено снижение смертности от всех причин на 36%, макрососудистых осложнений на 30%, частоты инфаркта миокарда на 39%, частоты всех осложнений СД на 32%. Кроме того, на протяжении 10 лет среди 342 больных СД типа 2, принимавших метформин, не было зарегистрировано ни одного случая развития лактат-ацидоза.
   Противоречивы имеющиеся в литературе данные о влиянии метформина на АД у пациентов с АГ. Впервые сообщение о гипотензивном эффекте метформина появилось в 1979 г. Результаты исследования по изучению влияния метформина на липидный обмен у больных с разными типами дислипидемии выявили наряду с
улучшением его показателей снижение САД на 10% и ДАД на 12% [P.Sundaresan и соавт., 1997]. Однако у больных с ожирением и АГ результаты разных работ о влиянии метформина на уровень АД были противоположными. В исследовании у лиц с нормальной массой тела, но повышенным показателем ОТ/ОБ, метформин оказывал выраженный антигипертензивный эффект, САД снизилось в среднем на 40 мм рт.ст. и ДАД на 24,5 мм рт.ст. [O.Snorgaard и соавт., 1997]. У больных СД и НТГ метформин также обладал гипотензивным действием [D.Giulgliano и соавт., 1993]. Вероятно, препарат снижает АД только у больных с ИР. В ряде экспериментальных работ по изучению влияния метформина на уровень АД у крыс было выявлено снижение АД. При этом динамика его уровня коррелировала с уровнем инсулина, а экзогенно вводимый инсулин нивелировал гипотензивный эффект метформина. В другой экспериментальной работе было выявлено,что метформин увеличивал синтез оксида азота и усиливал действие инсулина [J.Petersen, G.DiBona, 1996].
   По всей видимости, антигипертензивный эффект метформина опосредован снижением ИР и, следовательно, ГИ, в результате чего уменьшается повышенная активация СНС. Кроме того, повышение чувствительности тканей к инсулину улучшает функцию эндотелия и повышает NO-зависимую вазодилатацию. Возможно, метформин обладает и прямым действием на СНС, подтверждением чему могут служить результаты экспериментальных работ. Введение метформина в боковые желудочки мозга крыс приводило к повышению активности СНС. Дополнительные благоприятные эффекты метформина
на показатели липидного метаболизма и способность снижать уровень АД у больных с ИР расширяют область его применения.
   Возможности применения метформина у больных АГ и МС недостаточно изучены, что служило основанием для проведения нашего собственного исследования.
   Целью работы являлось изучение влияния монотерапии метформином на показатели ИР, углеводного обмена, липидного обмена и суточного профиля АД у больных с МС.
   Обязательным условием включения пациентов в исследование было наличие абдоминального типа ожирения, НТГ и мягкой АГ. В исследовании приняли участие 15 человек (3 мужчин и 12 женщин) среднего возраста (47,2± 4,69 года). Средняя масса тела составляла 108,08± 18,75 кг и ИМТ – 38,2±
   6,38 кг/м
2. Пациенты принимали метформин в дозе 1000 мг в сутки на протяжении 12 нед. До начала исследования и через 12 нед проводили взвешивание, антропометрическое измерение, вычисление ИМТ, определение в крови глюкозы и инсулина натощак и через 2 ч в ходе проведения ПТТГ, гликированного гемоглобина, ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ и СМАД. Кроме того, со всеми пациентами проводили немедикаментозные мероприятия.
   На фоне лечения метформином уровень глюкозы в плазме крови натощак значимо не изменился, составляя 5,97±0,47 ммоль/л до начала терапии и 5,59±0,58 ммоль
/л через 12 нед (рис. 21). Постпрандиальный уровень глюкозы снизился достоверно с 8,46±1,49 до 7,87±1,73 ммоль/л (р<0,05). Показатели инсулина натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой достоверно не изменились, составляя 8,46±1,94 и 7,87±1,73 мкМЕ/мл и 116,86±114,11 и 120,2± 122,11 мкМЕ/мл соответственно. Уровень гликированного гемоглобина, исходно не превышающий норму, также существенно не изменился на фоне терапии: 5,82±0,61 и 5,99± 0,74% соответственно. Гликемический индекс до начала терапии соответствовал ИР и через 12 нед от начала лечения достоверно не изменился (0,31±0,14 и 0,36± 0,14 соответственно).
   Лечение метформином привело к улучшению показателей липидного обмена, достоверно снизился уровень ОХС с 5,54±0,59 до 5,22±0,74 ммоль/л (р<0,05) и ХС ЛПНП с 3,56±0,69 до 3,18±0,69 ммоль/л (р<0,05), показатели ХС ЛПВП и ТГ значимо не менялись (рис. 22). До лечения метформином уровень ТГ составлял 1,93±0,91 ммоль/л и после лечения – 2,06±1,16 ммол/л. Уровень ХС ЛПВП, до лечения не выходивший за пределы нормальных значений, существенно не изменился на фоне терапии метформином, составляя 1,68±0,86 и 1,29±0,94 ммоль/л соответственно.
   На фоне терапии метформином через 12 нед у всех пациентов отмечено уменьшение массы тела в среднем на 6 кг (рис. 23). Масса тела в среднем снизилась с 108,08±18,75 до 102,5±17,3 кг (р<0,05) и ИМТ – с 38,2±6,38 до 36,35±5,96 кг/м
2 (р<0,05).
   Результаты ручного офисного измерения АД показали достижение целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.) у всех 15 пациентов.
   Данные СМАД не выявили достоверной динамики АД как в дневные, так и в ночные часы суток (табл. 22, 23).
   Таким образом, по данным результатов нашего исследования, можно сделать вывод, что метформин применим в качестве монотерапии у больных с мягкой АГ и МС, неосложненным ИБС, стенокардией, сердечной недостаточностью, так как он вызывает уменьшение массы тела, содержания атерогенного ХС ЛПНП и оказывает выраженный антигипертензивный эффект у данной категории больных.
   Относительно новый класс препаратов, основным механизмом действия которого является снижение ИР в тканях, главным образом мышечной и жировой, – тиазолидиндионы (троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон). Однако этот класс препаратов не нашел еще широкого применения как в нашей стране, так и за рубежом. От применения троглитазона пришлось отказаться, так как, несмотря на свою высокую эффективность в отношении снижения ИР, он вызывал серьезные побочные эффекты (гепатотоксичность, отеки, анемия, увеличение массы тела). А крупномасштабное исследование с пиоглитазоном и розиглитазоном еще продолжается и будет завершено лишь в 2008 г.
   Одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и ИР, является акарбоза – представитель класса ингибиторов
a-глюкозидаз.
   Механизм действаия акарбозы – обратимая блокада
a-глюкозидаз (глюкомилазы, сахарозы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина [J.Chiasson и соавт., 1998].
   Обычно первые 10–15 дней акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в день непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день с учетом переносимости. Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету с ограничением углеводов и уменьшить его дозу. Противопоказаниями к назначению акарбозы являются заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы. Акарбозу не следует назначать лицам моложе 18 лет, при беременности
и лактации.
   Одновременно с акарбозой нельзя принимать антацидные препараты, адсорбенты, ферменты, при сочетании ее с ПСМ или инсулином может развиться гипогликемия, которую следует купировать приемом глюкозы в таблетках, но не сахара.
   Эффективность применения акарбозы для предотвращения развития СД типа 2 у пациентов с НТГ была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях [G.Mertes, 2001].
   Одно из них проводилось в Китае. В течение 3 лет пациенты с наличием НТГ находились на терапии акарбозой (88 пациентов) либо метформином (88 пациентов), часть больных (60 человек) использовали лишь диету и физические нагрузки, контрольная группа (83 пациента) не получала лечения.
   В группе пациентов, принимающих акарбозу, лишь у 6% развился СД типа 2,
в то время как у больных контрольной группы – в 34,9% случаев, у тех, кто соблюдал диету и был физически активен, – в 24,6%, а при применении метформина – в 12,4% случаев. Кроме того, в группе акарбозы был наибольший процент лиц, у которых на фоне лечения нормализовалась толерантность к глюкозе, – 71,1%, в то время как в группе метформина – только у 44,4%, при соблюдении диеты – у 28,1%, в контрольной группе – у 27,7%.
   В 2002 г. было завершено еще одно исследование, наглядно продемонстрировавшее высокую
эффективность акарбозы в предотвращении СД типа 2 у больных с НТГ – STOP-NIDDM [J.Chiasson и соавт., 1998]. Это было двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Его проводили в Канаде, Германии, Австрии, Норвегии, Дании, Швеции, Финляндии, Израиле и Испании.
   В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 40 до 70 лет с ИМТ 25–40 кг/м
2, НТГ, определяемым по уровню сахара в крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы от 7,8 до 11,1 ммоль/л. Для включения в исследование у пациентов также должны были быть уровни глюкозы натощак от 5,6 до 7,7 ммоль/л.
   Пациенты в течение 3 лет получали акарбозу, назначавшуюся первоначально в дозе 50 мг в день, с последующим увеличением ее максимально до  100 мг 3 раза в день.

Рис. 14. Относительный риск смерти, ассоциированный с уровнем постпрандиальной глюкозы.

 

Рис. 15. Подобранные дозы глимепирида.

 

Рис. 16. Динамика гликированного гемоглобина на фоне лечения глимепиридом.

Рис. 17. Динамика показателей глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки на фоне терапии глимепиридом.

Рис. 18. Динамика массы тела и ИМТ на фоне лечения глимепиридом.

Рис. 19. Динамика липидов на фоне лечения глимепиридом.

Рис. 20. Динамика АСТ и АЛТ на фоне лечения глимепиридом.

Таблица 20. Динамика показателей СМАД в дневные часы на фоне терапии глимепиридом

Показатель

До

После

D

р

САД макс, мм рт.ст.

167,3±6,17

159,4±7,1

-8,1±1,1

0,01

САД ср, мм рт.ст.

142,8±11,48

135,2±11,47

-7,6±0,1

0,01

САД мин, мм рт.ст.

127,4±9,3

118,7±6,8

-9,2±0,2

0,01

ИВ САД, %

63,7±3,18

43,3±5,11

-19,9±2,1

0,01

ИП САД, мм рт.ст./ч

657,3±27,1

331±25,4

-327±11,2

0,05

ДАД макс, мм рт.ст.

93,7±6,3

86,3±5,2

-7,4±1,1

0,01

ДАД ср, мм рт.ст.

85,6±7,4

80,7±7,44

-4,9±0,5

0,05

ДАД мин, мм рт.ст.

77,4±5,1

74,2±1,3

-3,2±4,0

0,05

ИВ ДАД, %

73,1±14,6

52,1±11,3

-21,2±3,4

0,05

ИП ДАД, мм рт.ст./ч

933,4±56,6

370,3±48,1

-564,1±8,8

0,01

СрАД макс, мм рт.ст.

131,2±6,2

122,6±2,1

-9,3±4,1

0,01

СрАД ср, мм рт.ст.

113,2±9,1

107,6±9,01

-6,4±0,1

0,01

СрАД мин, мм рт.ст.

102,4±7,1

96,5±4,8

-6,1±3,5

0,05

ИВ срАД, %

68,4±4,5

41,3±5,8

-27,1±0,3

0,01

ИП срАД мм рт.ст./ч

783,7±58,4

342,8±43,3

-441,3±7,9

0,05

STD САД, мм рт.ст.

17,2±3,8

12,3±1,4

-4,9±2,4

0,05

STD ДАД, мм рт.ст.

16,8±3,1

13,2±1,8

-3,6±2,3

0,05

STD срАД, мм рт.ст.

17,1±3,5

12,8±1,6

-4,9±1,9

0,05

Примечание. ИВ – индекс времени, ИП – индекс площади, STD – вариабельность.

Таблица 21. Динамика показателей СМАД в ночные часы на фоне терапии глимепиридом

Показатель

ДО

После

D

р

САД макс, мм рт.ст.

143,2±8,16

134,7±7,11

-9,5±1,1

0,05

САД ср, мм рт.ст.

130,6±15,38

120,3±15,11

-10,3±0,2

0,01

САД мин, мм рт.ст.

117,4±7,8

106,4±8,5

-11±1,3

0,01

ИВ САД, %

73,1±6,6

45,8±7,1

-28,7±1,5

0,05

ИП САД, мм рт.ст./ч

934,4±19,8

566,3±31,2

-367,3±15,1

0,05

ДАД макс, мм рт.ст.

80,4±9,12

75,8±8,9

-5,3±1,1

0,05

ДАД ср, мм рт.ст.

71,3±7,72

68±8,3

-4,3±1,12

0,05

ДАД мин, мм рт.ст.

62,8±8,16

58,4±5,11

-4,4±3,1

0,05

ИВ ДАД, %

88,3±5,1

49,3±6,3

-40,1±1,2

0,05

ИП ДАД, мм рт.ст./ч

1023±113,8

365,5±71,2

-658,4±50,9

0,01

СрАД макс, мм рт.ст.

111,3±8,8

104,7±7,8

-7,1±1,1

0,01

СрАД ср, мм рт.ст.

101,3±11,4

94,3±11,3

-6,9±0,1

0,05

СрАД мин, мм рт.ст.

90,3±7,9

82±7,1

-8,1±0,9

0,01

ИВ срАД, %

77,5±14,3

47,8±12,1

-30,3±2,2

0,01

ИП срАД, мм рт.ст./ч

982,4±101,3

425,4±40,1

-557,1±60,2

0,01

STD САД, мм рт.ст.

16,6±3,8

14,2±1,3

-2,4±2,2

0,01

STD ДАД, мм рт.ст.

17,4±2,3

16,5±2,17

-1,1±0,2

0,05

STD СрАД, мм рт.ст.

16,9±2,9

15,3±2,8

-1,6±0,1

0,05

СИ САД, %

8,4±1,9

12,3±2,8

4,1±0,9

0,05

СИ ДАД, %

7,5±2,17

12,1±2,2

5,4±2,1

0,05

СИ срАД, %

7,9±1,1

12,2±2,6

5,9±1,5

0,05

Примечание. ИВ – индекс времени, ИП – индекс площади, STD – вариабельность,
СИ – суточный индекс.

Рис. 21. Динамика ГТТ на фоне лечения метформином.

Рис. 22. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии метформином.

Рис. 23. Динамика ИМТ и массы тела на фоне терапии метформином.

Таблица 22. Динамика показателей СМАД на фоне терапии метформином в течение 16 нед (дневные часы)

Показатель

До

После

D

р

САД макс, мм рт.ст.

171,4±20,1

159,3±12,3

-11,9±8,7

Нд

САД ср, мм рт.ст.

141,8±10,3

133,7±9,3

-8,2±1,1

Нд

САД мин, мм рт.ст.

119,9±14,2

109,5±14,8

-10,4±0,7

Нд

ИВ САД, %

52,6±30,1

33,3±22,2

-18,8±8,4

Нд

ИП САД, мм рт.ст./ч

186,7±146,3

91,1±91,3

-95,5±54,2

Нд

ДАД макс, мм рт.ст.

113,8±17,8

101,4±12,3

-13,4±5,4

0,05

ДАД ср, мм рт.ст.

85,5±11,1

82,3±7,9

-3,3±3,7

Нд

ДАД мин, мм рт.с т.

65,9±13,7

62±8,9

-3,7±4,9

Нд

ИВ ДАД, %

35,7±30,5

25,4±26,4

-10,1±16,2

Нд

ИП ДАД, мм рт.ст./ч

97,6±127,4

53,8±72,2

-44,3±55,3

Нд

СрАД макс, мм рт.ст.

131,7±18,7

118±9,7

-13±9,3

0,05

СрАД ср, мм рт.ст.

107,3±15,6

99,2±7,9

-8,8±7,9

Нд

СрАД мин, мм рт.ст.

83,3±14,9

77,8±12,7

-6,5±2,2

Нд

ИВ срАД, %

37,9±29,5

29,6±23,9

-8,4±5,7

Нд

ИП срАД, мм рт.ст./ч

111,3±126,6

54,1±73,2

-57,3±53,4

Нд

STD САД, мм рт.ст.

13,7±4,1

13±3,7

-0,9±0,5

Нд

STD ДАД, мм рт.ст.

11,1±2,9

10,1±3,8

-1,2±0,7

Нд

STD срАД, мм рт.ст.

10,9±2,9

10,4±3,6

-0,5±0,7

Нд

Примечание. ИВ – индекс времени, ИП – индекс площади, STD – вариабельность,
Нд – недостоверно.

Таблица 23. Динамика АД на фоне терапии метформином в течение 16 нед (ночные часы)

Показатель

До

После

D

р

САД макс, мм рт.ст.

149,1±15,8

146,6±19,6

-3,4±4,3

Нд

САД ср, мм рт.ст.

124,9±13,7

126,7±13,3

2,2±0,4

Нд

САД мин, мм рт.ст.

105±16,3

109,1±15,5

4,2±1,2

Нд

ИВ САД, %

55,9±37,3

63,2±40

8,3±2,7

Нд

ИП САД, мм рт.ст./ч

228,3±245

265,1±200,9

37±44,3

Нд

ДАД макс, мм рт.ст.

91,5±16,6

88,7±14,7

-2,7±2,1

Нд

ДАД ср, мм рт.ст.

71,9±15,3

72,8±9,6

0,9±6,3

Нд

ДАД мин, мм рт.ст.

58,9±13,3

57,5±12,7

-1,4±0,5

Нд

ИВ ДАД, %

29,3±38,3

29,7±35,5

0,4±3,2

Нд

ИП ДАД, мм рт.ст./ч

96,3±181,5

66,3±92,8

-30±89,3

Нд

СрАД макс, мм рт.ст.

109,9±15,6

106,6±14,9

-3,3±1,3

Нд

СрАД ср, мм рт.ст.

90,3±15,3

90,8±10,3

0,5±5,4

Нд

СрАД мин, мм рт.ст.

75,8±12,9

75,5±14,5

-0,3±2,4

Нд

ИВ срАД, %

37,1±39

95,6±35,5

57,7±4,3

Нд

ИП срАД, мм рт.ст./ч

124,5±204,8

103,3±107

-20,2±97,4

Нд

STD САД, мм рт.ст.

12,4±3,6

11,8±4,3

-0,6±1,1

Нд

STD ДАД, мм рт.ст.

9,9±3,3

10±3,5

0,2±0,2

Нд

STD срАД, мм рт.ст.

10,2±3,1

9,8±4,1

-0,4±1,2

Нд

СИ САД, %

11,6±9,2

5,6±5,1

-6,1±4,4

Нд

СИ ДАД, %

15,7±12,7

11,7±6,8

-4,1±6,2

Нд

СИ срАД, %

13,8±10,9

8,9±5,9

-4,7±4,2

Нд

Примечание. ИВ – индекс времени, ИП – индекс площади, STD – вариабельность,
СИ – суточный индекс, Нд – недостоверно.

Рис. 24. Динамика показателей глюкозы натощак и после 2 ч нагрузки на фоне терапии акарбозой.

Рис. 25. Динамика гликированного гемоглобина на фоне терапии акарбозой.

 

Рис. 26. Динамика массы тела (кг) на фоне терапии акарбозой.

 

Таблица 24. Динамика показателей СМАД на фоне терапии акарбозой в течение 16 нед (дневные часы)

Показатель

До

После

D

р

САД макс, мм рт.ст.

170,7±22,1

160,6±22,8

-10,1±0,5

Нд

САД ср, мм рт.ст.

141,3±17,8

134,3±14,5

-7,1±3,2

0,05

САД мин, мм рт.ст.

113±20,1

112,7±17,9

-1,2±3,9

Нд

ИВ САД, %

47,1±35,2

37,6±32,9

-9±2,8

0,05

ИП САД, мм рт.ст./ч

228,8±286,7

111,5±128

-117,6±158,9

Нд

ДАД макс, мм рт.ст.

107,5±14,3

98,2±16

-9,4±2,2

0,05

ДАД ср, мм рт.ст.

83,2±9,9

81,1±13,6

-2,1±3,6

Нд

ДАД мин, мм рт.ст.

61±11,4

62,6±15,9

1,2±4,8

Нд

ИВ ДАД, %

30,4±26,3

28,2±35,4

-2,2±9,3

Нд

ИП ДАД мм рт.ст./ч

61,2±80,4

66,2±124,3

4,8±40,1

Нд

СрАД макс, мм рт.ст.

125±13,4

108,7±35,9

-17,3±22,5

Нд

СрАД ср, мм рт.ст.

102,5±11,9

98,6±13,5

-2,5±2,4

0,05

СрАД мин, мм рт.ст.

79,4±14

81±17

2,4±3

Нд

ИВ срАД, %

39±32,6

31±35

-8±3,4

Нд

ИП срАД мм рт.ст./ч

105,8±115,3

73,3±122,4

-32±7,1

0,05

STD САД, мм рт.ст.

14,2±4,9

11,9±3,9

-3,7±1,1

Нд

STD ДАД, мм рт.ст.

11,3±2,4

9,3±2,7

-1,9±0,3

0,05

STD срАД, мм рт.ст.

11,4±2,4

9,3±3,1

-2,1±0,6

0,05

Примечание. ИВ – индекс времени, ИП – индекс площади, STD – вариабельность, Нд – недостоверно.

Таблица 25. Динамика АД на фоне терапии акарбозой в течение 16 нед (ночные часы)

Показатель

До

После

D

р

САД макс, мм рт.ст.

147,7±7,9

143,5±19,4

-3,3±2,5

Нд

САД ср, мм рт.ст.

123,6±16,3

123,4±1,2

-0,2±15,1

Нд

САД мин, мм рт.ст.

103,1±14,7

107,6±15,3

4,3±1,4

Нд

ИВ САД, %

46,5±36,9

53,1±36,34

7,3±0,7

Нд

ИП САД, мм рт.ст./ч

226,8±276,9

248,8±233,7

22±42,3

Нд

ДАД макс, мм рт.ст.

89,5±14,7

86,8±16,3

-3,4±2,4

Нд

ДАД ср, мм рт.ст.

68,3±10,9

70,9±14,1

2,6±4,3

Нд

ДАД мин, мм рт.ст.

53,6±10,4

57,3±13,3

4,2±3,3

Нд

ИВ ДАД, %

19,1±27,2

26,6±32,1

5,5±5,2

Нд

ИП ДАД, мм рт.ст./ч

44,5±66

80,7±165,9

35,9±98,6

Нд

СрАД макс, мм рт.ст.

108±15,7

104,3±16,4

-4,3±1,4

Нд

СрАД ср, мм рт.ст.

86,4±12,4

88,7±14

2,4±2,3

Нд

СрАД мин, мм рт.ст.

70,5±11,2

75,2±14,2

5,2±2,9

Нд

ИВ срАД, %

29,9±31,2

37,3±35,5

5,3±2,7

Нд

ИП срАД мм рт.ст./ч

86,5±128,8

114±187

28,3±59,1

Нд

STD САД, мм рт.ст.

13,3±5,1

11,6±4,9

-2,5±0,3

Нд

STD ДАД, мм рт.ст.

10,5±2,4

9,9±4,5

-0,7±2,1

Нд

STD СрАД, мм рт.ст.

10,8±27,1

9,8±4,8

-1,1±23,5

Нд

СИ САД, %

13,2±5,9

7,3±5,8

-6,3±0,2

0,05

СИ ДАД, %

17,9±9,9

11,9±8,3

-6,1±1,2

0,05

СИ срАД, %

15,7±7,4

9,9±6,7

-5,8±1,3

0,05

Примечание. ИВ – индекс времени, ИП – индекс площади, STD – вариабельность, СИ – суточный индекс, Нд – недостоверно.

   Первичной конечной точкой исследования были случаи развития СД типа 2, диагноз которого устанавливался, если уровень сахара в крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы превышал 11,1 ммоль/л.
   Всего было рандомизировано 1429 пациентов (714 находились на лечении акарбозой и 715 получали плацебо). При этом 40% от общего числа пациентов было набрано в Канаде, около 27% – в Германии и Австрии, около 23% – в Норвегии, Дании, Швеции и Финляндии и по 5% – в Испании и Израиле.
   Пациенты, находившиеся на активном лечении и получавшие плацебо, достоверно не различались по полу, возрасту, расовой принадлежности, массе тела и ИМТ, ОТ, уровням глюкозы и инсулина натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой, липидному спектру, уровню ДАД и САД, числу курящих.
   Средний уровень глюкозы, определяемый натощак, составил 6,2 ммоль/л, средний уровень глюкозы через 1 ч после нагрузки глюкозой – 9,3 ммоль/л. У 46% включенных в исследование пациентов была АГ и у 58%– дислипидемия.
   Средняя доза акарбозы составила 194±87 мг в сутки.
   Главным итогом исследования STOP-NIDDM было то, что у больных, находившихся на активном лечении, относительный риск развития СД типа 2 был на 25% меньше, чем в группе плацебо. При этом уменьшение относительного риска развития СД типа 2 при применении
акарбозы было достигнуто как у более молодых пациентов (моложе 55 лет) – на 21%, так и в более старших возрастных группах (старше 55 лет) – на 30%, у мужчин – на 23% и у женщин – на 29%, при ИМТ более 30 кг/м2 – на 23%, при ИМТ меньше 30 кг/м2 – на 30%.
   На фоне назначения акарбозы в среднем по группе масса тела уменьшилась с 87,6±15,2 до 87,1±15,3 кг, в то время как при применении плацебо увеличилась с 87,0±14,1 до 87,3±15,2 кг. При проведении математического анализа было определено, что уменьшение массы тела на фоне активной терапии внесло определенный вклад в снижение риска развития СД типа 2, но в полной мере не определяет полученные результаты.
   Вторичными конечными точками исследования STOP-NIDDM были частота случаев инфаркта миокарда, ИБС, цереброваскулярных заболеваний и инсульта, заболеваний периферических артерий и сердечно-сосудистой смертности.
   Как и предполагалось, уменьшение ИР при назначении акарбозы приводило не только к уменьшению риска развития СД типа 2, но и уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений. Так, относительный риск развития АГ на фоне активного лечения снизился на 34%, инфаркта миокарда – на 91%, ИБС – на 55%, процедур по реваскуляризации – на 39%, цереброваскулярных заболеваний и инсульта – на 44%, сердечно-сосудистой смерти – на 45% и любого зафиксированного сердечно-сосудистого события – на 49%.
   Таким образом, накопленный в настоящее время опыт, основанный на результатах крупномасштабных исследований, позволяет сделать вывод, что предотвращение развития СД типа 2
у пациентов с НТГ возможно при применении комплекса немедикаментозных (соблюдение диеты, повышение физической нагрузки) и медикаментозных (акарбоза) средств. При этом заметно уменьшается вероятность сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь инфаркта миокарда, инсульта, АГ у этой категории больных и в конечном счете снижается риск смерти, как общей, так и сердечно-сосудистой.
   Наш собственный опыт применения акарбозы у больных с АГ, нарушенной толерантностью к глюкозе и ожирением убедил нас в ее способности влиять позитивно не только на углеводный обмен, но и на уровень АД у данной категории больных.
   Предпосылкой к данному исследованию послужило предположение об участии ожирения и нарушения углеводного обмена в патогенезе АГ при МС.
   Целью его являлась оценка влияния монотерапии акарбозой на динамику массы тела, суточного профиля АД, показателей углеводного и липидного обмена.
   В исследовании приняли участие 15 человек (4 мужчин и 11 женщин). Средний возраст пациентов составил 36±9,72 года, у всех включенных в исследование был центральный тип ожирения, НТГ и мягкая АГ, ранее не леченная. Средняя масса тела по группе составляла 105,15±11,14 кг, ИМТ – 36,28±5,51 кг/м
2, показатель ОТ/ОБ – 0,98±0,05. Длительность АГ составляла 1,4±1,76 года. Всем пациентам до начала исследования и на фоне монотерапии акарбозой проводили определение уровня в плазме крови глюкозы, гликированного гемоглобина, инсулина, С-пептида, ОХС, ТГ, ХС ЛПВП. Также проводили ПТТГ и СМАД. Терапию акарбозой продолжали в течение 16 нед в начальной дозе 50 мг в сутки с постепенным увеличением до 300 мг в сутки по следующей схеме: 1-я неделя – 50 мг в сутки перед ужином, 2-я неделя – при отсутствии побочных явлений 50 мг 2 раза в день перед завтраком и ужином, 3-я неделя – при отсутствии побочных явлений 50 мг 3 раза в день перед едой, 4-я неделя – 100 мг в сутки 3 раза в день перед едой. Кроме того, всем пациентам давали рекомендации по диете.
   Уровень глюкозы в крови натощак на фоне проводимой терапии оставался на прежнем уровне, составляя до лечения 5,78±0,66 ммоль/л и после – 5,54±0,55 ммоль/л, в то время как через 2 ч после нагруз-ки глюкозой достоверно снижался с 7,69±0,99
   до 6,35±1,86 ммоль/л, р<0,05 (рис. 24). Также достоверно снизился уровень гликированного гемоглобина с 6,
21±0,57 до 5,61±0,28%, р<0,01 (рис. 25). Уровень инсулина натощак несколько повысился, что не выходило за пределы нормальных значений – с 8,44±5,6 до 11,14±8,29 мкМЕ/мл (р<0,05), а его постпрандиальный уровень достоверно не
   изменился, составляя 36,32±
24,29 до и 38,97±50,01 мкМЕ/мл после лечения. Назначение акарбозы привело к достоверному повышению уровня С-пептида как натощак, так и после нагрузки глюкозой. Его уровень натощак увеличился с 0,934±0,41 до 1,37±0,33 нг/мл (р<0,05), а через 2 ч после нагрузки с 2,269±1,367 до 3,592±1,44 нг/мл (р<0,05). Отмечено недостоверное снижение уровня ОХС с 5,35±0,8 до 5,09±0,9 ммоль/л, ТГ с 1,79±1,07 до 1,65±0,89 ммоль/л и ХС ЛПНП с 3,29±0,94 до 3,15±0,95 ммоль/л. Уровень ХС ЛПВП значимо также не изменялся, составляя 1,25±0,43 до и 1,18±0,38 ммоль/л после лечения.
   Через 4 мес на фоне монотерапии акарбозой произошло достоверное уменьшение массы тела у всех больных в среднем с 105,15±11,14 до 98,34±12,44 кг (р<0,001), ИМТ – с 36,28±5,51 до 33,±13 кг/м
2 (рис. 26).
   По результатам СМ АД было отмечено достоверное снижение САД и ДАД в дневное время, также как и максимальные значения САД и ДАД в дневные часы (табл. 24). Минимальные САД и ДАД оставались без изменений. Достоверно снизились все показатели нагрузки давлением
в дневное время суток: ИВ САД, ИП САД, ИВ ДАД, ИП ДАД, ИВ срАД, ИП срАД.
   В дневное время суток на фоне терапии акарбозой достоверно снизились показатели вариабельности как САД, так и ДАД (см. табл. 24).
   В ночное время АД существенно не менялось. Снизились только максимальные значения САД и ДАД, но недостоверно. Все остальные показатели не претерпели существенных изменений (табл. 25).
   На фоне монотерапии акарбозой отмечено недостоверное снижение ЧСС как в дневное, так и в ночное время.
   У 11 (73%
) пациентов на фоне монотерапии акарбозой без применения каких-либо гипотензивных препаратов удалось достичь целевого уровня АД.
   Из побочных эффектов лишь у 2 пациентов в первые дни приема препарата отмечена диарея, но впоследствии, после коррекции диеты это нежелательное явление не возникало.
   Особенностью данного исследования было то, что в нем принимали участие пациенты, у которых присутствовали основные симптомы, характерные для МС: абдоминальное ожирение, НТГ, АГ, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия, при этом длительность АГ составляла в среднем всего 1,4 года, а уровни АД были относительно низкими. Ни у кого из пациентов еще не было выявлено каких-либо серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза и СД типа 2. У этого
контингента больных монотерапия акарбозой привела к снижению массы тела, нормализации постпрандиального уровня глюкозы и гликированного гемоглобина, что сопровождалось достоверным снижением как САД, так и ДАД. Кроме того, намечалась тенденция к снижению ХС и ТГ. Отсутствие значимых изменений этих показателей, возможно, связано с непродолжительным сроком наблюдения за пациентами.
   Способность акарбозы снижать постпрандиальный уровень гипергликемии, не вызывая при этом стимуляции эндогенного инсулина, приводит не только к потере массы тела, но и к снижению риска развития гипогликемических состояний, так как известно, что гиперинсулинемия способствует повышению массы тела и создает угрозу развития гипогликемии.
   Уменьшение массы тела на фоне приема акарбозы, отмеченное у пациентов, принимавших участие в данном исследовании, возможно, способствовало снижению уровня АД. Результаты других многочисленных работ также убедительно доказывают, что уменьшение массы тела приводит к значительному снижению уровня АД [S
.Wassertheil-Smoller и соавт., 1992; R.Grimm и соавт., 1997]. Вероятно, достигнутое в нашем исследовании снижение АД также может быть обусловлено улучшением углеводного обмена, которое привело к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину и снижению повышенной активации СНС.
   Таким образом, на основании результатов многочисленных, в том числе крупномасштабных исследований, таких как STOP-INDDM, и учитывая собственный опыт, можно с уверенностью говорить о том, что акарбоза позитивно воздействует на основные факторы сердечно-сосудистого риска – избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ. Уменьшение массы тела, уровня постпрандиальной гликемии и АД на фоне терапии акарбозой суммарно снижает степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
   Акарбоза обладает уникальным механизмом периферического действия, т.е. способностью препятствовать всасыванию углеводов на уровне тонкой кишки. Периферическое действие акарбозы и отсутствие системного действия определяет ее безопасность для больных МС, т.е. больных с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска.
   Благодаря своей безопасности, способности снижать АД и постпрандиальный уровень глюкозы, не вызывая ГИ, уменьшать массу тела акарбоза может применяться в качестве монотерапии у больных МС, ожирением и мягкой АГ.



В начало
/media/book/04_01/77.shtml :: Sunday, 14-Nov-2004 23:13:07 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster