Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 3/2006 ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Возможности современной гипотензивной терапии в профилактике мозгового инсульта у больных артериальной гипертонией с позиции кардиолога


С.Ю.Марцевич, В.А.Егоров

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава, Москва

В современной России проблема мозгового инсульта (МИ) стоит особенно остро. В нашей стране смертность от МИ в несколько раз превышает таковую в других развитых странах. Так, например, в 1998 г. в России на 100 000 населения от инсульта умирали 361 мужчина и 229 женщин. Показатели для США в это же время составляли 41 и 33 [1] соответственно. Более того, в ряде регионов России в последние годы наметилась устойчивая тенденция к росту доли МИ как причины смерти. Так, в Красноярском крае в последние годы число смертей от МИ стало превышать число смертей от острого инфаркта миокарда.
   Достаточно печален прогноз у больных, выживших после МИ. Примерно 1/3 из них умирают в течение первого года после МИ, еще 1/3 после МИ становится инвалидами. Перенесших МИ нередко беспокоят слабость, депрессия, нарушения когнитивной функции. Это значительно снижает их качество жизни. Лечение больных, перенесших МИ, требует больших материальных затрат и привлечения многочисленного медицинского персонала [2]. Все сказанное свидетельствует не только об огромной медицинской, но и социальной значимости проблемы МИ и актуальности его предупреждения.
   Артериальная гипертония (АГ) играет особую роль в патогенезе всех типов МИ, с ней тесно связаны все типы инсульта – ишемический, геморрагический, тромботический, и именно АГ является основной причиной около 70% всех МИ. Во Фрамингемском исследовании было продемонстрировано, что стандартизованный по возрасту риск МИ среди больных АГ (систолическое артериальное давление – САД – выше160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД – ДАД – выше 95 мм рт. ст.) составил 3,1 для мужчин и 2,9 для женщин [3]. Риск МИ прямо пропорционален степени повышения АД (в первую очередь САД). Необходимо отметить, что данные ряда эпидемиологических исследований свидетельствуют об увеличение риска МИ даже при небольшом повышении АД, именно этот факт в значительной мере объясняет ужесточение цифр нормального АД практически во всех последних международных и национальных рекомендациях по лечению АГ.
   В исследовании, проведенном С.А.Шальновой и соавт., показано, что распространенность АГ среди взрослого населения России ненамного выше, чем в других странах с развитой экономикой, и составляет 39,3% среди мужчин и 41,1% среди женщин, в то же время число больных, получающих адекватную терапию, ничтожно мало, лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин уровень АД успешно контролируется с помощью гипотензивной терапии [4].
   Таким образом, при обычной для развитых стран распространенности в России АГ – основного патогенетического фактора МИ, отмечается крайне высокая смертность от ее осложнений. Очевидно, что высокие показатели смертности от МИ обусловлены как значительной распространенностью АГ среди населения, так и низкой эффективностью терапии.
   Учитывая достаточно ограниченные возможности современной медицины в лечении острой стадии МИ: положительное влияние на прогноз этого заболевания было доказано только для тканевого активатора плазминогена и в меньшей степени для аспирина (только при ишемическом МИ), основные усилия должны быть направлены на предупреждение этого грозного осложнения АГ. Тем более, что данные многочисленных исследований однозначно свидетельствуют о том, что МИ можно предотвратить. Для этого, в частности, как свидетельствуют международные рекомендации, необходимо воздействие на все обратимые факторы риска, включая курение, дислипидемию или диабет, а также адекватное лечение всех ассоциированных клинических состояний, в том числе и повышенного АД как такового [5].   

Лечение АГ как основная составляющая профилактики МИ
   
Как только стало очевидным, что наблюдается прямая связь между повышением АД и риском МИ, стали предприниматься попытки уменьшить вероятность МИ с помощью препаратов, снижающих АД. Положительный эффект гипотензивной терапии в отношении профилактики МИ был продемонстрирован еще в начале 60-х годов прошлого века [5, 6]. Практически первым контролируемым исследованием, продемонстрировавшим, что адекватное лечение АГ способно существенно снизить риск МИ, было исследование Администрации ветеранов (The Veterans Administration Study), результаты которого опубликованы в 1967 г. В нем с помощью двойного слепого метода было показано, что лечение больных АГ (ДАД от 90 до 129 мм рт. ст.) комбинацией гидрохлортиазида, резерпина и гидралазина существенно снижает в первую очередь риск МИ. Многочисленные последующие исследования подтвердили, что адекватное лечение как неосложненной АГ, так и АГ, уже осложнившейся развитием МИ, существенно предупреждает риск развития МИ [7].
   Положительный эффект гипотензивной терапии в отношении предупреждения МИ был подтвержден многочисленными метаанализами. Так, например, в одном из них было показано, что снижение САД всего на 2 мм рт. ст. уменьшает риск смерти от инсульта на 10%. Очень важно, что снижение риска МИ происходит достаточно быстро после достижения целевых цифр АД. Этот факт был подтвержден совсем недавно в исследовании VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), в котором было показано, что уже через 3 мес после начала эффективной гипотензивной терапии (амлодипин) частота МИ существенно снизилась по сравнению с менее эффективной терапией (вальсартан) [8].
   Длительное время ведется дискуссия в отношении того, есть ли разница между гипотензивными препаратами в их способности предупреждать различные осложнения АГ и в частности МИ. На сегодняшний день считается, что все современные антигипертензивные препараты при условии достижения “целевых” цифр АД примерно в одинаковой степени улучшают прогноз жизни больных АГ [9, 10].
   Однако после окончания исследований LIFE (Losartan Interventional For Endpoint reduction in hypertension), ASCOT и проведенных в последнее время метаанализов, возможно, в предыдущее утверждение будут внесены некоторые изменения. Так, в новых Британских рекомендациях по контролю АГ уже предложено исключить b-блокаторы из препаратов первой линии при лечении АГ, а также сделан акцент на том, что b-блокаторы нежелательно применять как начальную терапию при АГ. В первую очередь это обусловлено низкой эффективностью b-блокаторов в предупреждении возникновения такого тяжелого осложнения АГ, как МИ, и, напротив, более высокой эффективностью тиазидных диуретиков, дигидропиридиновых антагонистов кальция (АК), блокаторов рецепторов ангиотензина и ингибиторов АПФ [11].
   Важно, что “целевые” цифры АД были установлены при анализе результатов ряда крупных контролируемых исследований. Одним из них было известное исследование HOT (Hypertension Optimal Treatment Study), в котором было продемонстрировано, что наименьшую частоту сердечно-сосудистых осложнений наблюдали в подгруппе больных, у которых ДАД было снижено до 82,6 мм рт. ст., а САД – до 138,8 мм рт. ст. [12]. В этом исследовании использовали ступенчатую схему антигипертензивной терапии, в качестве базового препарата применяли фелодипин.
   Весьма впечатляющие результаты в отношении первичной профилактики МИ совсем недавно получены в исследовании FEVER (Felodipine Event Reduction Study), которое проводилось в Китае. В этой стране проблема МИ особенно актуальна, поскольку 38% смертей вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями, а из них 56% связаны с МИ.
   Исследование FEVER было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Все больные (9800 человек), страдавшие АГ и имевшие дополнительно еще 1–2 фактора риска, первоначально получали гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг в день, через 1 мес к лечению добавляли генерический фелодипин (5 мг в день) либо плацебо. Наблюдение продолжали около 60 мес. После добавления фелодипина уровень САД и ДАД существенно снизился. В основной группе САД было на 4,1 мм рт. ст., а ДАД – на 2 мм рт. ст. ниже, чем в контрольной группе. Но даже такое незначительное снижение АД способствовало высокодостоверному снижению вероятности МИ на 27%[13].
   Если рассматривать антигипертензивные препараты именно по способности предупреждать МИ, то большинство исследователей отдают предпочтение 3 классам препаратов: дигидропиридиновым АК, антагонистам рецепторов ангиотензина и диуретикам. b-Адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, напротив, по способности предупреждать МИ существенно уступают первым трем группам антигипертензивных препаратов. Исходя из этих закономерностей, теоретически можно было бы разработать стратегию дифференцированной медикаментозной профилактики МИ. Однако проблема заключается в том, что современные знания позволяют прогнозировать вероятность сердечно-сосудистых катастроф вообще, но не позволяют с высокой вероятностью выявить подгруппу больных, у которых разовьется именно МИ.
   Поэтому современные рекомендации по лечению АГ, рассматривая проблемы выбора медикаментозного лечения конкретному больному, ориентируют врача на наличие дополнительных показаний (т.е. сопутствующих заболеваний и состояний) к назначению той или иной группы антигипертензивных препаратов, а также на учет противопоказаний к назначению конкретной группы препаратов [10]. Так, например, согласно рекомендациям по лечению АГ Европейского общества кардиологов дополнительными показаниями к назначению препаратов из группы дигидропиридиновых антагонистов кальция являются пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, атеросклеротические заболевания периферических артерий, а также беременность. Важно, что для назначения этой группы препаратов не существует абсолютных противопоказаний (относительными являются тахиаритмии и застойная сердечная недостаточность), именно поэтому дигидропиридиновые АК нередко становятся препаратами выбора.   

Вторичная профилактика МИ: особенности отдельных групп гипотензивных препаратов
   
На сегодняшний день абсолютно очевидно, что у лиц, перенесших нарушение мозгового кровообращения, прогноз заболевания и жизни может быть улучшен в первую очередь за счет активного применения антигипертензивных препаратов. Это было наглядно продемонстрировано в исследовании PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) [14]. В этом исследовании терапия ингибитором АПФ периндоприлом в комбинации с тиазидным диуретиком индапамидом (но не монотерапия периндоприлом) существенно снижала АД (в среднем на 12/5 мм рт. ст.) и при этом уменьшала достоверно риск МИ (на 43%). Интересно, что уменьшение риска МИ под влиянием комбинированной терапии в исследовании PROGRESS наблюдали даже у больных с нормальным уровнем АД.
   В 2005 г. опубликованы результаты исследования MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention), в котором впервые проведено сравнение антагониста рецепторов ангиотензина (эпросартан) и АК (нитрендипин) в профилактике повторного инсульта [15]. В исследовании приняли участие 1405 пациентов с АГ, перенесших МИ в течение последних двух лет. Перенесенный МИ подтверждался результатами компьютерной томографии (КТ) или ядерно-магнитного резонанса (ЯМР).
   Пациенты были рандомизированны в 2 группы: в первой больные получали эпросартан в дозе 600–800 мг/сут, во второй – нитрендипин в дозе 10–20 мг/сут. Наблюдение длилось 2,5 года. Первичными конечными точками были общая смертность и любое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное событие. По результатам исследования число конечных точек было значительно меньше в группе пациентов, получавших лечение эпросартаном, несмотря на то что снижение АД у пациентов обеих групп (принимавших эпросартан и нитрендипин соответственно) статистически значимо не различалось. Через 3 мес у 75,5% больных, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина, и у 77,7% пациентов, получавших лечение АК, поддерживался целевой уровень АД< 140/90 мм рт. ст. К тому же доля пациентов, получавших монотерапию исследуемыми и сравниваемыми препаратами, в ходе MOSES оказалась одинаковой: 34,4 и 33,1% участников получали исключительно эпросартан и нитрендипин соответственно.
   За период наблюдения всего зарегистрирована 461 первичная конечная точка (смерть от любой причины, любое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное событие): 206 (13,3%) на фоне терапии эпросартаном и 255 (16,7%) на фоне терапии нитрендипином, различие статистически значимо, p=0,014. Зарегистрировано 236 цереброваскулярных событий: 102 на фоне терапии эпросартаном и 134 на фоне терапии нитрендипином (p=0,026).
   Не следует забывать, что все больные с повышенным уровнем холестерина в исследовании MOSES получали статины, что, возможно в еще большей степени улучшило их прогноз жизни, однако это действие, по-видимому, было одинаковым в обеих группах, так как частота назначения статинов была практически одинаковой в двух группах больных.
   Авторы исследования MOSES сделали вывод о том, нормализация АД играет решающую роль в предупреждении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий у больных АГ, уже перенесших нарушение мозгового кровообращения, при этом антагонист рецепторов ангиотензина эпросартан более эффективен, чем АК нитрендипин.   

Назначение антиагрегантов и антикоагулянтов
   
Наиболее простым и популярным средством является аспирин. В обобщенном анализе рандомизированных исследований, в которых длительно использовали аспирин, показано, что длительное назначение этого препарата (в дозах 75–325 мг в день) приводит к уменьшению риска повторного инфаркта миокарда, МИ и сердечно-сосудистой смерти в среднем на 25%, причем не было отмечено четкой зависимости между эффектом препарата и дозой [1]. Применение тиклопидина оказалось несколько более эффективным в предупреждении риска МИ и смерти от любой причины. Однако использование тиклопидина вряд ли может служить реальной альтернативой применению аспирина, так как тиклопидин значительно дороже аспирина и, кроме того, достаточно часто дает побочные эффекты (в первую очередь со стороны крови).
   Клопидогрел давал несколько более выраженный эффект, чем аспирин, в отношении вторичной профилактики тромботических осложнений (в том числе МИ) у больных, перенесших инфаркт миокарда, МИ или периферические сосудистые заболевания. Использование комбинации клопидогрела и аспирина дает эффект более выраженный, чем использование каждого из этих препаратов в отдельности. Клопидогрел значительно лучше переносится, чем тиклопидин. Однако стоимость клопидогрела также высока, поэтому его использование обычно рекомендуют только в тех случаях, когда больные не могут по каким-либо причинам принимать аспирин.
   Терапия антикоагулянтами используется в первую очередь у больных с постоянной формой мерцательной аритмии. Это объясняется тем, что наличие мерцательной аритмии в несколько раз увеличивает риск МИ. Возможность предупреждения МИ у таких больных с помощью варфарина в принципе может считаться доказанной, однако терапия антикоагулянтами нередко создает определенные проблемы (повышается риск кровотечения и интракраниальной геморрагии). Поэтому решение о целесообразности назначения антикоагулянтов больным с постоянной формой мерцательной аритмии принимают индивидуально в зависимости от возможной пользы и риска такой терапии.   

Коррекция нарушений липидного обмена
   
Хотя связь повышенного уровня холестерина и МИ в целом является не столь строгой, снижение содержания холестерина до нормальных значений определенно уменьшает вероятность МИ и является обязательным. Из всех препаратов, снижающих содержание холестерина в крови, безусловное предпочтение следует отдавать статинам, поскольку только для этих препаратов была отчетливо доказана способность уменьшать риск возникновения МИ.
   Так, в недавно проведенном исследовании MRC/BHF (The Medical Research Council and British Heart Foundation Heart Protection Study), в котором более 20 000 больных наблюдали в течение около 5 лет, показано, что симвастатин вызывал достоверное уменьшение риска основных сердечно-сосудистых событий, включая уменьшение риска МИ на 27%, причем этот эффект не зависел от исходного содержания холестерина в крови [16].
   Положительное действие статинов на вероятность возникновения МИ было доказано в 4 метаанализах. Напротив, в 2 метаанализах, в которых изучали возможность предупреждения МИ с помощью модификации диеты или гиполипидемических препаратов, положительного результата не было [17].
   Считалось, что в отношении предупреждения МИ более эффективны так называемые натуральные статины (симвастатин и правастатин) [18], однако это объяснялось лишь отсутствием доказательной базы в отношении синтетического статина – аторвастатина. В ряде недавно проведенных исследований с использованием этого препарата отчетливо продемонстрировано, что он также способен существенно снижать риск МИ. Так, например, в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) более чем у 19 000 больных АГ длительное (в течение 5 лет) назначение аторвастатина в дозе 10 мг способствовало уменьшению риска МИ на 29% [19].
   Новые подтверждения эффективности активной терапии статинами в предупреждении МИ были получены совсем недавно: в исследовании IDEAL продемонстрировано, что длительное назначение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки способствовало существенному снижению частоты МИ в сравнении с менее активной терапией симвастатином в дозе 40 мг.   

Реваскуляризация сонных артерий
   
Суммарный анализ трех рандомизированных исследований показал, что каротидная эндартерэктомия достоверно уменьшает риск МИ и смерти у больных с наличием симптомов недостаточности сонных артерий и наличием выраженных стенозов в них. У больных с менее выраженными стенозами в сонных артериях хирургическое вмешательство давало отрицательный результат [1]. К сожалению, такие операции сопряжены с довольно значительным периоперативным риском. Поэтому их стараются выполнять только при наличии абсолютных показаний и тогда, когда риск самого оперативного вмешательства невелик.   

Гормонозаместительная терапия
   
Ранее высказывались суждения, что такая терапия у женщин, находящихся в менопаузе, может положительно повлиять на риск МИ. Однако из проведенных к настоящему времени рандомизированных исследований стало очевидным, что у женщин в постменопаузе гормонозаместительная терапия, напротив, может достоверно увеличивать риск МИ и тромбоэмболии, а также инфаркта миокарда. Поэтому при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний такой терапии следует избегать, если только к ней нет каких-то специальных показаний.   

Реальная клиническая практика
   
Из сказанного следует, что для того, чтобы реально предупредить МИ у больного с высоким риском, необходимо назначить ему как минимум три группы лекарственных препаратов: антиагрегантов (в ряде случаев антикоагулянтов), антигипертензивных, гиполипидемических. Учитывая то, что для нормализации АД, особенно у больных с осложненным течением АГ, обычно требуется назначение не одного, а двух или трех антигипертензивных препаратов, общее количество лекарств будет составлять обычно 4 или более. Не касаясь психологической стороны проблемы регулярного приема большого количества лекарств, остановимся на проблеме материальной. Понятно, что стоимость лечения будет достаточно высокой, понятно и то, что многие больные, еще не перенесшие сердечно-сосудистой катастрофы, морально не готовы тратить большие средства на профилактическое лечение. Отметим также, что значительная часть больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф (но еще не перенесших их) в нашей стране не имеет права на бесплатное получение лекарств. Все это диктует необходимость наличия доступных по стоимости, но качественных лекарственных препаратов, которые могут длительно использоваться для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
   Безусловно, назначение всем больным только оригинальных препаратов, обладающих высшей степенью доказательства эффекта и безопасности, в силу их высокой стоимости может восприниматься лишь как благое пожелание [20]. С другой стороны, далеко не все из многочисленных препаратов-генериков (т.е. копий оригинальных препаратов) могут рассматриваться как реальная альтернатива оригинальным препаратам хотя бы потому, что для большинства из них отсутствуют данные о реальной терапевтической эквивалентности, а данные о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальным препаратам, по которым можно было бы составить косвенное представление о конкретном препарате-генерике, обычно не приводятся.
   Поэтому рекомендацию использовать генерики в реальной клинической практике для снижения стоимости назначенного лечения [8] можно отнести лишь к препаратам с реально доказанной, а не декларируемой терапевтической эффективностью и безопасностью. В качестве примера (не единственного, но и не слишком частого) такого препарата-генерика можно привести дигидропиридиновый АК фелодип. Ранее публиковались данные о его фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату [21], фелодип использовали также в ряде клинических исследований, в том числе проведенных в Центре профилактической медицины, в которых он подтвердил свою терапевтическую эффективность и безопасность.   

Заключение
   
Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины однозначно свидетельствуют о том, что МИ – наиболее драматичное осложнение АГ – можно предупредить. Для этого в первую очередь необходимо выявлять лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и проводить им адекватную коррекцию всех факторов риска, в первую очередь АГ и нарушений липидного обмена. При назначении лекарственных препаратов следует выбирать только те из них, для которых существуют четкие данные их эффективности и безопасности.   

Литература
1. Mancia G. Prevention and treatment of stroke in patients with hypertension. Clinical Therapeutics 2004; 26: 631–48.
2. Ringelstein B, Nabavi D. Long-term prevention of ischaemic stroke and stroke recurrence. Thrombosis Research 2000; 98: V83–96.
3. D’Agostinio RB, Wolf PA, Belanger AJ, Kannel WB. Stroke risk profile: adjustment for antihypertansive medication: the Framingham Study. Stroke 1994; 25: 40–3.
4. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Проф. заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 2: 3–7.
5. Hodge JV, McQueen EG, Smirk FH. Results of hypotensive therapy in arterial hypertension based on experience with 497 patients treated and 156 controls, observed for periods of one to eight years. BMJ 1961; 1: 1–6.
6. Hamilton M, Thompson EN, Wisniewski TKW. The role of blood pressure control in preventing complications of hypertension. Lancet 1964; I: 235–8.
7. Veterans Administration Co-operative Study Group. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA 1967; 202: 1028–34.
8. Julius S, Kjeldsen S, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
9. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003; 289: 2560–72.
10. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–53.
11. NICE Clinical Guideline 34. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care (partial update of NICE clinical guideline 18). London, UK: National Institute for Health and Clinical Exellance; 2006. Available at www.nice.org.uk/CG018. Accessed July 19, 2006.
12. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755–62.
13. Liu L, Zhang Y, Liu G et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertension 2005; 23: 2157–72.
14. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.
15. Schrader J, Luders S, Kulshewski A et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention. Stroke 2005; 36: 1218–26.
16. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals. A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
17. Di Napoli P, Taccardi AA, Oliver M. De Caterina S. Statins and stroke: evidence for cholesterol-independent effects. Eur Haert J 2002; 23: 1908–21.
18. Furberg C. Natural statins and stroke risk. Circulation 1999; 99: 185–8.
19. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. For the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastain in patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–58.
20. Якусевич В.В. Оценка качества препаратов-генериков в кардиологии: реалии и возможности. Рациональная фармакотер. в кардиол. 2005; 1: 13–8.
21. Марцевич С.Ю. Профилактика мозгового инсульта: возможности современной терапии. Артериальн. гипертен. 2004; 2.



В начало
/media/bss/06_03/21.shtml :: Sunday, 28-Jan-2007 20:34:07 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster