Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 1/2006 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных


Н.А.Мазур

Кафедра кардиологии РМАПО, Москва

Дисфункция эндотелия - это дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, антипролиферативных факторов (NO, простациклин, тканевый активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора), с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) - с другой [1-3].
   Среди указанных биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (NO). Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гемостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Сегодня это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. В то же время NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов и предотвращая этим патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.
   NO ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов.
   При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO, что связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS, в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS, ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов) или их комбинацией.
   Исходя из имеющихся данных, можно схематически продемонстрировать роль дисфункции эндотелия в формировании заболеваний, связанных с атеросклерозом (см. схему).
   Сегодня доказано, что NO уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию, тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов, поддерживает нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов, ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в субэндотелии, а также тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосуда и синтез ими коллагена.
   Кроме того, NO обладает антитромботическими свойствами, ингибируя адгезию тромбоцитов, их активацию и агрегацию, активирует тканевый активатор плазминогена. NO является вазодилататором, действующим опосредованно через повышение уровня цГМФ, поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы - напряжение сдвига крови, ацетилхолин, серотонин и другие факторы.
   Нарушенная NO-зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретают особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса или холодовой нагрузки. Учитывая тот факт, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями, тонус которых зависит от вазодилататорной функции коронарного эндотелия, даже при отсутствии атеросклеротических бляшек дефицит NO в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии.

Эндотелиальная дисфункция при ССЗ

Рис. 1. Дозозависимый эффект при внутривенной инфузии изокета.

Рис. 2. Нитраты и летальность больных острым инфарктом миокарда.

Рис. 3. Инфузия перлинганита уменьшает размер инфаркта миокарда.

Рис. 4. Фармацевтическая лекарственная форма Эфокс(r) Лонг. Схема поперечного разреза одной гранулы препарата и принцип активного высвобождения вещества.

 

Рекомендуемые для применения нитраты и их дозы

Препарат и лекарственная форма

Разовая доза

Начало действия

Продолжительность действия

Нитроглицерин (таблетки, аэрозоль)

0,25-1 мг

1,5-2 мин

10-30 мин

Изосорбида динитрат (таблетки)

2,5-10 мг

3-5 мин

1-2 ч

Изосорбида динитрат (аэрозоль)

1,5-3,75 мг

2-3 мин

Около 1 ч

Пероральные формы:

- изосорбида динитрат

10-40 мг

30 мин

2-6 ч

- изосорбида динитрат ретард

40-120 мг

1-1,5 ч

8-14 ч

ИС5М

20 мг

30 мин

До 6 ч

ИС5М ретард

50 мг

1-1,5 ч

10-16 ч

Нитроглицерин (пластырь)

10 мг/сут

30-60 мин

8-12 ч

   Нитраты являются источником для образования NO в клетках эндотелия, из которых он проникает в гладкомышечные клетки стенки сосудов, а также в общий кровоток. В гладкомышечных клетках NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический ГМФ (цГМФ). Внутриклеточное накопление цГМФ сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры сосудов. Такой механизм релаксации гладкой мускулатуры кровеносных сосудов аналогичен механизму действия эндогенного эндотелиального NO. Нитраты в низких дозах оказывают сосудорасширяющее действие, в основном на вены, а не на артериолы. В результате расширения вен в них задерживается кровь, снижается венозный возврат и, следовательно, уменьшается преднагрузка на правый и левый желудочки. В этих случаях общее артериальное сопротивление обычно не меняется, а сердечный выброс может уменьшиться за счет сниженной преднагрузки, особенно у больных с внутрисосудистой гиповолемией.
   Применение нитратов в высоких дозах сопровождается усилением дилатации артериол и вен. Дилатация артериол может вызвать системную гипотензию и рефлекторную тахикардию.
   Кроме влияния на системный кровоток нитраты расширяют крупные субэпикардиальные артерии (в том числе в стенозированных участках), а также перераспределяют кровоток по мелким субэндокардиальным артериям, усиливая перфузию ишемизированных участков миокарда. Улучшая кровоснабжение и сократимость миокарда, нитраты повышают переносимость физической нагрузки. Они также устраняют спазм коронарных артерий, поэтому эффективны и при вазоспастической стенокардии. Под их влиянием снижается давление заклинивания в легочных капиллярах, легочное венозное давление и давление в правом предсердии, что обосновывает назначение при сердечной недостаточности и отеке легких.
   Важное место в механизме антиангинального действия нитратов занимает их прямое влияние на коронарную циркуляцию и перфузию миокарда во время ишемии. В терапевтических концентрациях нитраты вызывают дилатацию крупных коронарных артерий. При выраженном атеросклеротическом поражении коронарных артерий даже минимальные изменения нормального тонуса гладкой мускулатуры на участках сужения могут либо усугублять ишемию, либо способствовать ее уменьшению. В такой ситуации уменьшение ишемии, вызываемое нитратами, может быть следствием релаксации нормального тонуса гладкой мускулатуры стенозированных участков коронарных артерий. Во время ишемии нитроглицерин увеличивает приток крови к ишемическим участкам миокарда, перераспределяет коронарный кровоток, что способствует восстановлению нормального соотношения кровообращения в эндокардиальном и эпикардиальном слоях миокарда. Кроме того, нитраты предотвращают и снимают спазм как в нормальных, так и в пораженных атеросклеротическим процессом коронарных артериях [1, 2].
   При изучении зависимости "доза - эффект" у одних и тех же больных стенокардией было установлено, что с увеличением дозы нитрата нарастает не только выраженность гемодинамических сдвигов, но и количество побочных реакций, что ограничивает достижение необходимого антиангинального эффекта [3].
   В настоящее время в клинической практике используются только:
   а) тринитрат глицерина (нитроглицерин),
   б) изосорбида динитрат (нитросорбид),
   в) 5-мононитрат изосорбид (изосорбид мононитрат).
   Препараты из группы тетранитропентаэритрита из-за низкой эффективности даже в дозе 80 мг и более не рекомендуются. И только в нашей стране представитель этой группы - эринит - в абсолютно неэффективной дозе 10 мг продолжает производиться и распространяться через аптеки.
   Нитроглицерин в форме сублингвальных таблеток или аэрозоля используется для купирования или предупреждения приступов стенокардии. Принятый под язык препарат в течение нескольких секунд проникает через слизистую оболочку и в течение 2-3 мин начинает оказывать фармакодинамический эффект. При таком способе применения небольшая часть его подвергается метаболизму в печени; но после приема внутрь, несмотря на хорошую абсорбцию, препарат уже при первом прохождении через печень с большой скоростью метаболизируется. Период полувыведения нитроглицерина, принятого под язык, составляет лишь несколько минут (в среднем менее 5 мин); метаболиты выводятся медленнее (период полувыведения равен 4 ч). Одновременное лечение препаратами, содержащими барбитураты, ускоряет метаболизм и может уменьшать эффективность нитроглицеринсодержащих лекарственных средств. Метаболиты являются менее активными соединениями и в основном выводятся через почки, небольшая часть (около 25%) - через легкие. Определение концентрации нитроглицерина в крови после приема под язык весьма затруднено вследствие ее малых величин (около 0,1 нг/мл) и очень быстрого метаболизма.   

Нитроглицерин
   
Нитроглицерин в таблетках при неправильном хранении теряет активность. После открытия трубки содержание нитроглицерина быстро уменьшается, что следует учитывать, рекомендуя препарат больному. Целесообразно в таких случаях каждые 1-2 мес использовать вновь откупоренную трубку. Спиртовой 1% раствор нитроглицерина после открытия емкости, в которой он хранится, также отличается нестойкостью. Очень низкой эффективностью характеризуется нитроглицерин в полимерных капсулах.
   Большинству больных для купирования приступа стенокардии достаточно принять 1 таблетку (0,5 мг), но эффект может быть достигнут и от меньшей дозы. В некоторых же случаях больные используют 2-3 таблетки одновременно или с короткими промежутками. Первый прием нитроглицерина из-за возможной плохой переносимости следует ограничить дозой 0,25 мг (половина таблетки).
   Если нитроглицерин назначают в плановом порядке, то характер реакции на препарат предпочтительнее оценить вне приступа в условиях, позволяющих принять горизонтальное положение при возникновении избыточной ортостатической реакции.
   При необходимости использования нитроглицерина и при плохой его переносимости вместо таблеток ранее назначали его раствор (1-2 капли на кусочек сахара) или в виде капель Вотчала, а далее постепенно переходили на прием других препаратов из данной группы.
   После приема нитроглицерина под язык продолжительность его действия колеблется от нескольких минут до получаса, в среднем 10-15 мин.
   Препарат может быть использован не только с целью купирования стенокардии, его следует также рекомендовать больным для предупреждения приступов перед выполнением непродолжительной нагрузки, которая регулярно провоцирует их возникновение (выход на улицу, вскоре после еды, половой акт, публичное выступление и т.п.).   

Препараты депо-нитроглицерина
   
В настоящее время известны 2 лекарственные формы нитроглицерина, обеспечивающие пролонгирование его действия: 1) пероральная, микрокапсулированная (сустак, нитронг, нитро-мак и др.); 2) аппликационные формы (на слизистую оболочку или кожу). Эти препараты назначают только с целью профилактики приступов стенокардии. К сожалению, в нашей стране до настоящего времени широко используются микрокапсулированные формы нитроглицерина. Различия между этими препаратами невелики и касаются лишь количества содержащегося в них нитроглицерина (2,5; 2,6; 5,4; 6,4; 6,5 мг) и равномерности его высвобождения из микрокапсул.
   После поступления в желудочно-кишечный тракт нитроглицерин постепенно абсорбируется. Антиангинальный эффект при приеме натощак начинает проявляться через 15-30 мин, максимальное действие отмечается спустя в среднем 1 ч. Продолжительность действия малых доз (2,5; 2,6 мг) очень невелика (около 1,5-2 ч) и регистрируется у небольшого числа больных. Большие дозы препарата (5,4 и 6,5 мг) оказывают более четкое и более продолжительное фармакодинамическое действие - в среднем около 4 ч с индивидуальными колебаниями от 2 до 6 ч. Однако из-за низкой биодоступности, трудности выбора индивидуальной дозы препарата в развитых странах их применение прекращено.
   Аппликационные формы (тринитролонг, нитроглицериновая мазь, кожные диски) используются сравнительно редко в широкой практике. Эти лекарственные формы имеют как преимущества, так и недостатки. Общим преимуществом является более быстрое начало действия, особенно у тринитролонга, и возможность удаления препарата при необходимости. Вместе с тем аппликации на кожу исключают водные процедуры, требуют использования дополнительных наклеек, повязок, т.е. составляют ряд неудобств для больного. На скорость поступления препарата в кровь существенно влияют сопутствующие факторы - температура кожи в месте аппликации, температура окружающей среды, физическая активность, прием алкоголя. Участок кожи должен быть неповрежден, чист и высушен. Место аппликации постоянно меняют, так как эти лекарственные формы нередко раздражают кожу.
   Нитроглицериновую мазь (2%) обычно наносят на кожу груди. Из тюбика выдавливают столбик определенной длины, размазывают тонким слоем (без втирания!) и покрывают пластиковым материалом для защиты одежды и улучшения всасывания нитроглицерина через кожу. Для предупреждения передозировки лечение начинают с небольшой дозы (1,25 см столбика мази, в котором содержится около 7,5 мг нитроглицерина), при необходимости дозу постепенно повышают (1,5; 2,5; 5 см). Антиангинальный эффект регистрируется уже спустя 15 мин и продолжается 4-6 ч, а в некоторых случаях и дольше. Эта лекарственная форма нитроглицерина более приемлема для больных, страдающих спонтанной стенокардией, которая возникает в ночное время.
   Кожные диски, содержащие нитроглицерин, имеют специальную силиконовую основу, которая должна увеличивать продолжительность действия до 24 ч, обеспечивая поддержание постоянной концентрации препарата. Однако это достигается не у всех больных.
   Тринитролонг представляет собой полимерную пластинку, содержащую нитроглицерин в разных дозах (1, 2 и 3 мг). Пластинку наклеивают на слизистую оболочку десны над клыками или малыми коренными зубами. Скорость рассасывания пластинки у разных больных неодинакова и колеблется от 1 до 3 ч. Поэтому при быстром рассасывании назначают пластинки с меньшим содержанием нитроглицерина во избежание появления большого количества побочных реакций (чувства жара, головной боли, пульсации в голове и т.п.). Тринитролонг начинает оказывать действие очень быстро. После аппликации эффект может быть усилен путем периодически повторяемого смачивания пластинки языком. Применение тринитролонга противопоказано при воспалительных заболеваниях десен, полости рта (гингивит, стоматит). Использование тринитролонга сопряжено с некоторыми ограничениями в приеме пищи, воды и относительно небольшой продолжительностью действия.
   Раствор нитроглицерина для внутривенных инъекций вводят начиная с 10-20 мкг/мин. Скорость введения увеличивают постепенно через каждые 5 мин до 200 мкг/мин при постоянном контроле за уровнем артериального давления, пока не будет достигнут желаемый эффект (при инфаркте миокарда и застойной сердечной недостаточности - снижение пред- и посленагрузки).
   Отмечена адсорбция нитроглицерина на полимерах типа поливинилхлорида. Поэтому рекомендуется разводить препарат и осуществлять инфузию с применением стеклянных систем, исключающих соприкосновение нитроглицерина с пластиками.   

Изосорбида динитрат
   
Изосорбида динитрат (нитросорбид) используется под язык или внутрь для профилактики приступов стенокардии в дозе 10-20 мг. У некоторых больных при сублингвальном применении препарата достаточный эффект оказывают меньшие дозы. При приеме под язык антиангинальное действие наступает несколько позже, чем после приема нитроглицерина (спустя 3-5 мин). Фармакодинамическое действие нитросорбида, принятого внутрь, сохраняется в среднем около 4 ч.
   Биоусвояемость нитросорбида составляет до 50%, период полувыведения - около 30-60 мин. Препарат быстро метаболизируется в печени.
   Изосорбида динитрат аэрозоль (изокет аэрозоль) представляет собой спиртовый раствор, в 15 мл которого содержится 375 мг препарата. Флакон, в котором находится раствор, позволяет распылять его в полости рта. Для купирования приступа стенокардии или для его предупреждения при первом применении распыляется 1 доза (1,25 мг изокета), что обеспечивается однократным нажатием на распылитель. В случае хорошей переносимости, но при отсутствии эффекта в дальнейшем доза может быть увеличена в 2-3 раза (до 2,5-3,75 мг изокета). Купирование приступа должно обеспечиваться в пределах до 3 мин.
   Раствор изосорбида динитрата (изокет), подобно раствору нитроглицерина, используется для инфузионного внутривенного введения по таким же показаниям (острый коронарный синдром, острая сердечная недостаточность). В 1 мл 0,1% раствора содержится 1 мг изосорбида динитрата. Начинают введение в расчете 1 мг/ч и при необходимости постепенно повышают до 10 мг/ч (рис. 1).

Изосорбида мононитрат
   
Изосорбида мононитрат представляет собой метаболит изосорбида динитрата. В клинико-фармакологических работах было установлено, что терапевтическое действие нитратов связано также с образованием активных метаболитов (изосорбида 5-мононитрата - ИС5М и изосорбида 2-мононитрата). Второй метаболит образуется в очень малых количествах, имеет короткое время полувыведения (1,8 ч) и его "вклад" в эффективность нитросорбида незначителен. Поэтому в качестве медикаментозного средства используется лишь ИС5М.
   В настоящее время ИС5М используется как лекарственный препарат. После его приема внутрь в дозе 10 мг максимальная концентрация в крови регистрируется спустя 1 ч и достигает 191 нг/мл, время полувыведения составляет 5 ч. Биодоступность - 100%, т.е. препарат при первом прохождении через печень не разрушается.
   Разовая доза ИС5M 20 мг и более. Количество приемов в сутки определяется индивидуально.
   Побочные реакции такие же, как при лечении другими препаратами из группы нитратов.
   В связи с тем что обычные лекарственные формы изосорбида динитрата и ИС5М обеспечивают антиишемическое, антиангинальное действия в течение от 2 до 6 ч и редко - несколько больше, были созданы специальные лекарственные формы (ретардированные формы) с медленным высвобождением препарата и увеличением продолжительности действия (в пределах до 10-16 ч). Они содержат значительно большую дозу нитрата. Начало их действия после приема внутрь регистрируется позже (на 1-1,5 ч), чем обычной лекарственной формы. Исключение составляет препарат "Эфокс-лонг", который обеспечивает быстрое поступление препарата в кровоток после перорального приема.
   В настоящее время нитраты наиболее широко используются для лечения больных с различными формами ИБС:
   1) острый коронарный синдром (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия);
   2) стенокардия напряжения и стенокардия покоя;
   3) острая сердечная недостаточность, особенно при инфаркте миокарда.

Острый коронарный синдром
   
Исследования, выполненные на первом этапе изучения эффективности нитратов у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), отличались тем, что в них подбирали индивидуальную дозу препарата, которая обеспечивала снижение артериального давления до целевого уровня. У больных с исходно невысокими показателями систолического артериального давления (100-130 мм рт. ст.) его уровень снижали на 10-15%, но не ниже 90 мм рт. ст., а у больных с артериальной гипертонией - на 20-25%. Кроме того, в случае недостаточного снижения артериального давления и избыточного учащения ритма сердца (120 уд/мин и более), предусматривалось также внутривенное введение блокатора b-адренорецепторов. Урежение ритма сердца позволяло в дальнейшем обеспечить достаточное снижение систолического артериального давления.
   В небольших исследованиях раствор нитроглицерина (перлинганит) или изосорбида динитрата (изокет) в начале вводили внутривенно струйно (10-20 мкг), а затем инфузионно (10-20 мкг/мин). При недостаточном снижении артериального давления каждые 5-10 мин дозу увеличивали на 5-10 мкг/мин. Максимальная рекомендованная доза достигала 200 мкг/мин в течение 24-48 ч. Дальнейшее повышение дозы считается нецелесообразным, так как целевая доза должна обеспечивать значительное снижение давления в легочной артерии и сохранении достаточной величины сердечного выброса [4].
   Объединенный анализ результатов, полученных в этих 11 небольших исследованиях (3005 больных), позволил установить наличие достоверного снижения летальности в группе лечения (на 35%, p<0,001) по сравнению с контрольной группой (рис. 2). Различия в показателях летальности сохранялись только в течение первой недели от начала терапии, далее показатели летальности были одинаковыми [5].
   Положительное влияние нитратов на исходы у больных в острой стадии инфаркта миокарда связывают в первую очередь с ограничением зоны некроза, которое происходит благодаря уменьшению потребления миокардом кислорода, а также снижения преднагрузки и постнагрузки в результате контролируемой дилатации сосудов. Определенное значение может также иметь положительное влияние нитратов на коронарный кровоток по коллатеральным сосудам.
   Важную роль в достижении ограничения зоны поражения играет время, прошедшее от начала заболевания до начала терапии. Например, в исследовании B. Jugdutt и соавт. было показано, что введение перлинганита в наибольшей степени уменьшило объем некроза в первые 4 ч от начала заболевания (рис. 3). Терапия, начатая в более поздние сроки, оказалась менее эффективной. Очевидно, что рассчитывать на существенное ограничение зоны некроза с помощью нитратов, как и других препаратов, подобно тромболитикам, можно только в первые 6 ч от начала инфаркта миокарда.
   В более поздние сроки польза от терапии нитратами наблюдается у больных с застойной сердечной недостаточностью, а также у больных инфарктом миокарда большого объема, значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 35%), у которых имеется большая вероятность раннего ремоделирования левого желудочка с последующим возникновением застоя крови в легких. В таких случаях контролируемая инфузия перлинганита или изокета обеспечивает быстрое снижение давления в легочной артерии и повышение сердечного выброса. В дальнейшем такие больные должны получать терапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в целевых дозах.
   Терапия больных с остро возникшей сердечной недостаточностью (без артериальной гипотонии) в первые дни заболевания имеет преимущество перед терапией фуросемидом, так как уменьшение объема циркулирующей крови может привести к падению сердечного выброса, что нежелательно для больного с острой ишемией миокарда. И даже у больных с застоем крови в легких в сочетании с артериальной гипотонией после повышения артериального давления с помощью добутамина или допамина инфузия перлинганита или изокета вызывает резкое уменьшение явлений застоя крови в легких и обеспечивает быстрое купирование отека легких.
   На втором этапе в исследовании ISIS-4 ИС5М назначали перорально и не обязательно в первые часы от начала заболевания (предусмотрено назначение в течение 24 ч). В такие же сроки начинали инфузию нитроглицерина в другом большом исследовании - GISSI-3, целевая доза препарата должна была снизить у всех больных систолическое артериальное давление лишь на 10%.
   В этих двух больших многоцентровых исследованиях оценили эффективность терапии нитратами, начатой в первые 24 ч с момента возникновения ОКС и продолжавшейся 5 нед и более. В первые 6 ч от начала заболевания более 70% больных были введены тромболитики.
   В исследовании ISIS-4 29 022 больным в первые сутки было назначено лечение индуром (ИС5М в медленно высвобождающейся форме) в дозе 30 мг 1 раз в сутки, которая могла быть увеличена в 2 раза. Результаты терапии оценивали по сравнению с группой, получавшей плацебо, спустя только 5 нед от ее начала.
   В исследовании GISSI-3, включавшем 18 895 больных, почти половина из них получала нитраты или нитраты в комбинации с лизиноприлом (9451 человек). Эффективность оценивали в сравнении с данными, полученными в контрольной группе (4729 человек). В течение 24 ч перлинганит вводили внутривенно, а далее назначали перорально ИС5М в дозе 50 мг в сутки или нитроглицерин в трансдермальной форме (10 мг). Полученные результаты оценивали, как и в предыдущей работе, также в поздние сроки (спустя 6 нед и 6 мес от начала терапии).
   В обоих исследованиях при анализе данных, полученных в указанные отдаленные сроки, не было выявлено различий в показателях летальности между группами больных, которые лечились нитратами, и включенными в контрольные группы. Эти результаты "не подтвердили" данные, которые были получены ранее у значительно меньшего числа наблюдавшихся больных. Однако следует подчеркнуть, что в предыдущих исследованиях было доказано наличие пользы от терапии только в течение первой недели от начала заболевания и польза была наибольшей, когда терапию начинали в первые часы. Такого анализа в указанных многоцентровых исследованиях в основных публикациях не было представлено [6, 7]. Дополнительный анализ, проведенный позже, показал, что в исследовании ISIS-4 было зарегистрировано достоверное снижение летальности при терапии нитратами в первые 2 дня от начала инфаркта миокарда, а в исследовании GISSI-3 выявлено в ранние сроки снижение частоты возникновения тяжелых осложнений: кардиогенного шока и фибрилляции желудочков - на 20%, разрыва межжелудочковой перегородки - на 50% [8]. Из этих данных следует вывод, что в больших многоцентровых исследованиях было подтверждено наличие пользы от терапии нитратами в первые дни заболевания. И очевидно, что терапия нитратами в целевой дозе должна проводиться с помощью инфузионного введения.
   Исходя из изложенного, сегодня не вызывает сомнений целесообразность использования нитратов в крайнем случае для лечения следующих групп больных: 1) у больных с ОКС и болевым синдромом; 2) с инфарктом миокарда больших объемов, особенно в ранние сроки; 3) с сердечной недостаточностью.   

Хроническая ИБС
   
В настоящее время в международных рекомендациях предлагается использовать следующие нитраты и их лекарственные формы (см. таблицу).
   В странах Америки, Европы [9] в рекомендациях не содержатся препараты из группы депо-нитроглицерина (нитронг, сустак и т.п.). Это связано с тем, что при приеме нитроглицерина внутрь его биодоступность очень низкая, а у некоторых больных исходно имеется рефрактерность к этим препаратам из-за того, что при первом прохождении через печень препарат разрушается. В ранее проведенных нами исследованиях было установлено, что даже 4 таблетки сустака-форте, принятые одновременно, в ряде случаев не оказывали влияния на толерантность к нагрузке и не вызывали каких-либо побочных действий. Низкая биодоступность тринитрата глицерина при приеме внутрь приводит к тому, что выбор индивидуальной эффективной дозы препарата из данной группы является крайне трудной задачей. Поэтому предпочтение должно быть отдано использованию препаратов из группы изосорбида динитрата, особенно ИС5М, биодоступность которого достигает 100% [9].   

Купирование приступа стенокардии
   
Нитроглицерин по-прежнему остается препаратом первого выбора для купирования стенокардии. В настоящее время имеется возможность его использования в виде спрея (аэрозоль). Последняя лекарственная форма имеет преимущество перед таблетками, так как гарантирует сохранение активности препарата в течение 3 лет. Таблетированная его форма в герметически закрытой упаковке не теряет свою активность до 3 мес, но это может произойти и в течение более короткого времени, так как при контакте таблетки с воздухом содержание нитроглицерина в ней быстро снижается. Продолжительность этого срока точно предсказать невозможно.   

Профилактика приступов стенокардии напряжения
   
Значение сублингвального приема нитроглицерина или изосорбида динитрата, особенно в форме спрея, в предупреждении приступов пока недооценивается многими врачами. Больные обычно знают, какая нагрузка может вызвать приступ стенокардии, поэтому возможно обеспечение профилактики приступа с помощью прирофилактики приступа с помощью приема одного из этих препаратов незадолго до предстоящей нагрузки. Если предстоящая нагрузка будет длиться более 20 мин, то предпочтение следует отдать приему изосорбида динитрата (таблетка, спрей).
   Возможен также прием внутрь изосорбида динитрата или ИС5М с целью профилактики приступов стенокардии напряжения. Но для обеспечения терапевтической концентрации препарата в крови необходимо принять его хотя бы за 0,5 ч до нагрузки при условии, что после приема пищи прошло не менее 2 ч. Для поддержания терапевтической концентрации в течение более длительного времени изосорбида динитрат следует принимать каждые 4-6 ч.
   При приеме изосорбида динитрата или его метаболита ИС5М в ретардированной форме [10, 11] эффект может проявиться только спустя 60-90 мин, но его продолжительность будет больше (до 14 ч).
   В настоящее время в клиническую практику успешно введена новая лекарственная форма ИС5М (эфокс-лонг) в виде капсул с бифазным высвобождением активного вещества (30% от разовой дозы в 50 мг высвобождается немедленно после приема препарата и 70% - в течение последующих 14-16 ч) (рис. 4).
   Применение этой новой формы ИС5М позволяет достичь быстрого нарастания содержания активного вещества в крови в течение 20 мин после приема до терапевтической концентрации (100 нг/мл) и поддержания стабильного терапевтического уровня на протяжении 14-16 ч после приема. Прием ИС5М в виде пролонгированных капсул с бифазным высвобождением активного вещества в утренние часы позволяет адаптировать антиангинальную терапию к циркадному ритму возникновения приступов стенокардии. Поэтому врач, исходя из особенностей физических нагрузок, их продолжительности, может рекомендовать конкретный режим приема соответствующей лекарственной формы препарата.
   Основной проблемой при длительном лечении нитратами является развитие толерантности к ним, которая проявляется снижением их положительного влияния на физические возможности больного, что также подтверждается исчезновением их влияния на показатели гемодинамики при сохранении достаточно высокой концентрации в крови. Толерантность при постоянной инфузии нитратов может возникнуть к концу 1-х суток, а при приеме 2-3 раза в сутки лекарственных форм с медленным и длительным высвобождением препарата (пластыри, ретардные формы или капсулы) - в течение нескольких дней. Сегодня обсуждается 3 возможных варианта ее происхождения: 1) наличие исходной рефрактерности к нитратам, обусловленной имеющейся дисфункцией эндотелия; 2) развивающаяся постепенно толерантность может быть связана с нейрогуморальной активацией, которая снижает вазодилатирующее действие нитратов; 3) наличием "истинной" толерантности, возникающей в результате уменьшения эффектов, опосредуемых через действие оксида азота [12].
   В клинической практике, по-видимому, наиболее часто встречающимся механизмом развития толерантности к нитратам является усиление синтеза вазоконстрикторных факторов. Последнее возникает рефлекторно, как защитная реакция, в связи с существенным снижением притока крови к сердцу. Кроме того, присоединение к нитратам артериолодилататора (апрессин) или вазодилататора со смешанным и длительным действием (например, лизиноприл) при лечении больных сердечной недостаточностью или перенесших инфаркт миокарда, привело в исследовании GISSI-3 к умеренному, но достоверному снижению летальности. В этом же исследовании терапия только нитратами не сопровождалась улучшением выживаемости больных. Очевидно, что артериолодилатирующее действие апрессина или лизиноприла тормозит действие вазоконстрикторных систем (катехоламинов, эндотелина и др.), что не позволяет развиться толерантности к действию нитратов.
   В настоящее время продолжается поиск средств, которые предупреждали бы развитие толерантности к нитратам, в частности оценивается роль никорандила (активатор калиевых каналов). Однако пока соответствующих наблюдений о пользе такой терапии в клинике не приведено.
   Поэтому сегодня для этой цели рекомендуется соблюдать такой режим приема нитратов, который обеспечивал бы отсутствие нитратов в крови в течение не менее 10 ч. Этого можно достичь, если ретардированные формы принимать 1 раз в сутки, а обычные - 2 раза в первую половину дня. В остальное время только при необходимости для профилактики или для купирования приступа стенокардии следует принимать нитроглицерин или изосорбида динитрат в таблетках, но лучше в виде аэрозоля (изокет-спрей). Необходимость именно такого режима приема нитратов очень убедительно продемонстрирована в работе M.Kosmicki и соавт. [13].
   Четырехкратный прием в сутки ретардной формы изосорбида динитрата в больших дозах быстро приводил к возникновению толерантности. Это доказывается тем, что дополнительный прием нитроглицерина уже спустя 7 дней не влиял на продолжительность пробы с нагрузкой, в то время как прием нитроглицерина под язык этими же больными в первый день терапии изосорбидом динитратом обеспечивал значительный прирост толерантности к физической нагрузке. В сравнительной группе больных в этом же исследовании было продемонстрировано, что на фоне однократного в сутки приема изосорбида динитрата в ретардной форме в дозе 80-120 мг толерантность к нитратам спустя 1 нед от начала терапии не возникала. Это доказывается тем, что дополнительный прием нитроглицерина в 1-й и на 7-й дни приводил к одинаковому увеличению продолжительности выполнявшейся нагрузки.   

Взаимодействие нитратов с другими препаратами
   
В связи с распространением использования препаратов из группы силденафила (виагра) мужчинами пожилого возраста, которые нередко имеют ИБС, не рекомендуется применять нитраты в течение 24 ч после приема виагры или других препаратов данной группы. Это объясняется тем, что силденафил снижает тонус периферических артерий и может приводить к умеренному снижению артериального давления. Дополнительный прием нитратов, которые также вызывают вазодилатацию, может способствовать дальнейшему падению давления, иногда значительному и на длительное время [14].
   Требуется также осторожность при использовании нитратов у больных, получающих другие вазодилататоры (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция), а также диуретики из-за возможности избыточного снижения артериального давления, особенно у больных, у которых систолическое давление не превышает 100-120 мм рт. ст. Наиболее выраженную гипотензивную реакцию следует ожидать у больных, принимающих дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и т.д.).   

Побочные действия нитратов и их предупреждение
   
Наиболее часто встречающимся побочным действием является головная боль, которая, вероятно, обусловлена повышением внутричерепного давления в связи с вазодилатацией. Головная боль при первом приеме нитроглицерина возникает практически у всех больных. Поэтому первый прием предполагает использование короткодействующего нитроглицерина в дозе 0,25 мг и менее. При отсутствии выраженной боли доза препарата удваивается. Головная боль спустя несколько дней уменьшается или исчезает, поэтому можно назначать препарат в терапевтической дозе. Боль уменьшается также после приема анальгетика или после прикладывания льда на затылок.
   После первого приема препарата или приема большой его дозы возможно развитие гипотонии или даже обморока, особенно если больной находится в вертикальном положении. Гипотония или обморок обусловлены резкой дилатацией артериол и вен, уменьшением притока крови к сердцу, резким уменьшением сердечного выброса, которые не компенсируются учащением ритма. Первая помощь в этой ситуации заключается в принятии больным горизонтального положения с поднятием ног, редко может потребоваться внутривенное введение плазмозаменяющего раствора. Поэтому первый прием нитратов начинают с малых доз и в домашних условиях, не дожидаясь приступа стенокардии. Во время терапии нитратами принятие алкоголя может спровоцировать или усилить гипотонию.
   Редким побочным действия является парадоксальная реакция в ответ на прием нитроглицерина, которая заключается в возникновении брадикардии и гипотонии. Такая реакция устраняется с помощью введения атропина.

Литература
1. Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitroprusside and nitrous oxide: evidence for the involvement of S-nitroso thiols as active intermediates. J Pharmacol Exp Ther 1981; 218: 739-49.
2. Loscalzo JN - asetylcysteine potentiates inhibition of plateled aggregation by nitroglycerin. J Clin Invest 1985; 76: 703-8.
3. Moncada S, Higgs A. The L - arginine - nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-12.
4. Abrams J. Nitroglycerine and long - acting nitrates in clinical practice. Am J Med 1983; 74: 85-94.
5. Maseri A. Pathogenetic mechanismus of angina pectoris: expending views. Brit Heart J 1980; 46: 648-60.
6. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. М.: Медицина, 1988.
7. Iugdutt BI. Intravenous nitroglycerin unloading in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1991; 68: 52D-63D.
8. Yusuf S, Wittes J., Triedman L. Overview of results of randomised clinical trials in heart disease. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988; 260: 2088-93.
9. Cohn JN, Archibald DG, Zische S et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failare: results of veterans administration Cooperative Study. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10.
10. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralasine - isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10.
11. Task Force Report. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur H J 2001; 22 (17): 1527-60.
12. Abrams J. How to use nitrates. Cardiovasc Drugs Ther 2002; 16 (6): 511-4.
13. Ingendaay A, Klein G, Rehm KD et al. Vergleichende Pharmakokinetik retardierter Mononitratpreparate (Comparative pharmacokinetics of sustained - release mononitrate preparations). Munch Med Wschr 1987; 3: 34-6.
14. Hausmann D, Nikitta P, Hartwig C-A et al. St- stricken - Analyse im 24-h Langzeit EKG bei Patienten vir stabiler Angina pectoris und angiographisch nachgeviesner Koronarsklerose. Kardiologie 1987; 76: 554-62.



В начало
/media/bss/06_01/25.shtml :: Sunday, 16-Jul-2006 16:33:16 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster