Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2006 СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Инсульт и сахарный диабет типа 2: место статинов в профилактике инсульта


Л.А.Чугунова

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

В России ежегодно регистрируется около 450 000 случаев инсульта, смертность от которого является одной из самых высоких в мире и занимает второе место после заболеваний сердца. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) типа 2, на долю которого приходится до 95% всех случаев СД, стремительно и неуклонно растет во всех странах. Относительный риск развития инсульта выше у лиц с СД типа 2 в 1,8–6 раз по сравнению с лицами без СД. В исследовании MRFIT риск смерти от инсульта среди пациентов с СД был в 2,8 раза выше по сравнению с пациентами без СД, при этом риск смерти от ишемического инсульта был выше в 3,8 раза, от субарахноидального кровоизлияния – в 1,1 раза и от внутримозгового кровоизлияния – в 1,5 раза.
   Высокая частота ишемических инсультов при СД типа 2 во многом определяется его вкладом в развитие атеротромбоза, который рассматривается как один из основных механизмов развития ишемического инсульта. В то же время в подавляющем большинстве проспективных исследований не отмечено достоверных корреляционных связей между ведущим фактором риска атеросклероза – холестерином (ХС) и частотой развития инсульта. До недавнего времени доминировало представление, что снижение уровня ХС не имеет профилактического значения в отношении инсульта и даже может увеличить частоту геморрагического инсульта. Отсутствие связи между уровнем ХС и риском инсульта подтвердилось и в исследовании POSCH, в котором снижение уровня ХС достигалось за счет хирургического вмешательства на тонкой кишке – создания тонкокишечных шунтов. Снижение уровня ХС в этом исследовании привело к достоверному снижению сердечно-сосудистой смертности, но не уменьшило риск инсульта.
   В этой связи особый интерес представляет современное понимание ведущей роли дисфункции эндотелия в развитии и прогрессировании атеросклероза при СД типа 2. Инсулинорезистентность (ИР) и факторы сердечно-сосудистого риска встречаются значительно чаще при СД типа 2, чем в общей выборке, что приводит к значительному повышению риска атеросклероза. Атерогенными факторами, связанными с ИР, являются: дислипидемия (повышение триглицеридов – ТГ, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), гиперинсулинемия, нарушение углеводного обмена, системная гипертензия. Эти метаболические и гемодинамические нарушения воздействуют на важнейший барьерный орган – эндотелий, приводя к его дисфункции, дисбалансу между сосудорасширяющими, ангиопротективными, противовоспалительными, антипролиферативными факторами и сосудосуживающими, пролиферативным, протромботическими и провоспалительными факторами в сторону преобладания последних. Среди факторов риска ИР занимает особое место, является патогенетическим стержнем, объединяющим СД типа 2, артериальную гипертонию – АГ, дислипидемию, нарушения гемостаза, провоспалительные нарушения и определяющим во многом высочайший сосудистый риск, характерный для сочетания этих состояний. Эти нарушения тесно взаимосвязаны, один процесс усугубляет другой, приводя к раннему развитию атеросклероза при СД типа 2.
   Сведения о том, что атеросклероз является воспалительным заболеванием, и данные о том, что использование традиционных факторов риска позволяет оценить риск сердечно-сосудистых катастроф только в половине случаев, определили интерес к так называемым новым факторам риска. Эти факторы тесно сопряжены с воспалением и дисфункцией эндотелия, дестабилизацией атеросклеротической бляшки и могут быть использованы (при накоплении убедительного количества доказательств) в качестве дополнительных маркеров при оценке как риска инсульта, так и эффективности лечебных стратегий, направленных на стабилизацию атеросклеротической бляшки и профилактику ишемического инсульта.
   Наибольшие перспективы связываются с использованием маркеров воспаления (С-реактивный белок; молекулы адгезии ICAM-1, VCAM-1, E-селектин, Р-селектин; повышение количества лейкоцитов, провоспалительные цитокины), гомоцистеина, РАС, тканевого фактора, ИАП-1, тканевого активатора плазминогена, липопротеина(a).
   Воспалительная концепция патогенеза атеротромбоза, а также бесспорные успехи целого ряда исследований по первичной и вторичной профилактике инсультов с использованием статинов позволили определить особое место этой группы гиполипидемических препаратов в профилактике инсультов у больных СД типа 2. За последнее десятилетие установлено, что статины оказывают противовоспалительное и антитромботическое действие. Блокируя ГМК-КоА-редуктазу, статины модулируют продукцию ряда провоспалительных и иммунологических субстанций:
   • уменьшение экспрессии адгезивных молекул (Р-селектин, VCAM, ICAM),
   • модулирование продукции цитокинов в центральной нервной системе,
   • улучшение функции эндотелия,
   • уменьшение процессов окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП),
   • стабилизация фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки,
   • стабилизация липидного ядра,
   • противовоспалительное действие,
   • подавление тромбообразования.
   До настоящего времени наиболее крупные исследования по коррекции дислипопротеинемий статинами включали небольшое число больных и проводились в рамках вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС), т.е. у больных с установленной ИБС. К таким исследованиям относятся 4S, CARE, LIPID, в которых приняли участие 4444, 4159, 9014 больных, в том числе больных СД 202, 603 и 777 соответственно. В этих трех исследованиях статины достоверно снижали риск инсульта у пациентов с ИБС, но без предшествующих цереброваскулярных заболеваний: в исследовании 4S лечение симвастатином привело к снижению риска инсульта и транзиторной ишемической атаки (ТИА) на 28% (p=0,033). В подгруппе из 202 больных СД применение симвастатина в течение 5,4 года снизило риск коронарной смерти на 55%, острых нарушений мозгового кровообращения на 62%, общую смертность на 43%. В исследовании 4S впервые было продемонстрировано, что снижение ХС ЛПНП способно улучшить прогноз у больных СД типа 2 в сочетании с ИБС, а абсолютная польза снижения ЛПНП у больных СД с ИБС превышала таковую у лиц без СД.
   В исследовании CARE лечение правастатином снизило риск инсульта на 32% (p=0,03); в исследовании LIPID терапия правастатином привела к снижению негеморрагического инсульта на 23% (p=0,02). Результаты этих рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, соответствующих всем требованиям доказательной медицины, позволили сделать вывод о бесспорной необходимости лечения статинами больных СД, имеющих различные формы ИБС, с целью первичной профилактики инсульта.
   Одним из наиболее крупных исследований, посвященных изучению влияния аторвастатина на сердечно-сосудистый риск, в том числе и на риск инсульта у больных СД типа 2 (в рамках первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и инсульта), было исследование CARDS. Это испытание было прекращено почти за 2 года до намеченного срока в связи с очевидными преимуществами аторвастатина.
   В исследовании сравнены результаты лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут и плацебо у больных СД типа 2 с относительно низким уровнем ХС ЛПНП (максимальный предел включения 4,14 ммоль/л). У больных не было заболеваний коронарных, мозговых или периферических сосудов, но имелся по крайней мере один из следующих признаков высокого риска: гипертония, ретинопатия, альбуминурия, курение.
   Первичная конечная точка CARDS была составной и включала наступление одного из следующих событий: острой смерти от коронарной болезни сердца, нефатального инфаркта миокарда, госпитализации из-за нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или инсульта, реанимации после остановки сердца.
   Вторичные конечные точки – смерть от любой причины, любая сердечно-сосудистая конечная точка, уровни липидов и липопротеидов.
   Всего в 132 центрах Ирландии и Великобритании были включены 2838 больных (1428 – в группе аторвастатина, 1410 – в группе плацебо).
   Исходный уровень ЛПНП (медианы) составил 3,05 ммоль/л в группе аторвастатина и 3,07 ммоль/л в группе плацебо. Длительность наблюдения каждой группы больных составила примерно 4 года.
   Содержание ЛПНП во время исследования в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо было меньше в среднем на 40% (на 1,19 ммоль/л), уровень ТГ – в среднем на 21% (0,4 ммоль/л).
   Применение аторвастатина сопровождалось высокодостоверным уменьшением частоты возникновения первичной конечной точки на 37%, причем это уменьшение было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХС ЛПНП выше и ниже среднего уровня 3,06 ммоль/л. Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучшими в отношении таких компонентов первичной конечной точки, как острые коронарные события (уменьшение риска на 36%) и инсульты (уменьшение риска на 48%).
   Результаты исследования CARDS показали, что у больных СД типа 2 даже с невысоким уровнем ХС ЛПНП (<3,06 ммоль/л) аторвастатин в дозе 10 мг/сут безопасен и высокоэффективен в отношении снижения риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт. Результаты исследования предполагают, что использование некоего целевого уровня ХС ЛПНП как единственного критерия при назначении больным СД статинов, уже не оправдано. Принципиальным определяющим фактором должен быть общий сердечно-сосудистый риск.
   Целью наиболее масштабного исследования HPS (Heart Protection Study) стала оценка влияния симвастатина 40 мг и антиоксидантов (600 мг витамина Е, 250 мг витамина С, 20 мг бета-каротина), принимаемых ежедневно, на общую смертность, смертность от ИБС, смертность от других причин у пациентов с документированной ИБС или без ИБС, но имеющих высокий риск ее развития.
   В рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование были включены 20 536 пациентов с ИБС или ее высоким риском (в том числе больные СД).
   Возраст пациентов составил 40–80 лет. Все пациенты имели ХС>3,5 ммоль/л (>135 мг/дл).
   Критерии исключения (основные):
   • наличие хронических заболеваний печени (цирроз, гепатит) или данные о повышении АЛТ более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы;
   • тяжелые заболевания почек или данные о нарушении функции почек (креатинин более 200 мкмоль/л); дерматомиозит, полимиозит или повышение КФК более чем в 3 раза от верхней границы нормы; лечение циклоспорином, фибратами, высокими дозами ниацина; тяжелая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс NYHA); состояния, не позволяющие проводить исследование (деменция, психические расстройства).
   Анализ полученных данных проводился по воздействию симвастатина на следующие показатели:
   • общая смертность (от любых причин);
   • смертность от сердечно-сосудистых заболеваний;
   • причины случаев некоронарной смерти;
   • нефатальный инфаркт миокарда;
   • фатальные и нефатальные инсульты;
   • основные сосудистые события, которые включали все инфаркты, все виды инсультов, все процедуры реваскуляризации.
   У 33% больных уровень ХС ЛПНП при включении в исследование был ниже 3 ммоль/л, т.е. соответствовал целевому в соответствии с Европейскими рекомендациями 1998–1999 гг. для первичной и вторичной профилактики ИБС.   

Результаты исследования
   
Влияние на уровень липидов крови. На протяжении всего исследования в группе больных, получавших симвастатин, уровень ХС ЛПНП был достоверно ниже, чем в группе плацебо. Среднее различие по ХС ЛПНП составило 0,96±0,02 ммоль/л. Динамика уровня общего ХС и ХС ЛПНП не зависела от исходных значений этих показателей.
   Влияние на смертность и сердечно-сосудистые осложнения. У получавших симвастатин достоверно снизилась общая смертность, при этом в частоте случаев смерти от несосудистых причин различий с группой плацебо не получено.
   Особенно впечатляющие снижение смертности (у получавших симвастатин) произошло от сердечно-сосудистых причин – на 17% и коронарной смертности – на 18%.

Частота основных сосудистых событий у больных СД

Предшествующий анамнез

Симвастатин (n=2978)

Плацебо (n=2985)

Относительное уменьшение в группе симвастатина по сравнению с плацебо

Без ИБС, %

13,8

18,6

28

С ИБС, %:

33,4

37,8

16

Все больные СД, %

20,2

25,1

22

   В группе получавших симвастатин риск развития инфаркта миокарда снизился по сравнению с плацебо на 38%. Впечатляет выраженное снижение в группе симвастатина риска любого инсульта на 25%, при этом риск ишемического инсульта снизился на 30%. Прием симвастатина не оказал негативного влияния на частоту геморрагического инсульта (различия с группой плацебо недостоверны).
   Общий риск основных сосудистых событий (инфаркт миокарда, смерть от коронарных причин, инсульт, потребность в реваскуляризациях) снизился в группе пациентов, принимавших симвастатин, на 24%.
   Достоверное уменьшение основных сосудистых событий, включая инсульт, в группе симвастатина произошло независимо от предшествующего анамнеза по ИБС, возраста, пола, приема других препаратов (аспирин, b-блокаторы, ингибиторы АПФ), у курящих и некурящих пациентов.
   Уменьшение числа основных сосудистых событий в группе принимавших симвастатин не зависело, что показано впервые, от исходного уровня ХС ЛПНП. В группе лиц с исходно нормальным и даже целевым уровнем ХС ЛПНП (согласно Европейским рекомендациям 1998–1999 гг.) также отмечался достоверный позитивный эффект. В выделенной подгруппе больных, принимавших симвастатин, с ХС ЛПНП<2,6 ммоль/л, принятым как целевой для ИБС и заболеваний с ее эквивалентным риском, согласно рекомендациям по лечению взрослых Национальной образовательной программы США по холестерину уменьшение сосудистых событий было таким же, как и при исходно повышенном уровне.
   Особый интерес представляет группа из 5963 больных СД (см. таблицу).
   В группе больных СД, получавших симвастатин, частота основных сосудистых событий была достоверно ниже, чем в группе плацебо. В подгруппах больных СД с наличием ИБС или без ИБС отмечены аналогичные тенденции. Особенно впечатляющим был эффект приема симвастатина в группе больных СД без ИБС, у которых частота основных сосудистых событий снизилась на 28% (p<0,0001) по сравнению с группой плацебо (см. таблицу). Тем самым подтверждена правильность концепции о состояниях-эквивалентах ИБС, к которым согласно Третьему докладу по лечению взрослых Национальной образовательной программы США по холестерину отнесен СД.
   Таким образом, симвастатин в дозе 40 мг, принимаемый в течение 5 лет, снижает риск сердечно-сосудистых осложнений на одну треть не только у больных с ИБС, но и у больных без ИБС, но имеющих высокий риск ее развития: у больных с цереброваскулярными заболеваниями, заболеваниями периферических артерий, СД.
   Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации 2004 г. целевой уровень ХС ЛПНП для больных СД типа 2, относящихся к категории высокого риска, эквивалентного ИБС, должен составлять ниже 2,6 ммоль/л.
   Отсутствие связи риска инсульта и уровня ХС, данные о выраженных плйеотропных эффектах статинов и результаты крупных исследований позволяют предположить, что нелипидные механизмы действия статинов играют дополнительную, возможно, ведущую роль, в профилактике сосудистых мозговых катастроф.
   СД типа 2 относится к состояниям с высоким сердечно-сосудистым и цереброваскулярным риском. Исходя из результатов крупных исследований с использованием статинов, встает вопрос о целесообразности назначения этих высокоэффективных и безопасных препаратов практически каждому больному СД типа 2.
   Учитывая, что столь масштабные мероприятия по превентивной терапии ИБС, ишемического инсульта и ТИА являются высокозатратными в связи с высокой стоимостью оригинальных статинов, является вполне обоснованным использование статинов-генериков. Применение генерических статинов при условии их доказанной сопоставимой эффективности с оригинальными статинами в отношении снижения ХС ЛПНП экономически более выгодно с учетом меньшей стоимости этих лекарственных препаратов.
   Таким образом, больные СД типа 2 являются когортой высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска и нуждаются в назначении статинов для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений. Решить столь масштабную и в медицинском, и в экономическом плане задачу позволит использование в комплексной терапии больных СД типа 2 статинов-генериков наряду с оригинальными статинами. Это позиция, продиктованная экономической целесообразностью, не исключает необходимости длительных исследований с использованием статинов-генериков для получения убедительных подтверждений их эффективности в отношении снижения сердечно-сосудистых событий.   

Литература
1. Никифоров А.С, Коновалов А.Н, Гусев Е.И. Клиническая неврология. М.: Медицина, 2002.
2. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2003; 9: 5–7.
3. Скворцова В.И, Стаховская Л.В, Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации. Consilium Medicum. 2005; 1: 10–2.
4. Грацианский Н.А. Еще одно указание на то, что статин целесообразно применять у каждого больного диабетом 2 типа независимо от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Результаты исследования CARDS. Кардиология. 2004; 8: 88–9.
5. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434–44.
6. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–607.
7. Caballero AE. Endothelial Dysfunction in Obesity and Insulin Resistance: A Road to Diabetes and Heart Disease. Obesity Research 2003; 11 (11): 1278–89.
8. Gorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy. Stroke 2002; 33: 862.
9. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabet Care 2002; 25 (suppl.): S74–7.
10. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults.(NCEP). Adult Treatment Panel III. JAMA 2001; 285: 2486–97.
11. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 23–33.
12. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
13. Sandercock P. Statins for stroke prevention? Lancet 2001; 357: 1548–9.
14. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–9.
15. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group.N Engl J Med 1998; 339: 1349–57.



В начало
/media/bss/06_02/16.shtml :: Sunday, 17-Sep-2006 22:29:47 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster