Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 1/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Пожилой человек: жизнь со знаком качества


Л.Г.Ратова, И.Е.Чазова, Ю.Н.Беленков от имени исследователей РОСА*

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва

*Список соавторов: Г.П.Арутюнов (Москва), В.Н.Абросимов (Рязань), О.Л.Барбараш (Кемерово), Л.Ф.Бартош (Пенза), И.М.Воронин (Тамбов), Л.И.Гапон (Тюмень), Б.И.Гельцер (Владивосток), А.Ф.Дембицкая (Калининград), П.Я.Довгалевский (Саратов), Л.И.Кательницкая (Ростов-на-Дону), Е.Д.Космачева (Краснодар), Ю.М.Лопатин (Волгоград), Ю.П.Никитин (Новосибирск), М.Е.Уринский (Воскресенск), И.В.Фомин (Нижний Новгород), Г.И.Фурменко (Воронеж), А.Л.Хохлов (Ярославль), О.А.Хрусталев (Ярославль), Г.А.Чумакова (Барнаул), Е.В.Шляхто (Санкт-Петербург).
Исследовательская группа выражает благодарность фармацевтической компании КРКА за помощь и содействие в проведении исследования РОСА.

И старость полна наслаждений, если уметь ею пользоваться.

Л.Сенека

В настоящее время происходит переход от общества с высокой рождаемостью и высокой смертностью к обществу с низкой рождаемостью и увеличивающейся продолжительностью жизни, и в 90-е годы прошлого века отмечено выравнивание пропорций людей разного возраста в составе населения развитых стран. Увеличение продолжительности жизни населения способствует тому, что важной демографической чертой современного мира становится прогрессирующее старение населения и увеличение числа пожилых людей. По данным Всероссийской переписи населения 2002 г., доля людей старше 60 лет составляет 20,3%, а к 2035 г. ожидается, что каждый четвертый человек будет в возрасте старше 65 лет. Учитывая, что на 20% пожилых людей расходуется 1/3 средств, выделяемых на здравоохранение, требуется особое внимание к проблеме артериальной гипертонии (АГ) у этой категории населения, поскольку именно АГ является одним из наиболее важных факторов риска повышения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, уменьшения функциональных способностей и ухудшения качества жизни. Наличие АГ у лиц в возрасте старше 60 лет увеличивает общую смертность в 2 раза и кардиоваскулярную в 3 раза, она же "ответственна" за 42% инсультов у мужчин и 70% у женщин [1]. Адекватная коррекция повышенного артериального давления (АД) благоприятно изменяет течение АГ, через 4–5 лет приводит к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 15–20% и способствует длительному сохранению трудоспособности больных [2]. С учетом увеличения доли пожилых людей в популяции, лечение АГ, в том числе изолированной систолической АГ (ИСАГ), у лиц пожилого и очень пожилого возраста является одной из ведущих медико-социальных и экономических проблем.
   С возрастом увеличивается уровень и систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, при этом САД продолжает повышаться до 70–80 лет, тогда как ДАД – только до 50–60 лет, а затем его уровень может даже снизиться [3]. В связи с этим выделяется особая форма АГ у пожилых, получившая название ИСАГ, которая характеризуется уровнем САДі140 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст. Распространенность АГ, и в частности ИСАГ, увеличивается с возрастом (около 70% населения старше 60 лет имеет АГ). Однако повышение АД не является закономерным следствием старения, и у многих пожилых людей уровень АД нормальный или даже пониженный.
   Долгое время повышение АД с возрастом ошибочно считалось нормальным проявлением старения, и больные не получали антигипертензивной терапии. Сомнения о целесообразности коррекции повышенного АД у пожилых больных были отброшены после завершения в 1991–1997 гг. 4 больших проспективных рандомизированных исследований, посвященных лечению АГ у лиц пожилого возраста: SHEP, STOP, MRC-E, SYST-EUR [2–6]. Было доказано, что медикаментозное лечение АГ приводит к снижению частоты инсультов на 25%, ишемической болезни сердца на 19%, сердечно-сосудистой смертности на 17% [2]. Ответ на вопрос о необходимости лечения АГ у больных пожилого возраста должен быть однозначным – лекарственная терапия с достижением целевого уровня АД, безусловно, необходима. Однако тактика лечения этих "хрупких" пациентов имеет свои особенности. Прежде всего необходимо помнить, что цель лечения не только "снижение миллиметров ртутного столба", но и протекторное влияние на органы-мишени, предотвращение прогрессирования как самой гипертензии, так и ассоциированного с ней атеросклероза. Препаратами первого выбора у пожилых пациентов с АГ являются диуретики и антагонисты кальция (АК), однако у этих больных можно применять только метаболически нейтральные антигипертензивные лекарства, которые не усиливают атерогенный потенциал и не способствуют формированию и поддержанию инсулинорезистентности. К сожалению, диуретики отрицательно влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен, могут вызывать электролитный дисбаланс. АК не вызывают метаболических нарушений, не влияют на уровень калия и натрия. Именно поэтому лидирующее место в лечении АГ у лиц старшей возрастной группы занимают АК. При выраженном антигипертензивном эффекте АК дигидропиридинового ряда оказывают противоишемическое и антисклеротическое действие.

Рис. 1. Дизайн исследования РОСА.

Рис. 2. Распределение больных по количеству применяемых одновременно препаратов через 4 мес лечения.

Рис. 3. Динамика АД у пожилых пациентов.

Рис. 4. Распределение больных по количеству применяемых одновременно препаратов через 2 года лечения.

Рис. 5. Достижение целевого уровня АД у пожилых пациентов.

Рис. 6. Достижение вторичной конечной точки у пожилых пациентов.

Рис. 7. Выбывание из исследования у пожилых пациентов.


   АК представляют собой гетерогенную группу препаратов. Для лечения пожилых пациентов с АГ в первую очередь рекомендуют использовать АК дигидропиридинового ряда, так как для них доказана способность снижать риск развития серьезных осложнений АГ и улучшать качество жизни. Избирательным действием на гладкую мускулатуру периферических сосудов обладает дигидропиридин I поколения – нифедипин. В 90-х годах в исследовании INTACT путем повторной коронарографии было доказано, что лечение нифедипином предупреждает появление новых атеросклеротических поражений [7]. Достоверным методом оценки атеросклероза сонных артерий служит измерение толщины их интимы-медии с помощью двухмерной ультрасонографии. Использование этого метода в исследовании INSIGHT доказало, что при лечении пролонгированными формами нифедипина их толщина не изменяется, в то время как у больных, получавших диуретик, наблюдалось прогрессирующее увеличение толщины слоя интима-медия сонных артерий [8].
   У пожилых людей очень часто встречается полиморбидность. Поэтому, принимая решение о выборе препарата для лечения АГ, необходимо учитывать, что пожилые пациенты часто принимают различные лекарства, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые могут повышать АД и тем самым влиять на эффективность его контроля. АК не снижают своей эффективности при приеме НПВС и других лекарственных препаратов. Кроме того, желательно использовать препараты пролонгированного действия, обладающие высоким соотношением эффективность/безопасность, что способствует повышению приверженности к лечению у пациентов. Оптимальными препаратами для лечения АГ у пожилых являются пролонгированные формы нифедипина и амлодипин. Их отличает возможность однократного приема за счет длительного действия, отсутствие существенного влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), наличие антиангинального и антиишемического эффектов, которые создают дополнительные преимущества при сопутствующей ишемической болезни сердца, включая стабильную и нестабильную стенокардию, они хорошо комбинируются с другими антигипертензивными препаратами.
   Грамотный выбор антигипертензивного препарата с учетом многих заболеваний, присущих пожилому возрасту, позволяет обеспечить эффективный контроль АД, лечение сопутствующих заболеваний, улучшение качества жизни пациентов, уменьшение или предотвращение поражения органов-мишеней, и самое главное, позволяет существенно снизить риск кардиальных и церебральных катастроф. Лечение больных АГ в пожилом возрасте – это искусство, оно требует от врача и больного неустанного внимания и кропотливой работы.   

Исследование РОСА
   
Все крупные исследования по лечению АГ у пожилых пациентов проводились без участия России. В нашей стране было проведено двухгодичное исследование РОСА (Российское исследование оптимального снижения артериального давления), в котором доказано значительное преимущество алгоритма ступенчатого назначения лекарственных средств, по сравнению с нестандартизованной антигипертензивной терапией для достижении целевого уровня АД и его последующего эффективного контроля. Адекватная антигипертензивная терапия, обеспечивающая нормальный уровень АД, позволяет значимо уменьшить частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Основной вопрос настоящего субанализа – лечение АГ у пожилого пациента.
   Из 1355 пациентов с АГ, наблюдавшихся в исследовании РОСА, старше 50 лет были 67% пациентов, из них в возрасте 50–59 лет – 514, 60–69 лет – 329, 70 лет и старше – 59 (38, 24 и 4% соответственно). В группу лечения по алгоритму интенсивного ступенчатого назначения 4 классов антигипертензивных препаратов (группа А) рандомизированы 697 больных (37, 25 и 5%), в группу нестандартизованной антигипертензивной терапии (группа В) – 658 пациентов (39, 24 и 4%). Полностью завершил исследование 1181 больной – 634 в группе А и 547 в группе В. Пациенты группы А в течение 4 нед получали фиксированную дозу (40 мг) ретардной формы нифедипина (кордипин XL). У больных, не достигших целевого уровня АД, с интервалом 4 нед последовательно присоединяли 20 мг эналаприла (энап), затем 25 мг гидрохлортиазида (энап Н утром и энап 10 мг вечером) и 25–100 мг метопролола. После достижения целевого уровня АД больные продолжали то лечение, на котором оно было достигнуто. В случае выявления ускользания антигипертензивного эффекта терапии к лечению последовательно добавляли указанные препараты. В группе нестандартизованного лечения пациенты принимали препараты, рекомендованные лечащим врачом (рис. 1).
   В исследование вошли 36% мужчин и 64% женщин; средний возраст на момент включения составил 58 (50–80) лет; средняя длительность АГ – 10 (5–40) лет. По уровню АД АГ степени 1 была у 30%, 2 – у 60% и 3 – у 9% больных; ИСАГ – у 16% больных. Среднее по группе клиническое АД составило 163/97 мм рт. ст., ЧСС – 71 уд/мин. ИМТ был 28 г/м2, при этом нормальная масса тела отмечена только у 19% больных, избыточная – у 51% и ожирение у 30% больных.
   Курили 16% больных, в среднем по 14 сигарет в день; длительность курения составляла 26 лет. Алкоголь употребляли 6% больных. Ранее лечились по поводу АГ 80% пациентов. Сопутствующие заболевания имелись у 57% пациентов. Осложнения АГ наблюдались у 12% (у 3% острое нарушение мозгового кровообращения – ОНМК, у 6% острый инфаркт миокарда – ОИМ, у 1% перемежающаяся хромота, у 1% ОИМ + ОНМК и у 1% больных перемежающаяся хромота + ОИМ). Пациенты обеих группы были исходно сопоставимы по числу включенных больных, возрасту, полу, показателям АД, ЧСС и другим параметрам. Однако в группе А было достоверно больше больных с умеренной и тяжелой АГ (p=0,02).
   В группе интенсивного лечения исходно АД составило 164/97 мм рт. ст.; ЧСС – 71 уд/мин. За 4 нед лечения пролонгированной формой нифедипина (кордипин XL) в дозе 40 мг в сутки произошло снижение АД до 148/90 мм рт. ст. (DАД0-4=-16/-7 мм рт. ст.; p<0,0001) и незначительный прирост ЧСС до 73 уд/мин. На фоне монотерапии этим препаратом целевого уровня АД достигли 30% пациентов, которые продолжили лечение. Остальные пациенты были переведены на комбинированную терапию, им добавили эналаприл (энап) в дозе 20 мг в сутки.
   В группе нестандартизованной антигипертензивной терапии уровень АД исходно составлял 163/97 мм рт. ст.; ЧСС – 72 уд/мин. За первые 4 нед лечения произошло снижение АД до 147/89 мм рт. ст. (DАД0-4=-16/-8 мм рт. ст.; p<0,0001) и уменьшение ЧСС до 69 уд/мин. Целевого уровня АД достигли 30% больных.
   Таким образом, через 4 нед лечения в обеих группах произошло одинаковое снижение АД (p=0,2), при этом женщины достигали его целевого уровня достоверно реже, чем мужчины. Необходимо учитывать, что в первые 4 нед лечения все больные группы А находились на монотерапии, в то время как 43% больных группы В получали комбинированную антигипертензивную терапию.
   От 4-й к 8-й неделе лечения в группе А произошло снижение АД до 138/85 мм рт. ст. (p<0,0001); ЧСС 72 уд/мин. Присоединение к проводимому лечению эналаприла в дозе 20 мг в сутки позволило увеличить число больных, достигших целевого уровня АД, до 62%. Тем пациентам, которые не достигли целевого уровня АД, к 2-компонентной терапии был добавлен гидрохлортиазид в дозе 25 мг в сутки. Они стали принимать пролонгированную форму нифедипина (кордипин XL) в дозе 40 мг в сутки и эналаприл с гидрохлортиазидом (энап Н – фиксированная комбинация эналаприла 10 мг с гидрохлортиазидом 25 мг) утром и эналаприл 10 мг вечером.
   В это же время в группе В АД снизилось до 140/86 мм рт. ст. (p<0,001); ЧСС – 68 уд/мин. Число больных, достигших целевого уровня АД, увеличилось до 51%. От 4-й к 8-й неделе лечения в группе А наблюдали большее снижение АД, чем в группе В (p=0,01), в связи с этим больные группы А достоверно чаще достигали его целевого уровня (p<0,0001).
   От 8-й к 12-й неделе лечения АД продолжало снижаться и в группе А достигло 132/81 мм рт. ст. (p<0,0001); ЧСС не изменилась. Однако даже 3-компонентная терапия не позволила добиться достижения целевого АД у 11% больных, которым в итоге был добавлен метопролол в дозе 25–100 мг/сут. В группе В АД снизилось до 137/85 мм рт. ст. (p<0,0001); ЧСС составила 67 уд/мин. Целевого уровня АД к этому сроку достигли 60% больных.
   Через 16 нед лечения закончилась фаза подбора терапии. За это время АД в группе А снизилось с 164/97 до 129/80 мм рт. ст. (DАД0-16=-35/-17 мм рт. ст.; p<0,0001); ЧСС достоверно не изменилась. На этом визите целевого уровня АД достигли 97% пациентов. В это же время больные группы В продемонстрировали снижение АД с 163/97 до 135/84 мм рт. ст. (DАД0–16=
   -28/-13 мм рт. ст.; p<0,0001); ЧСС уменьшилась до 67 уд/мин (DЧСС0–16= -5 уд/мин; p<0,0001). На этот момент целевого уровня АД достигли 64% пациентов. Необходимо отметить, что у пациентов группы В за это время неоднократно менялась антигипертензивная терапия.
   По окончании фазы подбора терапии один антигипертензивный препарат получали 26% пациентов группы А и 30% группы В; одновременно принимали два препарата 36 и 46%, три препарата 27 и 20%; четыре препарата 11 и 4% больных соответственно; p<0,0001 (рис. 2). Основные причины, по которым пациенты группы В реже достигали целевого уровня АД, – это недостаточное назначение комбинаций лекарственных средств или использование нерациональных комбинаций; увеличение дозы принимаемого препарата до максимально допустимой вместо добавления другого лекарственного средства и многие другие.
   На последующих визитах у больных группы А в случае ускользания антигипертензивного эффекта терапия усиливалась за счет перевода пациентов на следующую ступень. От 16-й к 52-й неделе лечения АД и ЧСС оставались неизменны. Таким образом, через 1 год наблюдения АД составило 129/80 мм рт. ст., ЧСС – 71 уд/мин. Целевого уровня АД достигли и сохранили 99% пациентов группы А.
   У пациентов группы В антигипертензивная терапия также менялась значительно реже, чем в первые 5 мес лечения, однако через год наблюдения уровень АД повысился до 137/85 мм рт. ст. (DАД16-52=2/1 мм рт. ст.; p=0,0001), ЧСС не изменилась. На этом визите целевой уровень АД был достигнут 55% пациентов. К сожалению, небольшое (на 2/1 мм рт. ст.) повышение АД привело к тому, что у 10% пациентов, достигших целевого уровня АД на предыдущих визитах, оно стало выше целевого уровня, в то время как в группе А у 99% пациентов АД оставалось ниже 140/90 мм рт. ст.
   Уровень АД у пациентов группы А в течение второго года наблюдения оставался стабильным. Через 2 года наблюдения АД у пациентов группы А составило 128/80 мм рт. ст. (рис. 3). За 2 года лечения группа А продемонстрировала снижение АД на -36/
   -17 мм рт. ст. (p<0,0001). Положительным моментом являлось отсутствие динамики исходно нормальной ЧСС.
   В течение второго года наблюдения у пациентов группы В на фоне практически неизменной антигипертензивной терапии АД незначительно увеличилось. При оценке 2-летнего наблюдения (см. рис. 3) в группе нестандартизованной антигипертензивной терапии произошло снижение АД до 138/85 (DАД0-104=-24/-12 мм рт. ст.; p<0,0001), ЧСС уменьшилась до 68 (DЧСС0-52=4 уд/мин; p<0,0001).
   Полностью завершили исследование 427 пожилых пациентов группы А, из которых на лечении пролонгированной формой нифедипина (кордипин XL) остались 107 (25%) пациентов; + эналаприл (энап) 146 (34%) пациентов; + гидрохлортиазид 122 (29%) пациента и + метопролол 52 (12%) пациента (рис. 4). При этом количество применяемых одновременно препаратов не зависело от возраста пациента.
   В группе В полностью закончили исследование 369 пациентов. Через 2 года наблюдения анализ антигипертензивной терапии показал, что монотерапия проводилась у 117 (32%) пациентов; 2-компонентная терапия – у 174 (47%); 3-компонентная – у 64 (17%) и 4-компонентная – у 14 (4%) пациентов (см. рис. 4).
   Использование алгоритма ступенчатого назначения 4 классов антигипертензивных препаратов позволило достичь и сохранить целевой уровень АД (140/90 мм рт. ст. и ниже) через 2 года лечения у 98% больных группы А. Среди пациентов группы В, находящихся на нестандартизованом лечении, целевое АД сохранили только 52%; p<0,0001 (рис. 5).
   Достижение целевого уровня АД у всех больных определялось только его исходным уровнем (r=-0,48; p=0,001) и группой лечения (r=0,65; p<0,0001). Многофакторный регрессионный анализ с высокой степенью достоверности (r=0,61; p<0,0001) подтвердил независимость корреляции достижения целевого уровня АД с группой лечения (r=0,58; p<0,0001), тогда как зависимость от исходного уровня АД полностью нивелировалась.
   За 2 года наблюдения вторичной конечной точки (ОИМ; ОНМК; тяжелый гипертонический криз, требующий госпитализации; смерть) достигли 60 (7%) пациентов (9 в группе А и 51 в группе В; p<0,0001). Как в первый, так и во второй год наблюдения вторичные конечные точки чаще развивались у пациентов группы В (p=0,001/p<0,0001). В группе нестандартизованной антигипертензивной терапии у больных достоверно чаще возникали (рис. 6): ОИМ (у 6 против 1; p=0,03); ОНМК (у 8 против 0; p=0,003) и тяжелые гипертонические кризы, требовавшие госпитализации (у 35 против 8; p<0,0001). В группе В было 2 случая смерти, 1 из-за сердечно-сосудистых причин и 1 из-за несчастного случая. В группе А умерших пациентов не было, однако различия между группами остались недостоверны. На развитие вторичных конечных точек оказало влияние только достижение больными целевого уровня АД к концу первого года наблюдения и далее (r=-0,45; p<0,0001). Не все больные, достигшие вторичной конечной точки, выбыли из исследования.
   За 2 года наблюдения из исследования по разным причинам выбыли 106 (11,8%) пациентов: 37 (4%) из группы А и 69 (7,8%) из группы В (p=0,0001). Среди выбывших больных отказались от продолжения лечения 2,5% в группе А и 3,5% в группе В (p=0,02); выбыли из-за развития нежелательных явлений 1,4 и 2,9% (p=0,01) и из-за достижения вторичной конечной точки 0,1 и 1,4% соответственно; p=0,001 (рис. 7).
   Результаты 2-летнего наблюдения за больными АГ пожилого возраста однозначно доказали возможность адекватной длительной коррекции АД. Применение алгоритма ступенчатого назначения 4 классов антигипертензивных препаратов по сравнению с нестандартизованной антигипертензивной терапией позволяет не только быстрее достигать целевого уровня АД, но и добиться более стабильного антигипертензивного эффекта.
   Более частое развитие осложнений АГ в виде инфарктов, инсультов, тяжелых гипертонических кризов у пациентов группы В не оставляют сомнений о пользе долговременного поддержания АД на нормальном уровне. Различия между группами по частоте возникновения вторичных конечных точек появились уже через 1 год наблюдения и стали более выражены в течение второго года (p<0,0001). Неадекватный контроль АД у больных группы В привел к росту частоты развития у них вторичных конечных точек более чем в 3 раза за 1 год, в то время как стабильная нормализация АД у пациентов группы А позволила избежать этого.

Выводы
   
1. Лечение больных АГ в России характеризуется частой и не всегда обоснованной сменой лекарственных препаратов и более редким, чем необходимо, применением рациональных комбинаций лекарственных средств, что уменьшает возможность достижения целевого уровня АД и приверженность больных лечению.
   2. Применение алгоритма ступенчатого назначения лекарственных средств по сравнению с нестандартизованной произвольно подбираемой антигипертензивной терапией позволяет достоверно чаще достигать целевого уровня АД у больных АГ пожилого возраста, при этом достигнутый антигипертензивный эффект остается более стабильным.
   3. У большинства больных АГ для достижения целевого уровня АД необходимо применение комбинированной антигипертензивной терапии, включающей два препарата и более. У женщин чаще, чем у мужчин, необходимо одновременное применение трех антигипертензивных препаратов и более для достижения целевого АД.
   4. Применение алгоритма ступенчатого назначения лекарственных средств способствует уменьшению числа нежелательных явлений, требующих отмены препарата, по сравнению с нестандартизованной антигипертензивной терапией (p=0,01), и достоверно уменьшает число больных, отказавшихся от продолжения антигипертензивной терапии без объяснения причин (p=0,02), тем самым повышая приверженность больных к лечению.
   5. Адекватная антигипертензивная терапия, обеспечивающая долговременное поддержание целевого уровня АД, позволяет более чем в 3 раза уменьшить частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ в пожилом возрасте.

Литература
1. Franklin SS, Larson MG, Khan SA et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation 2001; 103 (9): 1245–9.
2. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the eldery: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355: 865–72.
3. Hypertension: a comparison to Brenner and Rector’s the kidney leading by B.M. Brenneri 5th ed. c. 1996. 2000 by W.B. Sounders Company; 551–8.
4. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1997; 278: 212–6.
5. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281–5.
6. Staessen JA, Thijisq L, Fagard R et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators.Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe Trial. J Hypertension 2004; 22 (4): 847–57.
7. Jost S, Deckers JW, Nikutta P et al. Evolution of coronary stenoses is related to baseline severity--a prospective quantitative angiographic analysis in patients with moderate coronary disease. INTACT Investigators. International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy. Eur Heart J 1994; 15 (5): 648–53.
8. Gariepy J, Simon A, Chironi G et al. Large artery wall thickening and its determinants under antihypertensive treatment: the IMT-INSIGHT study. J Hypertension 2004; 22 (1): 137–43.



В начало
/media/bss/06_01/10.shtml :: Sunday, 16-Jul-2006 16:32:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster