Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 1/2006 КАРДИОМИОПАТИИ

Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние проблемы


С.А.Габрусенко

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва

Кардиомиопатии по-прежнему остаются одними из наименее изученных кардиологических заболеваний, являясь объектом активно развивающейся области современной кардиологии. Повышенный интерес к проблеме изучения заболеваний миокарда объясняется необходимостью дальнейшего изучения этиологии и патогенеза, многообразием и неспецифичностью их клинических проявлений, значительными диагностическими и терапевтическими трудностями. Постоянный рост частоты встречаемости различных форм кардиомиопатий связан, по-видимому, как с истинным увеличением числа подобных больных, так и с прогрессом современных диагностических технологий. Кроме того, за последнее десятилетие формируется принципиально новая концепция по вопросам определения понятия "кардиомиопатии" и их места в структуре заболеваний сердца, что связано с достижениями медицинской генетики, морфологии, иммунологии и молекулярной эндокринологии. Отражением современной эволюции знаний является постоянный пересмотр, обновление и уточнение соответствующего понятия и классификации.   

Терминология и классификация
   
Термин "кардиомиопатии", впервые предложенный W.Brigden [1] в 1957 г., долгое время использовался у нас в стране и за рубежом для обозначения первичных заболеваний миокарда неопределенной этиологии. Именно этот принцип был заложен в основу первоначальных классификаций кардиомиопатий [2].
   В 1995 г. группой экспертов ВОЗ была предложена классификация кардиомиопатий (Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathy 3), существенно расширившая трактовку понятия "кардиомиопатии". Согласно этой, действовавшей до настоящего времени классификации кардиомиопатии определяются как заболевания миокарда, ассоциированные с его дисфункцией. Они подразделяются на дилатационную (ДКМП), гипертрофическую (ГКМП), рестриктивную (РКМП), аритмогенную правожелудочковую и неклассифицированную кардиомиопатии. При этом каждая из кардиомиопатий характеризует собой не отдельную нозологическую форму, а представляет собой четко очерченный синдром, включающий определенный морфофункциональный и клинико-инструментальный симптомокомплекс, вероятнее всего, характерный для гетерогенной группы заболеваний миокарда.
   Прошло 10 лет, и в апреле текущего года [4] публикуется новая классификация, базирующаяся на результатах самых современных фундаментальных, прежде всего молекулярно-генетических, исследований. "Кардиомиопатии определяются как гетерогенная группа заболеваний миокарда, ассоциированных с механической и/или электрической дисфункцией, обычно сопровождающихся гипертрофией миокарда или дилатацией камер сердца и развивающихся вследствие различных причин, но чаще имеющих генетическую природу". Патологический процесс может ограничиваться поражением сердца - первичные кардиомиопатии (генетические, смешанные и приобретенные) или являться частью генерализованного, системного заболевания (вторичные кардиомиопатии), часто приводит к развитию сердечной недостаточности, ее осложнений и летальным исходам (рис. 1).
   Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - одна из основных и наиболее распространенных форм первичных кардиомиопатий. Полувековая история изучения проблемы ГКМП отражает значительную эволюцию знаний в вопросах этиологии, патогенеза, диагностики, клинического течения и прогноза, вариантов лечения заболевания. За этот период только в англоязычных изданиях опубликованы более 1000 крупных научных работ.
   В 2003 г. создан Международный комитет (ACC/ESC), объединивший американских и европейских экспертов по ГКМП, и опубликовано сообщение, суммировавшее основные положения, включая стратегию лечебных мероприятий [5]. Следует отметить, что этот документ по принципиальным позициям соответствует заявленной новой классификации кардиомиопатий (рис. 2).   

Морфологическая картина
   
По современным представлениям ГКМП является преимущественно генетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующимся комплексом специфических морфофункциональных изменений и неуклонно прогрессирующим течением с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти (ВС). ГКМП характеризуется массивной (более 1,5 см) гипертрофией миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметрического характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП) с частым развитием обструкции (систолического градиента давления) выходного тракта левого желудочка (ЛЖ) при отсутствии известных причин (артериальная гипертония, пороки и специфические заболевания сердца). Основным методом диагностики остается эхокардиографическое исследование. Характерно гиперконтрактильное состояние миокарда при нормальной или уменьшенной полости ЛЖ вплоть до ее облитерации в систолу. В зависимости от наличия или отсутствия градиента систолического давления в полости ЛЖ ГКМП разделяют на обструктивную и необструктивную, что имеет важное практическое значение при выборе тактики лечения. При этом различают три гемодинамических варианта обструктивной ГКМП: с субаортальной обструкцией в покое (так называемой базальной обструкцией); с лабильной обструкцией, характеризующейся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового градиента давления без видимой причины; с латентной обструкцией, которая вызывается только при нагрузке и провокационных фармакологических пробах (в частности, вдыханием амилнитрита при приеме нитратов или внутривенном введении изопротеренола).
   Типичными являются морфологические изменения: аномалия архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дизориентация мышечных волокон), развитие фибротических изменений мышцы сердца, патология мелких интрамиокардиальных сосудов [6, 7].

Диагностика
   
Диапазон клинических проявлений крайне велик - от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудно поддающихся медикаментозному лечению форм, сопровождающихся тяжелой симптоматикой. При этом первым и единственным проявлением заболевания может стать внезапная смерть. Cимптомы болезни разнообразны и малоспецифичны, связаны с гемодинамическими нарушениями (диастолическая дисфункция, динамическая обструкция путей оттока, митральная регургитация), ишемией миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце [8-10]. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются одышка, разнообразные болевые ощущения в грудной клетке кардиалгического и/или стенокардитического характера, нарушения ритма сердечной деятельности (перебои, учащенное сердцебиение), головокружение, пре- и синкопальные состояния. У большинства симптоматичных больных наблюдается сочетание нескольких жалоб вплоть до полного симптомокомплекса.
   В настоящее время наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев этой патологии как за счет внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных ГКМП [11, 12]. Согласно данным последних исследований распространенность заболевания в общей популяции является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2% [13, 14]. Нередко заболевание распознается случайно во время медицинских освидетельствований. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте от первых дней до последней декады жизни независимо от пола и расовой принадлежности, однако преимущественно заболевание выявляется у лиц молодого трудоспособного возраста [15, 16]. Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 6%: у взрослых больных составляет 1-3% [17, 18], а в детском и подростковом возрасте, у лиц с высоким риском ВС - 4-6% [19, 20].
   Неспецифичность клинических проявлений, преобладание бессимптомного течения заболевания определяют большие трудности диагностики ГКМП. Так, по нашим данным, основанным на ретроспективном анализе материалов историй болезни 300 больных ГКМП, находившихся на обследовании в НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова в течение 20 последних лет, ошибочность первичной диагностики составила более 50%, предположительными и часто направительными диагнозами являлись: ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (19,6%), порок сердца (26%), миокардит (2,7%), артериальная гипертония (1,3%), пролапс митрального клапана (1%). Некоторое улучшение этой ситуации в последнее десятилетие прежде всего связано с большей доступностью ЭхоКГ-исследования и большей осведомленностью врачей в отношении данной патологии [21].
   Детальная оценка клинических проявлений и результатов объективного обследования, данных анамнеза (включая семейный), анализ изменений на ЭКГ позволяют с высокой долей вероятности заподозрить наличие у пациента ГКМП. При этом измененные ЭКГ выявляются у абсолютного большинства больных, даже часто в отсутствие жалоб. Наиболее типичными, хотя и малоспецифичными ЭКГ-признаками являются признаки гипертрофии миокарда ЛЖ и/или МЖП, включая вольтажные, депрессия сегмента ST и изменения конечной части желудочкового комплекса (сглаженный и отрицательный зубец Т), патологический зубец Q или зубцы QS в тех или иных отведениях, что порой является причиной ошибочной диагностики инфаркта миокарда. Окончательное установление диагноза требует проведения комплексного эхокардиографического и других современных визуализирующих исследований, генетического анализа, что становится возможным в условиях специализированных кардиологических учреждений.   

Патогенез
   
Общепризнанной является концепция о преимущественно наследственной природе ГКМП [22, 23]. В литературе широкое распространение получил термин "семейная гипертрофическая кардиомиопатия". Установлено, что более половины всех случаев заболевания являются наследуемыми [24, 25], при этом основной тип наследования аутосомно-доминантный. Оставшуюся часть составляет так называемая спорадическая форма; в этом случае у пациента нет родственников, болеющих ГКМП или имеющих гипертрофию миокарда. Считается, что большинство, если не все случаи спорадической ГКМП, также имеют генетическую причину, т.е. вызваны случайными и/или неустановленными мутациями [26].
   ГКМП - генетически гетерогенное заболевание, причиной которого являются более 400 описанных мутации нескольких генов, кодирующих белки сердечного саркомера и некоторые несаркомерные белки, а также в митохондриальной ДНК [4, 5, 27, 28]. К настоящему времени известны 11 белковых компонентов сердечного саркомера, выполняющих контрактильную, структурную или регуляторную функции, дефекты которых наблюдаются при ГКМП (см. таблицу), причем в каждом гене множество дефектов может быть причиной заболевания (полигенное мультиаллельное заболевание).
   Современный уровень развития медицинской генетики, разработка и внедрение в широкую клиническую практику высокоточных методов ДНК-диагностики с использованием полимеразной цепной реакции определяют значительный прогресс в распознавании целого ряда патологических процессов. ДНК-диагностика, направленная на поиск генетических дефектов как причины заболевания, признана "золотым стандартом" диагностики ГКМП и включена европейскими и американскими экспертами в алгоритм ведения пациентов [29]. Это обусловлено ее высокой специфичностью и возможностью использования как критерия дифференциальной диагностики. Кроме того, важным достоинством ДНК-диагностики является возможность предвидеть развитие заболевания до времени появления его симптомов, что позволяет заранее начать наблюдение за пациентом, уменьшая вероятность неблагоприятного исхода. Наконец, во многих случаях возможно предвидеть прогноз заболевания исходя из характера и локализации генетического дефекта. Все эти преимущества определяют настоятельную необходимость широкого использования молекулярно-генетических методов для диагностики ГКМП.
   Следует особо подчеркнуть, что описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений. К наиболее частым причинам заболевания в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи b-миозина и миозинсвязывающего белка С, при этом в каждой популяции вклад различных генов в заболеваемость неодинаков. Тяжесть клинических проявлений зависит от присутствия и степени гипертрофии. Мутации, которые ассоциируются с высокой пенетрантностью и плохим прогнозом, проявляются большей гипертрофией ЛЖ и толщиной МЖП, чем те, которые характеризуются низкой пенетрантностью и хорошим прогнозом. Так, было показано, что лишь отдельные мутации ассоциированы с плохим прогнозом и высокой частотой ВС. К ним относятся замены Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp, Arg719Gln, Arg249Gln в гене тяжелой цепи b-миозина, InsG791 в гене миозинсвязывающего белка С и Asp175Asn в гене a-тропомиозина [30-33]. Для мутаций в гене тропонина Т характерна умеренная гипертрофия миокарда, однако прогноз достаточно неблагоприятен и высока вероятность внезапной остановки сердца [34]. Другие генетические аномалии, как правило, сопровождаются доброкачественным течением и благоприятным прогнозом или занимают промежуточное положение по тяжести вызываемых ими проявлений.
   По нашим данным, основанным на обследовании большой выборки российских больных ГКМП, выявлено 13 различных миссенс-мутаций в гене тяжелой цепи сердечного b-миозина, явившихся причиной заболевания не менее чем у 15% пациентов [35]. При этом 6 мутаций обнаружены впервые в мире и характеризовались выраженными клиническими и морфофункциональными проявлениями, а также неблагоприятным прогнозом (случаи внезапной смерти в молодом возрасте).
   Таким образом, ГКМП характеризуется крайней гетерогенностью вызывающих ее генетических причин, морфологических, гемодинамических и клинических проявлений, разнообразием вариантов течения и прогноза, что существенно затрудняет выбор адекватных и наиболее эффективных лечебных подходов по контролю и коррекции имеющихся нарушений. При этом отчетливо выделяется пять основных вариантов течения и исходов [5]:
   • стабильное, доброкачественное течение;
   • внезапная смерть;
   • прогрессирующее течение: усиление одышки, слабости, утомляемости, болевого синдрома (атипичные боли, стенокардия), появление пресинкопальных и синкопальных состояний, нарушений систолической дисфункции ЛЖ);
   • "конечная стадия": дальнейшее прогрессирование явлений застойной сердечной недостаточности, связанной с ремоделированием и систолической дисфункцией ЛЖ;
   • развитие фибрилляции предсердий и связанных с ней осложнений, в частности тромбоэмболических.   

Лечение
   
По современным представлениям, лечебная стратегия определяется в процессе подразделения больных на категории в зависимости от описанных выше вариантов течения и прогноза (см. рис. 2).
   Все больные ГКМП, включая носителей патологических мутаций без фенотипических проявлений болезни и больных с бессимптомным течением заболевания, нуждаются в динамическом наблюдении, в ходе которого оцениваются характер и выраженность морфологических и гемодинамических нарушений. Особое значение имеет выявление факторов, определяющих неблагоприятный прогноз и повышенный риск ВС (в частности, скрытых прогностически значимых аритмий) [36, 37].
   К общим мероприятиям относятся ограничение значительных физических нагрузок и запрещение занятий спортом, способных вызывать усугубление гипертрофии миокарда, повышение внутрижелудочкового градиента давления и риска ВС. Для предупреждения инфекционного эндокардита в ситуациях, связанных с развитием бактериемии, при обструктивных формах ГКМП рекомендуется антибиотикопрофилактика, аналогичная таковой у больных с пороками сердца.
   До настоящего времени окончательно не решен вопрос о необходимости проведения активной медикаментозной терапии наиболее многочисленной группе больных с бессимптомной или малосимптомной формами ГКМП и низкой вероятностью ВС. Противники активной тактики обращают внимание на то, что при благоприятном течении заболевания продолжительность жизни и показатели смертности не отличаются от таковых в общей популяции [38, 39]. Некоторые же авторы указывают, что использование в этой группе пациентов b-адреноблокаторов и антагонистов кальция (верапамил) может способствовать сдерживанию гемодинамических нарушений и клинической симптоматики [40, 41]. При этом никто не оспаривает тот факт, что выжидательная тактика в случаях бессимптомного или малосимптомного течения ГКМП возможна лишь при отсутствии признаков внутрижелудочковой обструкции, обмороков и серьезных нарушений сердечного ритма, отягощенной наследственности и случаев ВС у близких родственников.
   Вариабельность прогноза определяет необходимость детальной стратификация риска фатальных осложнений заболевания, поиск доступных прогностических предикторов и критериев оценки проводимого лечения.   

Стратификация риска внезапной смерти у больных ГКМП
   
По мнению большинства авторов, неоспоримыми факторами высокого риска ВС при ГКМП являются молодой возраст (моложе 14 лет); наличие у больных обмороков и тяжелых желудочковых нарушений ритма (спонтанная устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии по результатам суточного ЭКГ-мониторирования; неадекватность прироста артериального давления в ходе нагрузочного теста; выраженная (более 3 см) гипертрофия миокарда ЛЖ, а также указание на ГКМП и/или внезапную смерть в семейном анамнезе [42, 43]. Кроме того, по мнению некоторых исследователей, вероятность ВС повышается при наличии у больного фибрилляции предсердий (пароксизмальной, постоянной тахиформы мерцательной аритмии), выраженной ишемии миокарда и обструкции выходного тракта ЛЖ [44, 45]. Большое значение отводится обнаружению у больных с семейным характером заболевания мутаций, ассоциированных с тяжелым прогнозом. Установление высокого риска ВС определяет необходимость особой, более активной врачебной тактики в отношении этой категории пациентов (уточнение лекарственной терапии, использование пейсмекеров, дефибрилляторов-кардиовертеров, проведение хирургических вмешательств). При этом наиболее адекватным лечебным мероприятием является имплантация дефибриллятора-кардиовертера с целью первичной или вторичной профилактики жизнеугрожающих аритмий и, в конечном счете, улучшения прогноза [5, 36, 46].
   Следует признать, что лечение ГКМП, генетически обусловленного заболевания, обычно распознаваемого на поздней стадии, пока может быть в большей степени симптоматическим и паллиативным. Тем не менее основными задачами лечебных мероприятий являются не только профилактика и коррекция основных клинических проявлений заболевания с улучшением качества жизни пациентов, но и положительное влияние на прогноз, предупреждение случаев ВС и прогрессирования заболевания.   

Медикаментозная терапия
   
Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют препараты с отрицательным инотропным действием: b-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (верапамил), дизопирамид. Для лечения весьма распространенных при этом заболевании нарушений сердечного ритма используется также амиодарон.
  b-Адреноблокаторы стали первой и остаются и по сей день наиболее эффективной группой лекарственных средств, применяемых в лечении ГКМП. Они оказывают хороший симптоматический эффект в отношении основных клинических проявлений: одышки и сердцебиения, болевого синдрома, включая стенокардию, не менее чем у половины больных ГКМП [47-49], что обусловлено в основном способностью этих препаратов уменьшать потребность миокарда в кислороде. Благодаря отрицательному инотропному действию и уменьшению активации симпатоадреналовой системы при физическом и эмоциональном напряжении, b-блокаторы предотвращают возникновение или повышение внутрижелудочкового градиента давления у больных с латентной и лабильной обструкцией, существенно не влияя на величину этого градиента в покое. Убедительно показана способность b-блокаторов улучшать функциональный статус пациентов в условиях курсового и длительного применения [50]. Хотя препараты не оказывают прямого влияния на диастолическое расслабление миокарда, они могут улучшать наполнение ЛЖ косвенно - за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и предупреждения ишемии сердечной мышцы [51]. В литературе имеются данные, подтверждающие способность b-блокаторов сдерживать и даже приводить к обратному развитию гипертрофию миокарда [52, 53]. Однако другие авторы подчеркивают, что вызываемое b-блокаторами симптоматическое улучшение не сопровождается регрессией гипертрофии ЛЖ и улучшением выживаемости больных [54]. Хотя эффект этих препаратов в отношении купирования и предупреждения желудочковых и суправентрикулярных аритмий и ВС не доказан, ряд специалистов все же считают целесообразным их профилактическое назначение больным ГКМП высокого риска, включая пациентов молодого возраста с отягощенным случаями внезапной смерти семейным анамнезом [55].

Рис. 1. Новая классификация кардиомиопатий (апрель 2006 г.) (B.J.Maron, J.A.Towbin, G.Thiene и соавт.).

 

Дефекты белковых компонентов сердечного саркомера, наблюдающиеся при ГКМП

80-85% всех мутаций

Около 15-20% всех мутаций

Тяжелая цепь b-миозина ~35%

Эссенциальная и регуляторная легкие цепи

Миозинсвязывающий белок С ~35%

миозина

Тропонин Т ~10%

a-Тропомиозин

 

a-Актин

 

Сердечный тропонин I

 

Тяжелая цепь a-миозина

 

Титин

 

Тропонин С

 

цAMФ-активируемая протеинкиназа

 

Митохондриальная ДНК

Рис. 2. Лечебная стратегия в зависимости от основных клинических вариантов ГКМП


   Предпочтение отдается b-блокаторам без внутренней симпатомиметической активности. Наибольший опыт накоплен по применению пропранолола (обзидан, анаприлин). Его назначают, начиная с 20 мг 3-4 раза в день, с постепенным увеличением дозы под контролем пульса и артериального давления (АД) до максимально переносимой, в большинстве случаев 120-240 мг/сут. Следует стремиться к применению возможно более высоких доз препарата, так как отсутствие эффекта терапии b-блокаторами, вероятно, связано с недостаточной дозировкой. При этом нельзя забывать о том, что повышение дозировок существенно увеличивает риск известных побочных эффектов.
   В настоящее время широко изучается возможность эффективного применения нового поколения кардиоселективных b-блокаторов пролонгированного действия, в частности атенолола, конкора и др. При этом существует точка зрения, что кардиоселективные b-блокаторы у больных ГКМП не имеют преимуществ перед неселективными, так как в больших дозах, к применению которых следует стремиться, селективность практически утрачивается. Следует отметить, что рекомендуемый к применению у больных ГКМП с тяжелыми суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями соталол сочетает в себе свойства неселективных b-блокаторов и антиаритмических средств III класса (кордароноподобный эффект).
   Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при ГКМП основано на снижении уровня свободного кальция в кардиомиоцитах и нивелировании асинхронии их сокращения, улучшении расслабления миокарда и снижении его сократимости, подавлении процессов гипертрофии миокарда. Среди блокаторов кальциевых каналов препаратом выбора, благодаря наибольшей выраженности отрицательного инотропного действия и наиболее оптимального профиля фармакологических свойств, является верапамил (изоптин, финоптин). Он обеспечивает симптоматический эффект у 65-80% больных, включая случаи рефрактерности к лечению b-блокаторами, что обусловлено способностью препарата уменьшать ишемию миокарда, в том числе безболевую, и улучшать его диастолическое расслабление и податливость ЛЖ [56-58]. Это свойство верапамила обеспечивает повышение толерантности больных к физической нагрузке и снижение субаортального градиента давления в покое при меньшей по сравнению с b-блокаторами способности к уменьшению внутрижелудочковой обструкции при физическом и эмоциональном напряжении и провокации изопротеренолом. Одновременно верапамил снижает периферическое сосудистое сопротивление вследствие вазодилататорного действия [59]. И хотя этот эффект в большинстве случаев нивелируется непосредственным положительным влиянием на диастолическую функцию ЛЖ, у отдельных больных с базальной внутрижелудочковой обструкцией в сочетании с повышенным конечно-диастолическим давлением ЛЖ и склонностью к системной артериальной гипотензии при уменьшении постнагрузки внутрижелудочковый градиент давления может резко возрастать. Это способно приводить к развитию отека легких, кардиогенного шока и даже ВС [60]. Подобные грозные осложнения фармакотерапии верапамилом описаны также у больных необструктивной ГКМП с высоким давлением в левом предсердии, у которых они обусловлены отрицательным инотропным действием препарата. Отсюда очевидна важность соблюдения осторожности в начале лечения верапамилом этой категории больных. Назначение препарата следует начинать в условиях стационара с малых доз - 20-40 мг 3 раза в день с постепенным их повышением при хорошей переносимости до снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое до 50-60 в минуту. Клинический эффект наступает обычно при приеме не менее 160-240 мг препарата в сутки, а более удобны в условиях длительного применения пролонгированные формы (изоптин-ретард, верогалид-ретард). С учетом благоприятного влияния верапамила на диастолическую функцию и величину субаортального градиента давления в ЛЖ, а также доказанной способности увеличивать выживаемость больных ГКМП по сравнению с плацебо [61] целесообразно его профилактическое назначение у асимптоматичных больных ГКМП высокого риска.
   Место дилтиазема в лечении ГКМП окончательно не определено. Имеются данные, что в средней дозе 180 мг/сут за 3 приема он оказывает столь же выраженное, как 240 мг верапамила, благотворное влияние на диастолическое наполнение ЛЖ и одинаковый симптоматический эффект, однако в меньшей степени улучшает физическую работоспособность больных [62].
   В нашей клинике продолжается проспективное наблюдение (от 1 до 5 лет) более 150 больных ГКМП. Больные были рандомизированы на три сопоставимые по количеству, полу, возрасту и тяжести клинических проявлений группы. Больным произвольно назначали атенолол, а в последнее время конкор или изоптин-ретард; в третьей группе преобладали пациенты с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма и им был рекомендован прием соталола. Оценка эффективности различных вариантов медикаментозного лечения проводилась в условиях длительного (не менее 1 года) применения препаратов. Длительная терапия привела к улучшению клинического состояния соответственно у 77, 72 и 83% пациентов каждой группы, что выражалось в достоверном уменьшении основных симптомов, проявлений сердечной недостаточности (СН), увеличении мощности и времени выполненной нагрузки и улучшении показателей качества жизни (на 25, 32 и 34% соответственно). При этом выявлены достоверное (p<0,01) снижение ЧСС в покое и на высоте физической нагрузки, положительная динамика показателей перфузии миокарда и показателей диастолической функции. Достоверных изменений основных эхокардиографических показателей на фоне лечения не выявлено, отмечена тенденция к уменьшению градиента давления в выносящем тракте ЛЖ у больных с обструктивной ГКМП. При этом у больных с исходно тяжелыми нарушениями диастолической функции ЛЖ (рестриктивный и "псевдонормальный" тип трансмитрального потока) терапия оказалась мьного потока) терапия оказалась малоэффективной. Таким образом, длительная терапия атенололом, изоптином и соталолом оказывает сходное благоприятное влияние на состояние большинства больных ГКМП: уменьшает клинические проявления заболевания, улучшает функциональное состояние и качество жизни, что связано с их положительным влиянием на гемодинамику и перфузию миокарда [63, 64].
   Следует отметить, что b-адреноблокаторы (за исключением соталола) и антагонисты кальция обладают слабой антиаритмической активностью, в то время как частота опасных желудочковых и суправентрикулярных аритмий у больных ГКМП чрезвычайно велика. Поэтому актуально применение у этой категории больных антиаритмических препаратов, в ряду которых наиболее популярным и рекомендуемым ведущими специалистами является дизопирамид.
   Дизопирамид, относящийся к антиаритмикам IA класса, обладает выраженным отрицательным инотропным эффектом, у больных ГКМП способен снижать уровень обструкции выходного тракта ЛЖ, положительно влиять на структуру диастолы. Эффективность длительного лечения дизопирамидом доказана в отношении больных ГКМП с умеренной обструкцией оттока из ЛЖ [65]. Особенно выгодно использовать этот препарат у больных с желудочковыми аритмиями. Начальная доза обычно составляет 400 мг/сут с постепенным увеличением до 800 мг. При этом, как и в случае назначения соталола, необходимо контролировать продолжительность интервала QT по ЭКГ.
   Не менее эффективным средством лечения и профилактики как желудочковых, так и суправентрикулярных аритмий при ГКМП является амиодарон, который наряду с антиаритмической активностью, по-видимому, несколько уменьшает гиперконтрактильность и ишемию миокарда. Более того, по мнению W.McKenna и соавт. [66], показана его способность предотвращать у таких больных ВС. Лечение амиодароном начинают с насыщающих доз (600-1200 мг/сут) в течение 3-7 дней с постепенным, по мере уменьшения ЧСС, снижением до поддерживающей (желательно 200 мг/сут и менее). Учитывая отложение препарата в тканях с возможным нарушением функции щитовидной железы, развитием пневмофиброза, поражения роговицы, кожи и печени, при его длительном (более 10-12 мес) приеме необходим регулярный контроль состояния этих "уязвимых" органов с целью раннего выявления возможных осложнении фармакотерапии.
   При ГКМП возможны комбинации препаратов, обладающих отрицательным инотропным эффектом, например b-блокаторов и антагонистов кальция, b-блокаторов и дизопирамида.
   Признаки венозного застоя в легких, включая ночные приступы сердечной астмы, при ГКМП не являются редкостью и в большинстве случаев обусловлены диастолической дисфункцией ЛЖ. Таким больным показано лечение b-блокаторами или антагонистами кальция в сочетании с осторожным применением салуретиков. Периферических вазодилататоров, включая нитраты, и сердечных гликозидов следует избегать из-за опасности ухудшения диастолического наполнения ЛЖ и резкого снижения сердечного выброса, вплоть до развития синкопе и ВС.
   Различные суправентрикулярные тахиаритмии, главным образом мерцание и трепетание предсердий, отмечаются у 10-30% больных ГКМП [67, 68] и обусловливают опасность возникновения или усугубления нарушений кардиогемодинамики, возникновение тромбоэмболий, а также повышенный риск развития фибрилляции желудочков в связи с частой сопутствующей дисфункцией атриовентрикулярного соединения и наличием добавочных проводящих путей между предсердиями и желудочками. Вследствие этого у больных ГКМП пароксизмальные суправентрикулярные аритмии относят к категории потенциально фатальных, а скорейшее восстановление синусового ритма и предупреждение повторных пароксизмов приобретает особенно важное значение.
   Для купирования пароксизмов мерцательной аритмии, кроме антиаритмических препаратов IА группы и амиодарона, используют b-блокаторы, верапамил и дигоксин, при неэффективности которых прибегают к электроимпульсной терапии [69]. При постоянной форме мерцательной аритмии для контроля частоты сокращений желудочков применяют b-блокаторы или верапамил в сочетании с дигоксином. Это единственный случай, когда больным обструктивной ГКМП можно назначать сердечные гликозиды, не опасаясь повышения внутрижелудочкового градиента давления. Поскольку мерцательная аритмия у больных ГКМП связана с высоким риском системных тромбоэмболий, в том числе инсульта, сразу после ее развития необходимо начинать терапию антикоагулянтами, которые при постоянной форме мерцания предсердий принимают неопределенно долго [70].
   К сожалению, у значительного числа больных ГКМП традиционная фармакотерапия не позволяет эффективно контролировать симптоматику заболевания, а низкое качество жизни не устраивает пациентов. В таких случаях приходится решать вопрос о возможности использования иных, немедикаментозных лечебных подходов. При этом дальнейшая тактика определяется отдельно у больных с обструктивной и необструктивной формами ГКМП.
   Вопреки распространенному представлению нередко в далеко зашедшей стадии патологического процесса преимущественно при необструктивной форме ГКМП развивается прогрессирующая систолическая дисфункция и тяжелая СН, ассоциированная с ремоделированием ЛЖ (утончением его стенок и дилатацией полости). Такая эволюция заболевания наблюдается у 2-5% больных ГКМП и характеризует конечную ("дилатационную") стадию особого, тяжело и ускоренно протекающего процесса, не зависящего от возраста пациента и давности манифестации болезни [71, 72]. Увеличение систолического размера ЛЖ обычно опережает диастолическое расширение и преобладает над ним. Клиническими особенностями этой стадии являются выраженная, нередко рефрактерная застойная СН и исключительно плохой прогноз. Лечебная стратегия в отношении таких больных меняется и строится на общих принципах терапии застойной СН, предусматривает осторожное назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II, диуретиков и сердечных гликозидов, b-блокаторов и спиронолактона. Эти пациенты являются потенциальными кандидатами для проведения трансплантации сердца.   

Хирургическое лечение
   
При отсутствии клинического эффекта от активной медикаментозной терапии симптоматичным больным III-IV функционального класса (ФК) Нью-Йоркской ассоциации кардиологов с выраженной асимметричной гипертрофией МЖП и субаортальным градиентом давления в покое, равным 50 мм рт. ст. и более, показано хирургическое лечение [73, 74]. Классическая методика - чрезаортальная септальная миэктомия, предложенная A.G.Morrow. У больных молодого возраста с семейным анамнезом ГКМП с тяжелыми клиническими проявлениями, указанием на раннюю ВС у родственников показания должны быть расширены [75]. В некоторых центрах она проводится также в случаях значительной латентной обструкции. В целом потенциальными кандидатами для проведения оперативного лечения являются не менее 5% из числа всех больных ГКМП. Операция обеспечивает хороший симптоматический эффект с полным устранением или значительным уменьшением внутрижелудочкового градиента давления у 95% больных и значительным снижением конечно-диастолического давления в ЛЖ большинства больных [76, 77]. Хирургическая летальность в настоящее время значительно снизилась и составляет около 1-2%, что сопоставимо с ежегодной летальностью при медикаментозной терапии (2-5%) [5, 36, 37]. Хотя в большинстве более ранних исследований не удавалось обнаружить существенного влияния хирургического лечения ГКМП на прогноз, С.Seiler и соавт. [78] показали улучшение 10-летней выживаемости оперированных больных до 84% по сравнению с 67% в группе лечившихся медикаментозно. Имеются сообщения о 40-летнем наблюдении после проведенной септальной миэктомии. В ряде случаев при наличии дополнительных показаний для уменьшения выраженности обструкции и митральной регургитации одномоментно выполняется операция вальвулопластики или протезирования митрального клапана низкопрофильным протезом. Улучшить отдаленные результаты операции позволяет последующая длительная терапия верапамилом как обеспечивающая улучшение диастолической функции ЛЖ, что не достигается при хирургическом лечении.
   В настоящее время разработаны и успешно применяются методики, отличные от классической трансаортальной септальной миэктомии. В частности, в НЦССХ им. А.Н.Бакулева под руководством академика Л.А.Бокерии разработана оригинальная методика иссечения зоны гипертрофированной МЖП из конусной части правого желудочка. Этот способ хирургической коррекции обструктивной ГКМП является высокоэффективным и может стать методом выбора в случаях одновременной обструкции выходных отделов обоих желудочков, а также в случаях среднежелудочковой обструкции ЛЖ.   

Электрокардиостимуляция
   
В последние годы растущий интерес вызывает изучение возможности использования в качестве альтернативы хирургическому лечению больных обструктивной ГКМП последовательной двухкамерной электрокардиостимуляции с укороченной атриовентрикулярной задержкой [79]. Вызываемое этим изменение последовательности распространения волны возбуждения и сокращения желудочков охватывает вначале верхушку, а затем МЖП, приводит к уменьшению субаортального градиента благодаря снижению регионарной сократимости МЖП и как следствие расширению выносящего тракта ЛЖ. Этому способствует также запаздывание систолического движения кпереди передней створки митрального клапана и уменьшение его амплитуды. Важное значение имеет подбор наименьшей величины времени задержки нанесения желудочкового импульса после предсердного, которая обеспечивает преждевременную деполяризацию верхушки сердца, не приводя при этом к ухудшению кардиогемодинамики - снижению сердечного выброса и АД. Для этого в ряде случаев приходится прибегать к удлинению времени спонтанной атриовентрикулярной проводимости с помощью терапии b-блокаторами или верапамилом и даже абляции атриовентрикулярного узла. Хотя первоначальные неконтролируемые наблюдения были весьма обнадеживающими, более поздние рандомизированные исследования показали, что достигаемые при такой электрокардиостимуляции симптоматический эффект и снижение субаортального градиента давления (около 25%) относительно невелики, а существенные изменения физической работоспособности отсутствуют [80, 81]. Не удалось обнаружить и существенного влияния электрокардиостимуляции на частоту ВС. Обеспокоенность вызывают усугубление нарушения диастолического расслабления миокарда и повышение конечно-диастолического давления в ЛЖ. Очевидно, что до уточнения роли электрокардиостимуляции в лечении обструктивной ГКМП расширенное клиническое применение этого метода не рекомендуется.   

Транскатетерная алкогольная септальная абляция
   
Другим альтернативным методом лечения рефрактерной обструктивной ГКМП является транскатетерная алкогольная септальная абляция [82, 83]. Возможность ее использования рассматривается в случаях бесперспективности медикаментозного лечения и невозможности проведения операции или пейсмекерной терапии у больных, имеющих толщину МЖП более 1,8 см с уровнем обструкции в покое более 30 мм рт. ст. при СН III-IV ФК (NYHA) и более 50 мм рт. ст. при II ФК [37]. Методика предполагает инфузию через баллонный катетер в перфорантную септальную ветвь 1-3 мл 95% спирта, вследствие чего возникает инфаркт гипертрофированного отдела МЖП, захватывающий от 3 до 10% массы миокарда ЛЖ (до 20% массы МЖП). Это приводит к значимому уменьшению выраженности обструкции выходного тракта и митральной недостаточности, объективной и субъективной симптоматики заболевания [84, 85]. При этом в 5-10% случаев возникает необходимость имплантации постоянного электрокардиостимулятора в связи с развитием атриовентрикулярной блокады высокой степени. Кроме того, к настоящему времени не доказано положительное влияние транскатетерной абляции на прогноз, а операционная смертность (1-2%) не отличается от таковой при проведении операции септальной миэктомии, считающейся на сегодняшний день "золотым стандартом" лечения больных ГКМП с выраженной симптоматикой и обструкцией выходного тракта ЛЖ, резистентных к фармакотерапии.
   Прогресс в понимании природы и механизмов развития ГКМП определил возможность создания этиопатогенетической терапии. Преодоление имеющихся технических сложностей позволит открыть принципиально новые горизонты не только в диагностике, но и лечении больных ГКМП (генотерапевтический подход).
   Таким образом, стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодинамических показателей, результатов генной диагностики и стратификации риска ВС, оценку особенностей течения заболевания и эффективности используемых вариантов лечения. В целом рациональная фармакотерапия в сочетании с хирургическим лечением и электрокардиотерапией позволяет получить хороший клинический эффект, предупредить возникновение тяжелых осложнений и улучшить прогноз у значительной части больных гипертрофической кардиомиопатией.   

Литература
1. Brigden W. Uncommon myocardial disease. The non-coronary cardiomyopathies. Lancet 1957; 2: 1179.
2. Report of the WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Br Heart J 1980; 44: 672-3.
3. Richardson P, McKenna W, Bristow M et al. Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 1996; 93: 841-2.
4. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G et al. Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies. An American Heart Association Scientific Statement From the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidtmiology and Prevention. Circulation 2006; 113: 1807-16.
5. A Report of the American Collage of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2003; 24: 1965-91.
6. Maron BJ, Roberts WC. Quantitative analysis of cardiac muscle cell disorganization in the ventricular septum of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1979; 59: 689-706.
7. Tanaka M, Fujiwara H, Onodera T et al. Quantitative analysis of narrowings of intramyocardial small arteries in normal hearts, hypertensive hearts, and hearts with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1987; 75: 1130-9.
8. Maron BJ, Bonow RO, Cannon RO III et al. Hypertrophic cardiomyopathy. Interrelations of clinical manifestations, pathophysiology, and therapy. N Engl J Med 1987; 316: 844-52.
9. Cecchi F, Olivotto I, Gistri R et al. Coronary microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003;
10. Fananapazir L, Tracy CM, Leon MB et al. Electrophysiologic abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1989; 80: 1259-68.
11. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 1997; 350: 127-33.
12. Wigle ED, Sasson Z, Henderson MA et al. Hypertrophic cardiomyopathy. The importance of the of the site and the extent of hypertrophy. A review. Prog Cardiovasc Dis 1985; 28: 1-83.
13. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM et al. Prevalence of hyhertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation. 1995; 92: 785-9.
14. Maron BJ, Peterson EE, Maron MS, Peterson JE. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatients population reffered for echocardiographic study. Am J Cardiol 1994; 73: 533-80.
15. Maron BJ, Casey SA, Poliac LC et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999; 281: 650-5.
16. Fay WP, Taliercio CP, Ilstrup DM et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in the elderly. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 821-6.
17. Maron BJ, Casey SA, Hauser RG, Aeppli DM. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with survival to advanced age. J Am Coll Cardiol 2003; 42 (5): 882-8.
18. Monserrat L, Elliott PM, Gimeno JR et al. Non-sustained ventricular tachicardia in hypertrophic cardiomyopathy: an independent marker of sudden death risk in young patients. J Am Coll Cardiol 2003; 42 (5): 873-9.
19. McKenna WJ, Deanfield J, Faruqui A et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. Role of age and clinical. Echocardiographic and hemodynamic features. Am J Cardiol 1981; 47: 532-8.
20. Maron BJ, Roberts WC, Epstein SE. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. A profile of 78 patients. Circulation 1982; 65: 1388-94.
21. Габрусенко С.А., Сафрыгина Ю.В., Наумов В.Г. Трудности первичной диагностики гипертрофической кардиомиопатиеи (результаты ретроспективного анализа). 4-я Международная научная конференция "Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда". Москва, 27-28.05.05. (сб. материалов), с. 20.
22. Marian AJ, Roberts R, Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995; 92 (5): 1336-47.
23. Fananapazir L, Advances in molecular genetics and management of hypertrophic cardiomyopathy [clinical conference] [published erratum appears in JAMA 1999 Dec 22-29; 282 (24): 2303] [see comments]. Jama 1999; 281 (18): 1746-52.
24. Solomon SD et al. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene [see comments]. J Am Coll Cardiol 1993; 22 (2): 498-505.
26. Watkins H et al. Sporadic hypertrophic cardiomyopathy due to de novo myosin mutations. J Clin Invest 1992; 90 (5): 1666-71.
27. Elliott Р, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2004; 363: 1881-91.
28. Seidman JG, Seidman CE. The genetic basis for cardiomyopathy. From mutation identification to mechanismic paradigms. Cell 2001; 104: 557-67.
29. Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK et al. for the Task Force on Clinical Expert Consensus Documents, Committee for Practice Guidelines, European Society of Cardiology. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1687-713.
30. Marian AJ. Sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy: from bench to bedside with an emphasis on genetic markers. Clin Cardiol 1995; 18 (4): 189-98.
31. Abchee A, Marian AJ. Prognostic significance of beta-myosin heavy chain mutations is reflective of their hypertrophic expressivity in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Investig Med 1997; 45 (4): 191-6.
32. Epstein ND et al. Differences in clinical expression of hypertrophic cardiomyopathy associated with two distinct mutations in the beta-myosin heavy chain gene. A 908Leu-Val mutation and a 403Arg--Gln mutation [see comments]. Circulation 1992; 86 (2): 345-52.
33. Charron P et al. Genotype-phenotype correlations in familial hypertrophic cardiomyopathy. A comparison between mutations in the cardiac protein-C and the beta-myosin heavy chain genes [see comments]. Eur Heart J 1998; 19 (1): 139-45.
34. Moolman JC et al. Sudden death due to troponin T mutations. J Am Coll Cardiol 1997; 29 (3): 549-55.
35. Селезнев Д.М., Габрусенко С.А., Парфенова Е.В. и др. Роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного
b-миозина в российской популяции больных гипертрофической кардиомиопатией. Кардиология. 2005; 4: 15-20.
36. Elliott P, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2004; 363: 1881-91.
37. Roberts R, Sigwart U. Current Concepts of the Pathogenesis and Treatment of Hyper-trophic Cardiomyopathy. Circulation 2005; 12 (July): 293-6.
38. Maron BJ, Mathenge R, Casey SA et al. Clinical profile of hypertrophic cardiomyopathy identified de novo in rural communities. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1590-5.
39. Cannan CR, Reeder GS, Bailey KR et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy. A population-based study, 1976 through 1990. Circulation 1995; 92: 2488-95.
40. Maron MS, Olivotto I, Betocchi S et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003; 348: 295-303.
41. Spirito P, Bellone P, Harris KM et al. Magnitude of left ventricular hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 342: 1778-85.
42. Elliott PM, Poloniecki J, Dickie S et al. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy.
Identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2212-8.
43. Hess OM. Risk stratification in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2003; 42 (5): 880-1.
44. Dilsizian V, Bonow RO, Epstein SE, Fananapazir L. Myocardial ischemia detected by thallium scintigraphy is frequently related to cardiac arrest and syncope in young patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 796-804.
45. Boriani G, Rapezzi C, Biffi M et al. Atrial fibrillation precipitating sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 954.
46. Maron BJ, Shen W-K, Link MS et al. Efficacy of implantable cardioverter-defibrillator for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 342: 365-3.
47. Wigle ED, Rakowsky H, Kimball BP, Williams WG. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical spectrum and treatment. Circulation 1995; 92: 1680-92.
48. Sherrid MV, Gunsburg DZ, Sharma S. Medical treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Curr Cardiol Rep 2000; 2 (2): 148-53.
49. Cohen LS, Braunwald E. Amelioration of angina pectoris in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis with beta-adrenergic blockade. Circulation 1967; 35: 847-51.
50. Sharma S, Elliott P, Whyte G et al. Utility of cardiopulmonary exercise in the assessment of clinical determinants of functional capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 86: 162-8.
51. Louie EK, Edwards LC. Hypertrophic cardiomyopathy. Prog Cardiovasc Dis 1994; 36: 275-308.
52. Ostman-Smith I, Wettrell G, Riesenfeld T. A cohort study of chaldhood hypertrophic cardiomyopathy. Improved survival following high-dose beta-adrenoceptor antagonist treatment. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1813-22.
53. Korovina EP. Beta-adrenergic blockers and calcium antagonists in hypertrophic cardiomyopathy. Klin Med (Mosk) 1998; 76 (12): 30-5.
54. Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ, Maron BJ. The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997; 336: 775-85.
55. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy. A systematic review. JAMA 2002; 287: 1308-20.
56. Rosing DR, Condit JR, Maron BJ et al. Verapamil therapy. A new approach to the pharmacologic treatment of hypertrophic cardiomyopathy: effects of long-term administration. Am J Cardiol 1981; 48: 545-53.
57. Bonow RO, Dilsizian V, Rosing DR et al. Verapamil-induced improvement in left ventricular diastolic filling and increased exercise tolerance in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Short- and long-term effects. Circulation 1985; 72: 853-64.
58. Gistri R, Cecchi F, Choudhury L et al. Effect of verapamil on absolute myocardial blood flow in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994; 74: 363-8.
59. Dimitrow PP, Krzanowski M, Nizankowski R et al. Comparison of the effect of verapamil and propranolol on response of coronary vasomotion to cold pressor test in symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14 (6): 643-50.
60. Epstein SE, Rosing DR. Verapamil: its potential for causing serious complication in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1981; 64: 437-41.
61. Gilligan DM, Chan WL, Joshi J et al. A double-blind, placebo-controlled crossover trial of nodalol and verapamil in mild and moderately symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1672-9.
62. Toshima H, Koga Y, Nagata H et al. Comparable effects of oral diltiazem and verapamil in the tratment of hypertrophic cardiomyopathy. Double-blind crossover study. Jpn Heart J 1986; 27: 701-15.
63. Габрусенко С.А., Аверкина Н.В., Малкина Т.А. и др. Сравнительная оценка различных вариантов длительного медикаментозного лечения больных гипертрофической кардиомиопатией. 3-я Международная научная конференция "Лечение кардиомиопатий". Москва, 30-31.05.03; (тезисы докладов): с. 48.
64. Габрусенко С.А., Аверкина Н.В., Бургалова М.Б. и др. Антиишемический эффект длительного лечения атенололом и изоптином у больных гипертрофической кардиомиопатией. VII ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н.Бакулева. Москва, 25-27.05.03 (тезисы докладов) с. 101.
65. Sherrid MV, Pearle G, Gunsburg DZ. Mechanism of benefit of negative inotropes in obstruc-
tive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1998; 97: 41-7.
66. McKenna WJ, Oakley CM, Krikler DM, Goodwin JF. Improved survival with amiodarone in patients with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular tachycardia. Br Heart J 1985; 53; 412-6.
67. Olivotto I, Cecchi F, Casey SA et al. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2001; 104: 2517-24.
68. Robinson K, Frenneaux MP, Stockins B et al. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy. A longitudinal study. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 1279-85.
69. Fananapazir L, Chang AC, Epstein SE, McAreavey D. Prognostic determinants in hypertrophic cardiomyopathy. Prospective evaluation of a therapeutic strategy based on clinical, Holter, yemodynamic, and electrophysiologic findings. Circulation 1992; 86: 730-40.
70. Maron BJ, Olivotto I, Bellone P et al. Clinical profile of stroke in 900 patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 301-7.
71. Maron BJ, Spirito P. Implications of left ventricular remodeling in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998; 81: 1339-44.
72. Spirito P, Maron BJ, Bonow RO, Epstein SE. Occurrence and significance of progressive left ventricular wall thinning and relative cavity dilatation in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987; 60: 123-9.
73. Morrow AG, Reitz BA, Epstein SE et al. Operative treatment in hypertrophic subaortic stenosis. Circulation 1975; 52: 88-102.
74. Merril WH, Friesinger GC, Graham TP Jr et al. Long-lasting improvement after septal myectomy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2000; 69: 1732-5.
75. Theodoro DA, Danielson GK, Feldt RH, Anderson BJ. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy in pediatric patients. Results of surgical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 1589-97.
76. Robbins RC, Stinson EB. Long-term results of left ventricular myotomy and myectomy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111: 586-94.
77. Schulte HD, Borisov K, Gams E et al. Management of symptomatic hypertrophic obstructive cardiomyopathy - long-term results after surgical therapy. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 47: 213-8.
78. Seiler С, Hess OM, Schoenbeck M et al. Long-term follow-up of medical versus surgical therapy for hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 634-42.
79. Fananapazir L, Epstein ND, Curiel RV et al. Long-term results of dual-chamber (DDD) pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Evidence for progressive symptomatic and hemodynamic improvement and reduction of left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90: 2731-42.
80. Maron BJ, Nishimura RA, McKenna WJ et al. Assessment of permanent dual-chamber pacing as a treatment for drug-refractory symptomatic patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. A randomized, double-blind, crossover study (M-PATHY). Circulation 1999; 99: 2927-33.
81. Nishimura RA, Trusty JM, Hayes DL et al. Dual-chamber pacing for hypertrophic cardiomyopathy. A randomized, double-blind, crossover trial. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 435-41.
82. Faber L, Meissner A, Ziemssen P, Seggewiss H. Percutaneous transluminal septal myocardial ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
83. Gietzen FH, Leuner CJ, Raute-Kreinsen U et al. Acute and long-term results after transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH). Catheter interventional treatment for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 1999; 20: 1342-54.
84. Lakkis NM, Nagueh SF, Dunn JK et al. Nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. One-year follow-up. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 852-5.
85. Kuhn H, Gietzen FH, Leuner C et al. Transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH). A new treatment option for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Z Kardiol 2000; 89 (Suppl. 4): IV41-54.



В начало
/media/bss/06_01/38.shtml :: Sunday, 16-Jul-2006 16:33:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster