Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2006 СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Cахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: влияние инсулинорезистентности и ее коррекции на сердечнососудистый прогноз


М.В.Шестакова

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. - акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частым сосудистым осложнением сахарного диабета (СД), развивающимся у 70-80% больных СД типа 2 и у 40% больных СД типа 1. Среди всех причин смерти больных СД типа 2 ИБС занимает первое место, составляя 40%. По данным Американской диабетической ассоциации (ADA, 1999), несмотря на значительные успехи в контроле гипергликемии, артериальной гипертензии и дислипидемии, достигнутые за последние 10 лет, смертность больных СД от ИБС лишь незначительно снизилась у мужчин и существенно увеличилась среди женщин, в то время как в общей популяции лиц без СД смертность от ИБС снизилась более чем на 30% (рис. 1).
   Целый ряд исследований, проведенных в различных странах, продемонстрировал, что СД является настолько мощным фактором риска развития кардиальной патологии, что его можно приравнять к эквивалентам ИБС. Исследование, проведенное в Финляндии (S.Haffner и соавт., 1998), показало, что смертность от острого инфаркта миокарда одинакова у больных СД, не имевших ранее указаний на перенесенный инфаркт миокарда, и у лиц без СД с повторным инфарктом миокарда. Результаты другого исследования OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) также доказали, что риск смерти вследствие любых сердечно-сосудистых причин абсолютно одинаков у больных СД без предшествующего анамнеза ИБС у больных без СД, имеющих в анамнезе указания на кардиоваскулярные заболевания (K.Malmberg и соавт., 2000). Эти данные позволили Американской кардиологической ассоциации причислить СД к сердечно-сосудистым заболеваниям.
   Причинами столь высокой заболеваемости и смертности больных СД от сердечно-сосудистых катастроф является тот факт, что помимо общих для всей популяции факторов риска развития ИБС у больных СД имеются также и специфические факторы риска, характерные только для этого заболевания (табл. 1).

Роль инсулинорезистентности в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
   
Предполагают, что в основе ускоренного атерогенеза и высокой летальности от ИБС у больных СД типа 2 может лежать инсулинорезистентность (ИР) и сопутствующая ей гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия у лиц с метаболическим синдромом или СД типа 2 в настоящее время рассматривается как косвенный показатель наличия ИР. Существует немало клинических доказательств того, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ИБС у лиц, не имеющих СД типа 2: исследования Paris prospective (около 7000 обследованных), Busselton (более 1000 обследованных) и Helsinki Policemen (982 обследованных) (метаанализ B.Balkau, 1999). В последние годы аналогичная зависимость выявлена и для больных, уже имеющих СД типа 2 (S.Lehto и соавт., 2000). Этим данным есть экспериментальное обоснование. Работы R.Stout в 80-х годах и K.Naruse в 90-х годах свидетельствуют о том, что гиперинсулинемия оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, синтез липидов в гладкомышечных клетках, пролиферацию фибробластов. Недавно завершилось крупное клиническое исследование IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), целью которого было оценить взаимосвязь между ИР (определяемой при внутривенном тесте толерантности к глюкозе) и сердечно-сосудистыми факторами риска в популяции лиц без СД и больных СД типа 2 (S.Haffner и соавт.,1999). В качестве маркера атеросклеротического поражения сосудов измерялась толщина интимы-медии сонной артерии (ТИМ). В результате исследования была выявлена четкая прямая зависимость между степенью ИР и ТИМ сонной артерии как у лиц без СД, так и у больных СД типа 2. Расчетными методами было показано, что на каждую единицу ИР ТИМ сонной артерии увеличивается на 30 микрон (S.Haffner и соавт., 1999).
   ИР тесно связана с развитием атерогенной дислипидемии, характеризующейся в первую очередь гипертриглицеридемией. В условиях ИР ослабляется липолитическое действие инсулина, что приводит к чрезмерному поступлению неэстерифицированных жирных кислот в печень, где в избытке начинают синтезироваться триглицериды и секретироваться липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП).
   ИР, гиперинсулинемия и нарушения липидного обмена также приводят к нарушению в системе свертывания крови, способствуя развитию прокоагулянтного состояния. Эти нарушения характеризуются повышением уровня фибриногена и протромбогенного XIII фактора свертывания крови, а также снижением активности фибринолиза вследствие накопления ингибиторов фибринолиза (фактора VII и ингибитора активатора плазминогена 1 - ИАП-1).
   Таким образом, ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия привносят весомый вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза, способствуя формированию атерогенной дислипидемии, прокоагулянтного состояния и структурных изменений стенки сосудов.

Методы коррекции ИР
   
В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции ИР. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета и физические нагрузки - фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД типа 2. Как правило, у тучных больных СД типа 2 монотерапия диетой и физическими нагрузками не может сохранять состояние компенсации углеводного обмена в течение длительного времени, поэтому рекомендуется комбинация диетотерапии с препаратами, устраняющими ИР.
   С конца 50-х годов фармацевтическая промышленность всего мира работает над созданием препаратов, устраняющих ИР. Первой группой препаратов, отвечающих этим требованиям, явилась группа бигуанидов, химическая структура которых основана на гуанидине (фенформин, буформин, метформин). Однако, спустя годы от начала их применения, лишь метформин доказал свою высокую эффективность и безопасность применения у больных СД типа 2. По сей день это лекарственное средство остается в перечне препаратов первого ряда в лечении больных СД типа 2 с выраженной ИР. В последних рекомендациях IDF (International Diabetes Federation, 2005) метоформин предлагается как стартовый препарат для лечения СД типа 2 при неэффективности диетотерапии и отсутствии патологии почек, и только затем рекомендуется добавление препаратов сульфонилмочевины, стимулирующих секрецию инсулина, или сенситайзеров к инсулину (тиазолидиндионов), или инсулина.

Таблица 1. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД

Общие для всей популяции

Специфические для СД

Артериальная гипертония

Гипергликемия

Гиперлипидемия

Гиперинсулинемия

Гиперкоагуляция

Инсулинорезистентность

Ожирение

Микроальбуминурия (протеинурия)

Курение

вследствие диабетической нефропатии

Злоупотребление алкоголем

 

Менопауза

 

Гиподинамия

 

Наследственная отягощенность по ИБС

 

Рис. 1. Динамика смертности от ИБС в США за последние 10 лет.

Таблица 2. Сравнение частоты сердечно-сосудистых событий при интенсивном лечении метформином или сульфонилмочевиной/инсулином (исследование UKPDS)

Сердечно-сосудистые события

Метформин (n=342)

Сульфонилмочевина/ инсулин (n=951)

изменение риска*

p

изменение риска*

p

Инфаркт миокарда

39%

0,01

16%

0,052

Инсульт

41%

0,13

14%

0,60

* По сравнению с группой больных с ожирением на диетотерапии.

Таблица 3. Дополнительные механизмы антиатерогенного действия метформина, не связанные с антигипергликемическим эффектом

Действие

Потенциальный эффект

- Подавление окислительного стресса

- Снижение апоптоза и оксидантного

- Снижение активности гликозилирования белков и липидов

повреждения

- Подавление воспалительных процессов и апоптоза

- Снижение экспрессии молекул адгезии

- Подавление воспалительных процессов

- Снижение захвата липидов макрофагами

- Антиатерогенное действие

Рис. 2. Влияние метформина (3 года лечения) на сердечно-сосудистый прогноз у лиц, перенесших инфаркт миокарда.

Рис. 3. Сравнение кардиопротективной активности антигипертензивных гиполипидемических препаратов и метформина.

 


   Основным механизмом действия метформина является устранение ИР печени и периферических тканей. В печени метформин подавляет процессы глюконеогенеза из лактата и окисление свободных жирных кислот и липидов. В мышечной и жировой тканях метформин повышает связывание инсулина с рецепторами и активирует белки-переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4), что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18-50% (R.Giannarelli и соавт., 2003). У больных СД типа 2 метформин улучшает показатели жирового обмена, снижая уровень триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности - ЛПНП (M.Wulffele и соавт., 2004). Эти изменения связаны с уменьшением печеночного и кишечного синтеза ЛПНП, а также с подавлением липолиза в жировой ткани и окисления жирных кислот в мышечной ткани. Таким образом, метформин наряду с антигипергликемическим также обладает и антиатерогенным действием.
   Впервые улучшение сердечно-сосудистого прогноза у больных СД типа 2, получающих лечение метформином, было обнаружено в небольшом исследовании S.Sgambato и соавт. (1980 г.), включавшем 310 пациентов с СД типа 2 или нарушенной толерантностью к глюкозе, перенесших инфаркт миокарда. Через 3 года наблюдения оказалось, что у пациентов, получавших терапию метформином, частота развития повторного инфаркта миокарда была достоверно ниже, чем у лиц, не получавших метформин. Частота других сердечно-сосудистых осложнений или смерти также была ниже на фоне метформина, но не достигала степени достоверности (рис. 2).
   Первым крупным исследованием, подтвердившим кардиопротективную эффективность метформина у больных СД типа 2, явилось многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998). В этом исследовании метформин был представлен препаратом "Глюкофаж". Результаты показали, что применение метформина в отличие от лечения препаратами сульфонилмочевины позволило достоверно снизить риск развития инфаркта миокарда на 39% (табл. 2). Частота инсультов изменялась недостоверно в обеих группах лечения.
   Недавно завершенное исследование PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes) еще раз подтвердило существование кардиопротективной активности метформина у больных СД типа 2 с клинически выраженной ИБС или наличием кардиальных факторов риска. В этом исследовании ретроспективно оценили частоту сердечно-сосудистых событий у больных СД типа 2, получавших метформин (n=887) по сравнению с таковыми, не получавшими сенситайзеров к инсулину (n=1110). Оказалось, что применение метформина снижало относительный риск развития любого сердечно-сосудистого осложнения более чем на 20%, смертельных исходов на 60%, инфаркта миокарда почти на 70%, операций реваскуляризации сосудов на 20% (J.Kao и соавт., 2004).
   При сопоставлении кардиопротективного эффекта метформина и препаратов, традиционно применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (антигипертензивные и гиполипидемические средства), показано (рис. 3), что процент снижения риска развития сердечно-сосудистых событий на фоне применения метформина практически не уступает таковому при назначении истинных кардиопротекторов (P.Libby и соавт., 2003).
   Улучшение сердечно-сосудистого прогноза на фоне применения метформина связывают с несколькими дополнительными свойствами препарата, опосредованными устранением ИР. В различных исследованиях показано, что метформин улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию (K.Mather и соавт., 2001), снижает активность прокоагулянтных факторов (K.Standeven и соавт., 2002), угнетает активность ИАП-1 и активирует фибринолиз (P.Grant и соавт., 1996).
   Совокупность дополнительных антиатерогенных свойств метформина обобщена в табл. 3 (N.Wiernsperger, 2003).
   Таким образом, становится очевидным, что кардиопротективное действие метформина, подтвержденное клиническими исследованиями, объясняется его комплексным действием, направленным на ослабление ИР и ее последствий - коррекцию дислипидемии, нормализацию показателей гемостаза, подавление воспалительных процессов в стенке сосуда, снижение активности окислительного стресса.
   Эти же свойства метформина позволяют его применять и для первичной профилактики СД типа 2 у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и другими проявлениями метаболического синдрома. Профилактическое воздействие метформина было доказано в крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002), проведенном в США. У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и избыточной массой тела, получавших метформин в дозе 850 мг дважды в день, отмечалось снижение риска развития СД типа 2 на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших медикаментозной терапии.
   В настоящее время уже появились новые группы препаратов, устраняющие ИР периферических тканей:
   • тиазолидиндионы (глитазоны), активирующие PPARg-рецепторы в ядрах клеток, что позволяет активировать транспорт глюкозы из крови в ткани;
   • глитазары, активирующие PPARg- и PPARa-рецепторы ядер клеток, что помимо воздействия на метаболизм глюкозы позволяет регулировать обмен липидов.
   К настоящему моменту достаточно хорошо изучены антигипергликемические свойства этих препаратов у больных СД типа 2, исследуется возможность первичной профилактики СД типа 2, однако кардиопротективная активность глитазонов и глитазаров еще не изучена. Эти препараты необходимо с осторожностью применять у лиц с кардиальной патологией и сердечной недостаточностью. При сердечной недостаточности III-IV класса применение этих препаратов противопоказано.   

Заключение
   
ИР является универсальным механизмом, составляющим основу развития как СД типа 2, так и атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии. Коррекция ИР у лиц с метаболическим синдромом или СД типа 2 снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и является необходимым компонентом лечения таких пациентов. В настоящее время метформин является наиболее изученным препаратом, сочетающим в себе свойства антигипергликемического и антиатеросклеротического средства, механизм действия которого в основном базируется на устранении (или ослаблении) ИР периферических тканей. Клинические исследования подтвердили наличие кардиопротективной эффективности препарата, сочетающейся с безопасностью его применения у больных СД типа 2 с факторами риска развития ИБС или выраженной кардиальной патологией.   

Литература
1. American Diabetes Association; National Heart, Lung and Blood Institute; American Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease. Circulation 1999; 100: 1132-3.
2. Haffner SM et al. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.
3. Malmberg K et al. Circulation 2000; 102: 1014-9.
4. Balkau B, Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease? Diabetes Obesity Metab 1999; 1 (suppl. 1): S23-S31.
5. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinemia predict death from coronary heart disease in patients with type II diabetes. Diabetologia 2000; 43: 148-55.
6. Haffner SM, D'Agostino RJ, Mykkanen L et al. Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: relationship to cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care 1999; 22: 562-8.
7. International Diabetes Federation (IDF). Global guideline for type 2 diabetes. 2005. (www.idf.org).
8. Giannarelli R, Aragona M, Coppelli A, Del Prato S. Diabetes Metab 2003; 29: S29-35.
9. Wulffele MG, Kooy A, de Zeeuw CD et al. J Int Med 2004; 256: 1-14.
10. Sgambato S, Varricchio M, Tesauro P et al. Clin Ter 1980; 94: 77-85.
11. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-65.
12. Kao J, Tobis J, McClelland RL. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50.
13. Libby P. Diabetes Metab. 2003; 29: S117-20.
14. Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Am Coll Cardiol 2001; 37: 1344-50.
15. Standeven KF, Ariens RA, Whitaker P et al. Diabetes 2002; 51: 189-97.
16. Grant PJ. Diabetes Care 1996; 19: 64-6.
17. Wiernsperger NF, Bouskela E. Diabetes Metab 2003; 29: S77-87.
18. Diabetes Prevention Program Research group. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.



В начало
/media/bss/06_02/4.shtml :: Sunday, 17-Sep-2006 22:30:09 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster