Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2006 СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом: решенные и нерешенные вопросы


В.В.Кухарчук

Отдел проблем атеросклероза НИИ кардиологии им проф. А.Л.Мясникова РКНПК Росздрава, Москва

Список сокращений, используемых в статье
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ЛВП - липопротеиды высокой плотности
ЛНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПП - липопротеиды промежуточной плотности
ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
СД - сахарный диабет
ТГ - триглицериды
ФР - факторы риска
ХС - холестерин

Сахарный диабет (СД) является быстро распространяющимся заболеванием во всем мире. По прогнозу экспертов ВОЗ, число больных СД на Земле к 2010 г. удвоится и составит 221 млн человек. В России в настоящее время СД страдают более 7 млн. человек. Основным осложнением СД, в особенности СД типа 2, является атеросклероз коронарных, мозговых, почечных и периферических артерий. Почти 2/3 лиц с СД умирают от сердечно-сосудистых осложнений, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт, атеросклероз периферических артерий, почечную недостаточность и артериальную гипертонию (АГ). Риск развития ИБС у больных СД в 2-4 раза, а острого инфаркта миокарда вдвое выше, чем у лиц без СД [1, 2].
   В настоящем сообщении представлены современные подходы к интерпретации нарушений липидного обмена и их коррекции у больных СД типа 2.   

Нарушения липидного обмена у больных СД типа 2
   
В большинстве случаев у больных СД типа 2 наблюдается гипертриглицеридемия в сочетании с пониженным уровнем "защитного" холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП). Если посмотреть на другие классы липопротеидов, то, как правило, повышены концентрации липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеидов промежуточной плотности (ЛПП) и ремнанты хиломикрон. Что касается липопротеидов низкой плотности (ЛНП), то нередко их концентрация остается в пределах нормы, однако по своему фенотипу - это липопротеиды типа В, т.е. имеют меньшие размеры и несколько большую плотность, чем ЛНП у здоровых лиц. Такие частицы более длительное время циркулируют в кровотоке, интенсивнее окисляются и захватываются макрофагами в сосудистой стенке. Необходимо заметить, что повышенной проницаемости окисленных ЛНП в сосудистую стенку способствует присущая СД хроническая гипергликемия, ведущая к накоплению в крови гликированных белков. Эти процессы активируют высвобождение цитокинов (IL-I, TNFa), которые в свою очередь активируют процесс воспаления в стенке артерии [3].
   В соответствии с Европейскими и Российскими рекомендациями по профилактике атеросклероза у больных с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), к которым относятся больные СД, предложены следующие оптимальные уровни липидных параметров (табл. 1) [4, 5]. Именно к достижению этих уровней нужно стремиться при проведении липидкорригирующей терапии.
   На первый взгляд, нормативы, представленные в табл. 1, могут показаться слишком жесткими, однако многочисленные исследования по профилактике атеросклероза, в том числе и для больных СД, показали, что чем ниже удается поддерживать концентрацию ХС ЛНП и триглицеридов (ТГ) и выше - концентрацию ХС ЛВП, тем больше вероятность предотвращения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. У больных СД типа 2 комбинация низкого уровня ХС ЛВП и выраженная гипертриглицеридемия тесно ассоциируются с развитием ИБС. В меньшей мере для них характерна повышенная концентрация общего ХС и ХС ЛНП. Вот почему в настоящее время одной из главных задач терапии больных СД типа 2 является повышение уровня ХС ЛВП. Следует также заметить, что гипертриглицеридемия сама по себе является независимым фактором риска развития ССЗ, в особенности инсульта. Так, данные большого метаанализа 26 исследований, проведенных в различных странах Юго-Восточной Азии и Тихоокеанского региона и включивших в анализ более 96 тыс. пациентов, показали, что у лиц с низкой концентрацией ТГ (<0,7 ммоль/л) частота фатального и нефатального инфарктов миокарда была ниже на 80%, а ишемического инсульта - на 50% по сравнению с группой, имевшей концентрацию ТГ>1,9 ммоль/л [6]. Как известно, именно в этих регионах СД является наиболее распространенным заболеванием. Таким образом, изолированная гипертриглицеридемия требует к себе такого же пристального внимания, как и другие липидные факторы риска.   

Другие факторы риска
   
СД типа 2 в соответствии с рекомендациями Американской образовательной программы по снижению ХС (NCEP-ATP-III) рассматривается как состояние, эквивалентное ИБС, т.е. как очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и в первую очередь коронарных [7]. Однако необходимо уточнить, что СД эквивалентен ИБС лишь в случаях, если он сочетается с другими факторами риска (ФР), причем не с одним, а несколькими. Так, в недавно проведенном исследовании группой американских специалистов показано, что риск коронарных осложнений возрастает у больных СД в такой же степени, как и у больных ИБС лишь в случаях сочетания СД с 7 ФР ССЗ и более [8]. Кстати, в Европейских рекомендациях СД относится к числу таких ФР, как АГ, курение, ожирение, но не считается эквивалентом ИБС. В большинстве случаев мы имеем дело с больными, у которых наблюдается сочетание нескольких ФР развития ИБС и относительно редко ФР являются изолированными. Наличие нескольких ФР существенно повышает суммарный риск развития сосудистых осложнений. Так, например, сочетание умеренной АГ с умеренной гиперхолестеринемией и курением гораздо более опасно, чем наличие одного, хотя бы и выраженного ФР [9].
   В настоящее время можно провести количественную оценку риска фатального осложнения, применяя для этого специальную таблицу SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation), разработанную комитетом экспертов ряда Европейских обществ (см. рисунок 1). В соответствии с этой таблицей лица, у которых нет клинических проявлений сосудистого заболевания, но сумма факторов риска превышает 10%, относятся к категории высокого риска. Как правило, в эту категорию относится подавляющее большинство больных СД. Такие больные нуждаются в проведении активной профилактики и медикаментозной терапии нарушений липидного обмена.   

Терапия
   
Любая терапия нарушений липидного обмена, в том числе у больных СД, начинается с назначения немедикаментозных мер воздействия, которые включают в себя: прекращение курения, аэробные упражнения, уменьшение массы тела и ее контроль, соблюдение диеты. Диета, направленная на коррекцию нарушений липидного обмена, подразумевает ограничение в потреблении насыщенных жиров до 10% от общей калорийности, холестерина до 200 мг/день, повышение употребления морской рыбы до 2-3 раз в неделю, а также свежих овощей и фруктов. Естественно, что больные СД должны строго контролировать общее количество потребляемых калорий, углеводов и рафинированного сахара. Конечно, в идеале диету следовало бы составить совместно со специалистом-диетологом.
   Другой важный аспект - повышение физической активности. В соответствии с существующими на сегодняшний день рекомендациями необходимо 3-5 раз в неделю проводить 30-45-минутные занятия аэробными упражнениями (ходьба, велосипед, плавание и т.п.). Естественно, что подбор физических упражнений должен проводиться с учетом возраста, а также общего состояния больного, его предпочтения тому или иному виду физической активности.
   Рациональная диета и регулярное выполнений программы физических упражнение поможет решить другую важную задачу - теперь уже по коррекции такого ФР, как избыточная масса тела, которая практически всегда встречается у лиц с нарушением углеводного и липидного обмена.
   Таким образом, прекращение курения, рациональное повышение ежедневной физической активности, соблюдение диеты, коррекция избыточной массы тела являются обязательными и необходимыми компонентами коррекции нарушений липидного и углеводного обмена и важнейшим подспорьем к медикаментозной терапии, без которой, к сожалению, в большинстве случаев не обойтись.
   Многочисленные исследования по адекватному ведению и лечению больных СД показали важность применения не только препаратов, нормализующих углеводный обмен, но и одновременное назначение липидонормализующих средств. Необходимость такого сочетания подтверждается данными исследования UKPDS, в котором оценивали влияние различных видов терапии на сердечно-сосудистые осложнения и было убедительно показано, что коррекция только углеводного обмена снижает частоту микроциркуляторных осложнений, но практически не влияет на частоту поражения артерий среднего и крупного калибра [10]. В то же время назначение препаратов, нормализующих липидный обмен, предупреждало и снижало частоту макрососудистых осложнений. Эти данные лишний раз обосновывают необходимость обязательной терапии нарушений липидного обмена у больных СД. К препаратам, нормализующим нарушения липидного обмена, относятся статины, фибраты, полиненасыщенные w3-жирные кислоты, никотиновая кислота, ионообменные смолы.
   Наиболее эффективными гиполипидемическими средствами считаются ингибиторы синтеза ХС или ингибиторы фермента гидроксиметил глутарил-КоА-редуктазы - статины. Разновидность этих препаратов, их минимальные и максимальные дозы представлены в табл. 2.
   Статины были впервые выделены из продуктов жизнедеятельности микроорганизмов группы пенициллина и аспергеллес. К ним, в частности, относятся ловастатин и симвастатин. Правастатин является полусинтетическим препаратом, все остальные статины - синтетические препараты. Механизм действия статинов, их фармакокинетика, особенности метаболизма достаточно хорошо описаны в многочисленных статьях, руководствах и рекомендациях, поэтому в настоящей статье автор не ставит перед собой задачи детально останавливаться на этом вопросе. Здесь хотелось бы подчеркнуть одну важную особенность. Статины были испытаны в многочисленных длительных клинических исследованиях с оценкой по конечным точкам, т.е. по результатам терапии на такие события, как коронарная смерть, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, повторные инвазивные вмешательства. В каждом из этих исследований была доказана эффективность статинов у больных СД, причем эта эффективность нередко была выше, чему больных ИБС. Так, в первом исследовании по вторичной профилактике 4S, в котором оценивали влияние симвастатина на конечные точки у больных с высоким риском ССЗ, снижение смертности в основной группе составило 40%, в то время как в группе лиц с СД - 55% [11]. Сравнительно недавно были опубликованы результаты исследования CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). В исследование были включены 2838 пациентов с СД типа 2 без ССЗ в анамнезе [12]. Уровень ХС ЛНП не превышал 4,1 ммоль/ л в сочетании с 1 ФР. Дозу аторвастатина 10 мг сравнивали с плацебо. После 5 лет исследования в основной группе умерли 68 больных, в группе плацебо - 81 больной. Относительная разница составила 27%. Таким образом, по данным приведенных исследований, прием статинов обеспечивает эффективную первичную и вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2. Однако следует учитывать тот факт, что статины могут вызывать побочные эффекты в виде повышения печеночных ферментов, миалгий. Статины нельзя назначать женщинам, планирующим рождение ребенка, детям и подросткам, наконец, около 20-25% больных могут быть рефрактерны к действию статинов в силу индивидуальных особенностей функционирования системы ферментов цитохрома Р-450. Наконец, статины лишь весьма умеренно снижают уровень ТГ и незначительно повышают концентрацию ХС ЛВП.

Таблица 1. Оптимальные значения липидов и липопротеидов в крови у больных с повышенным риском ССЗ

Липидные параметры

ммоль/л

мг/дл

Общий холестерин

Ј4,5

180

ХС ЛНП

Ј2,5

100

ТГ

Ј1,7

150

ХС ЛВП

Ј1,0 (40) м

1,2 (48) ж

Примечание. м - показатель ЛВП для мужчин, ж - показатель ЛВП для женщин.

Таблица 2. Ингибиторы гидроксиметил глутарил-КоА-редуктазы - статины

Оригинальное название

Дозы, мг*

Ловастатин

10-40

Симвастатин

5-80

Правастатин

10-40

Флувастатин

20-80

Аторвастатин

10-80

Розувастатин

5-40

*Минимальные и максимальные дозы статинов.

Таблица 3. Изменения липидных параметров у больных СД типа 2 под влиянием комбинированной терапии флувастатином 40 мг и фенофибратом 200 мг

Параметр

Исходно

Фенофибрат

D%

Фенофибрат + флувастатин, %

Общий ХС, ммоль/л

7,49+0,78

6,24+0,75

-16

-29

ТГ, ммоль/л

3,11+0,65

1,98+0,60

-35

-44

ХС ЛПНП, ммоль/л

4,96+0,79

4,04+0,75

-18

-35

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,12+0,15

1,3+0,20

+16

+22

Таблица оценки 10-летнего фатального риска ССЗ в Европейских регионах с высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, систолического АД, общего ХС и статуса курения SCORE (Systemic Cjronary Risk Evalution).


   Другой класс препаратов, возможности которого интенсивно изучаются в настоящее время, - это производные фиброевой кислоты - фибраты. Фибраты, как это уже хорошо известно, существенно снижают уровень ТГ в крови и повышают уровень защитного ХС ЛВП, что, в общем, очень желательно именно для больных СД типа 2. В 2000 г. на XII конгрессе Международного общества атеросклероза были представлены результаты исследования DAIS (Diabetes Atherosclerosis Regression Study), проведенного под эгидой ВОЗ в Канаде, Финляндии, Франции, Швеции. Это было многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовало 418 больных СД типа 2 и с ангиографически документированным коронарным атеросклерозом. В качестве активной терапии назначали фенофибрат 200 мг/сут. Коронарную ангиографию проводили исходно и спустя 38 мес после начала лечения. Оценивались диаметры просвета коронарных артерий в непораженной зоне и в зоне максимального стенозирования сосуда. Главный результат исследования - замедление прогрессирования коронарного атеросклероза под влиянием терапии фенофибратом в среднем на 40% (p=0,029). Характерно, что при этом наблюдались следующие изменения в липидном спектре исследуемых больных: общий ХС снизился на 10%, ТГ - на 29%, ХС ЛНП - на 8%, ХС ЛВП повысился на 6%, т.е. влияние на атерогенные фракции липидов было весьма умеренным. Переносимость терапии была хорошей, поскольку 96% завершили исследование. Значение результатов исследования DAIS заключается в том, что впервые в контролируемом исследовании с применением фенофибрата показана возможность замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных СД [13]. Однако исследования по влиянию фибратов на конечные точки пока не столь успешны. Так, в 2006 г. опубликованы результаты завершившегося исследования FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) [14]. В этом исследовании была сделана попытка оценить влияние длительной терапии фенофибратом на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2. Участвовавшие в исследовании 9795 больных СД в возрасте от 50 до 75 лет, не принимавших статинов, были рандомизированы на две равные группы: принимающие фенофибрат в дозе 200 мг/день и принимающие плацебо. Уровень общего ХС колебался в пределах 3,0-6,5 ммоль/л, ТГ - от 1,0 до 5,0 ммоль/л, а соотношение общего ХС/ХС ЛВПі4,0. У подавляющего большинства больных (7664 человек) не было клинических проявлений ССЗ, т.е это были больные с умеренным риском развития ССЗ. Исследование продолжалось 5 лет. Лечение фенофибратом сопровождалось статистически незначимым снижением нефатальных инфарктов миокарда и коронарной смерти (11%), существенным снижением (21%) случаев инвазивных вмешательств на коронарных артериях и ампутаций нижних конечностей по поводу диабетической гангрены стопы. Больные, принимавшие фенофибрат, имели меньшую частоту прогрессирования и большую частоту регрессирования альбуминурии, им гораздо реже требовалась операция с примененением лазера в связи с ретинопатией. Вместе с тем применение фибратов ассоциировалось с несколько более частым развитием острого панкреатита и эмболией ветвей легочной артерии (0,7% против 1,1%). В целом же результаты исследования даже у его организаторов вызвали разочарование. Однако объяснение разочаровывающего результата не замедлило себя ждать. Дело в том, что в процессе исследования в обеих группах разрешалось подключать (руководствуясь соображениями этики) другие гиполипидемические препараты. Оказалось, что к концу исследования 17% больных в группе плацебо принимали статины, в то время как в группе фенофибрата - только 8%. Естественно, что такой подход в организации исследования не дал ожидаемых результатов. И все-таки назначение фибратов признано актуальным в случаях с выраженной гипертриглицеридемией и низким ХС ЛВП. В настоящее время появляется все больше сообщений о комбинации статинов с фибратами для коррекции нарушений липидного обмена у больных СД типа 2. В РКНПК в отделе проблем атеросклероза накоплен определенный опыт назначения флувастатина 20-40 мг в комбинации с фенофибратом 200 М у больных СД [15]. Флувастатин является наиболее "мягким" из существующих статинов в отношении снижения ХС ЛНП и вместе с тем наиболее безопасным по сравнению с другими статинами. Именно это его качество притягательно при назначении комбинированной терапии (табл. 3).
   Как видно, монотерапия фенофибратом вызывала умеренное снижение уровня общего ХС, ХС ЛНП, а также повышение ХС ЛВП. Добавление спустя 6 нед от начала монотерапии фенофибратом флувастатина вело к более выраженному гиполипидемическому эффекту, свидетельствующему в пользу комбинации этих двух средств. Какова роль такой комбинации при длительной терапии и ее влияние на конечные точки, пока не ясно. В настоящее время проводится крупное международное исследование по сравнению эффектов комбинации симвастатин + фенофибрат с одним симвастатином (ACCORD). Исследование должно завершиться в 2008 г. и ответить на вопрос, имеет ли преимущество комбинация симвастатина с фибратом над монотерапией статином в отношении таких конечных точек, как коронарная смерть, фатальные и нефатальные инфаркты миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения.
   В целом нужно отметить интерес, который сегодня проявляется к комбинированной терапии. Речь идет о комбинации не только статинов с фибратами, но также статинов с препаратом, влияющим на всасывание ХС в просвете тонкой кишки, комбинации статинов с никотиновой кислотой, препаратами w3-полиненасыщенными жирными кислотами, ингибиторами белка, переносящего эфиры ХС. Основные преимущества комбинированной терапии заключаются прежде всего в возможности воздействовать на несколько звеньев метаболизма липидов, избегать высоких доз и, следовательно, снизить частоту побочных эффектов, встречающихся при назначении высоких доз препаратов.   

Выводы
   
1. У больных СД типа 2 статины на сегодняшний день являются препаратами выбора для первичной и вторичной профилактики ССЗ. Фибраты могут применяться в качестве дополнительной терапии в ситуациях, когда с помощью монотерапии статинами не удается в должной мере контролировать уровень ТГ и ХС ЛВП.
   2. На начальной стадии СД типа 2 у лиц без предшествующих ССЗ, с низким уровнем ХС ЛВП, умеренно повышенным уровнем ТГ и нормальной концентрацией ХС ЛНП, с микроальбуминурией возможна терапия фенофибратом, которая потенциально дает возможность снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также диабетической ретинопатии и микроальбуминурии.
   3. Необходимы дальнейшие клинические исследования с целью определения оптимальных подходов к коррекции нарушений липидного обмена у больных СД типа 2.   

Литература
1. Волкова Э.Г. Руководство по коррекции липидных нарушений и атеросклероза у больных сахарным диабетом. 1995; с. 13.
2. Оганов Р.Г, Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2002; 3: 4-8.
3.Gotto AMJr. Contemporary Diagnosis and Management of Lipid Disorders. Second Edition 2001.
4. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of eight societies and invited experts) Eur Heart J 2003; 24: 1601-10.
5. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Рекомендации ВНОК. 2004.
6. Natel et al. Circulation 2004; 110: 2678-86.
7. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.
8. Howard et al. Diabetes Care 2006; 29: 391-7.
9. Pulter N. In Cardiovascular Disease; Risk Factors and Intervention, Medical Press, Oxford, 1993.
10. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703-20.
11. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin survival Study (4S). Lancet 1995; 345: 1274-5.
12. CARDS study. Lancet 2004; 364: 685-96.
13. The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study: Lancet 2001; 357: 905-10.
14.The Field investigators: Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-61.
15. Сарано Н.Е. и др. Кардиология. 2003; 43 (4): 30-5.



В начало
/media/bss/06_02/19.shtml :: Sunday, 17-Sep-2006 22:29:49 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster