Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 3/2006 ПАТОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Состояние сердечно-сосудистой системы при субклиническом тиреотоксикозе


Т.В.Быстрова, Е.А.Трошина, Ф.М.Абдулхабирова

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

В отличие от манифестного тиреотоксикоза, влияние которого на кардиальную функцию описано достаточно полно, состояние сердечно-сосудистой системы при субклиническом тиреотоксикозе остается предметом научных исследований до настоящего времени. Целью публикации явился обзор имеющихся данных литературы по этому вопросу. Использовались англоязычные статьи, доступные в сети Интернет, опубликованные с 1977 по 2005 г., а также публикации на русском языке по данной теме [1, 2].
   Тиреотоксикоз - клинический синдром, обусловленный действием на организм избытка тиреоидных гормонов (ТГ). Современные лабораторные методы позволяют диагностировать два варианта тиреотоксикоза, которые часто являются стадиями одного процесса.
   1. Субклинический тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сочетании с нормальными уровнями свободного тироксина (fT4) и трийодтиронина (fT3).
   2. Манифестный (явный) тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ и повышением уровня fT4 и/или fT3.
   Основной причиной тиреотоксикоза в районах с достаточным йодным обеспечением является болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб). В регионах с йодным дефицитом частая причина тиреотоксикоза - многоузловой или узловой токсический зоб. Тиреотоксикоз может быть ятрогенным, развиваясь при передозировке препаратов гормонов щитовидной железы. При различных видах тиреоидитов развивается так называемый деструктивный вариант тиреотоксикоза, обусловленный разрушением фолликулов щитовидной железы и попаданием в кровь избытка ТГ (см. таблицу).
   Тиреотоксикоз - достаточно распространенный синдром. Частота его встречаемости достигает 3% у женщин и 0,3% у мужчин в районах с нормальным йодным обеспечением [3] и возрастает с увеличением степени йодного дефицита за счет формирования функциональной автономии щитовидной железы.
   Распространенность субклинического тиреотоксикоза, по данным различных исследований, варьирует от 0,6 до 3,9% в зависимости от чувствительности метода, используемого для определения ТТГ, и йодного обеспечения региона [4-6]. По данным Фрамингемского кардиологического исследования (Framingham Heart Study), в которое были включены 2007 пациентов 60 лет и старше, подавленный уровень ТТГ был выявлен у 3,9% пациентов (часть из них принимали препараты ТГ), манифестный тиреотоксикоз - в 0,2% случаев [6]. В Колорадском исследовании субклинический тиреотоксикоз был выявлен у 2,1% взрослых, из них 20% принимали препараты ТГ [4]. Третье национальное исследование в США (Third National Health and Nutrition Examination Survey), проведенное в 1988-1994 гг., обнаружило субклинический тиреотоксикоз у 0,8%, манифестный тиреотоксикоз - у 0,5% популяции в возрасте 12-80 лет [5]. В йоддефицитных регионах распространенность субклинического тиреотоксикоза может быть значительно выше. По данным наблюдений за пациентами с субклиническим тиреотоксикозом (срок наблюдения от 1 до 4 лет), уровень ТТГ спонтанно повышается примерно в 50% случаев (хотя нормальный уровень достигается не всегда), остается неизменным у 35%, тогда как манифестный тиреотоксикоз у данной группы больных развивается с частотой около 5% случаев в год [7].
   ТГ играют существенную роль в регуляции разнообразных физиологических и клеточных функций, включая рост, развитие и обмен веществ в целом. Основные эффекты ТГ реализуются на уровне генома, хотя эти гормоны действуют и вне его - на плазматическую мембрану клетки, цитоплазму, митохондрии и т.д. Попав в клетку, ТГ проникают в ядро, где с высоким сродством связываются со специфическими ядерными рецепторами ТГ. Эти рецепторы представляют собой лигандзависимые факторы транскрипции, прочно ассоциированные с хроматином и дополнительными ядерными белками. Связывание комплекса лиганд-ТР с ДНК приводит к активации прилежащего гена и к синтезу соответствующих мРНК и белков [1].   

Тиреоидные гормоны и сердечно-сосудистая система
   
Наиболее важным органом-мишенью при нарушениях функции щитовидной железы является сердце. Тиреотоксикоз может приводить к тахикардии, наджелудочковым аритмиям, ухудшению течения стенокардии, застойной сердечной недостаточности, а также обострению ранее существовавших заболеваний сердечно-сосудистой системы.
   Изменения, развивающиеся в сердечно-сосудистой системе под воздействием ТГ, могут быть следствием прямого их связывания с рецепторами кардиомиоцитов и опосредованного влияния через активацию симпатической нервной системы или через изменение периферического кровообращения, влияющего на пред- и постнагрузку сердца. Прямое действие ТГ на кардиомиоциты осуществляется с помощью нуклеарных и экстрануклеарных механизмов. Первый заключается в связывании Т3 со специфическими рецепторами ядра кардиомиоцита [8], что способствует транскрипции гена тяжелых цепей молекулы миозина с перераспределением его изоформ - изоэнзимов VI и V3 - в сторону увеличения содержания первого и снижения последнего. Это вызывает повышение синтеза контрактильных протеинов и увеличение скорости сокращения, так как изоэнзим VI обладает более высокой АТФазной активностью [9]. В результате снижается эффективность сокращения и увеличивается энергетическая стоимость сопряженного процесса возбуждение-сокращение. Таким образом, ТГ оказывают прямой положительный инотропный эффект на сердце. Экстрануклеарный механизм действия ТГ осуществляется без участия ядерных рецепторов и регулирует транспорт аминокислот, глюкозы, катионов через плазматическую мембрану клетки [1]. Эти эффекты опосредуются влиянием ТГ на различные органеллы, специализированные функции плазматической мембраны, биохимические процессы, протекающие в цитоплазме.
   Помимо прямого действия на миокард ТГ оказывают и непрямое влияние через автономную нервную систему. Они способны быстро менять количество некоторых адренергических рецепторов на поверхности клетки. Увеличение концентрации трийодтиронина (Т3) повышает чувствительность сердца к b-адренергической стимуляции, что регистрируется еще до каких-либо изменений размера и массы левого желудочка [8]. Такие непрямые эффекты могут определять острую патологию сердца при тиреотоксикозе, особенно у больных с ишемической болезнью сердца, тогда как непосредственные эффекты ТГ обусловливают более длительные кардиомиопатические изменения.   

Субклинический тиреотоксикоз и сердечно-сосудистая система
   
Современные высокочувствительные методы третьего поколения позволяют обнаруживать концентрации ТТГ<0,01 мЕд/л, поэтому с их помощью удается выявлять малейшие изменения уровня ТТГ и четко разграничивать тиреотоксикоз и эутиреоз. В крупном исследовании NHANES-III, проведенном в США, показано, что в общей популяции взрослых уровень ТТГ составляет 0,45-4,12 мЕд/л [5].
   Субклиническим тиреотоксикозом обозначается состояние, когда у пациента обнаруживается уровень ТТГ ниже нижней границы нормы в сочетании с нормальными уровнями свободных Т4 и Т3 (после исключения других причин снижения ТТГ). При этом, как правило, отсутствуют какие-либо симптомы или они неспецифичны. До настоящего времени нет четкого соглашения между тиреоидологами о том, должен ли уровень ТТГ быть меньше 0,1 мЕд/л или просто ниже нижнего референсного предела. Согласно рекомендациям Американского эндокринологического общества, Американской ассоциации тиреоидологов (АТА) и Американской ассоциации эндокринологов-клиницистов (ААСЕ) субклиническим тиреотоксикозом предложено считать состояние пациентов с уровнем ТТГ сыворотки крови ниже нижней границы нормальных показателей, а не только пациентов с уровнем ТТГ меньше 0,1 мЕд/л [10].
   Основными причинами данного синдрома, как и манифестного тиреотоксикоза, являются узловой и многоузловой токсический зоб, болезнь Грейвса, экзогенное введение ТГ. Формирование функциональной автономии щитовидной железы - частая причина субклинического тиреотоксикоза в регионах с йодным дефицитом. В районах с достаточным йодным обеспечением субклинический тиреотоксикоз в большинстве случаев является следствием болезни Грейвса на ранних этапах ее развития. Кроме того, субклинический тиреотоксикоз может быть ятрогенным, развиваясь в результате передозировки ТГ при заместительной терапии гипотиреоза или при супрессивной терапии у пациентов, получающих лечение по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы, а также при применении йодсодержащих препаратов (в частности, амиодарона, рентгеноконтрастных средств). Следует дифференцировать субклинический тиреотоксикоз и синдром эутиреоидной патологии, который может развиться у наблюдающихся в отделениях интенсивной терапии пациентов. Под этим термином понимают гормональные сдвиги, характерные для системных заболеваний (воспалительных, инфекционных, травматических, неопластических процессов) в отсутствие патологии щитовидной железы. Кратковременное угнетение секреции ТТГ может вызвать прием дофаминомиметиков, глюкокортикоидов, аспирина, фуросемида.
   До настоящего времени нет полной ясности в вопросе влияния субклинического тиреотоксикоза на функцию сердечно-сосудистой системы. Однако имеющая клиническое значение кардиальная патология может развиваться уже при субклиническом тиреотоксикозе. Достоверная корреляция изменений сердечно-сосудистой системы с наличием субклинического тиреотоксикоза установлена при уровне ТТГ ниже 0,1 мЕд/л. Данные о возможности развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с уровнем ТТГ в интервале 0,1-0,45 мЕд/л являются недостаточными. В ряде работ отмечены большая частота сердечных сокращений, большее количество предсердных экстрасистол, увеличение индекса массы левого желудочка, ухудшение конечного диастолического наполнения и увеличение фракции выброса левого желудочка при субклиническом тиреотоксикозе по сравнению с с эутиреозом [11-13]. В то же время некоторые авторы не обнаружили каких-либо особенностей кардиологического статуса у таких больных [14].
   В.Biondi и соавт. [15] оценивали работу сердца и толерантность к физическим нагрузкам в группе из 20 пациентов, получающих супрессивную терапию L-тироксином в течение минимум 5 лет. В исследование включались пациенты с уровнем ТТГ<0,05 мЕд/л. У этих больных при 24-часовом холтеровском мониторировании ЭКГ были выявлены статистически значимо большая частота сердечных сокращений, большее количество предсердных экстрасистол, чем в контрольной группе. У 2 пациентов была обнаружена мерцательная аритмия. Эхокардиографическое исследование показало увеличение индекса массы левого желудочка, ухудшение конечного диастолического наполнения и увеличение фракции выброса у пациентов с длительно подавленным ТТГ. Толерантность к физическим нагрузкам была статистически значимо снижена по сравнению с контрольной группой. На фоне четырехмесячного назначения b-блокаторов была отмечена положительная динамика указанных изменений [16]. Сходные данные получены G.Mercuro и соавт. [17] при обследовании 19 пациентов, получавших супрессивную терапию L-тироксином. В исследовании L.Shapiro и соавт. [14], в которое входили 17 пациентов с подавленным на фоне супрессивной терапии ТТГ (ниже 0,01 мЕд/л), не было выявлено различий по сравнению с контрольной группой в частоте сердечных сокращений, числе предсердных экстрасистол, параметрах систолической и диастолической функции левого желудочка. Индекс массы левого желудочка не выходил за пределы нормальных значений, но был статистически значимо выше, чем в группе контроля.
   Одна из работ В.Biondi и соавт. [11] посвящена исследованию функции сердца при сочетании узлового зоба и субклинического тиреотоксикоза. При обследовании 23 пациентов с узловым и многоузловым зобом и субклиническим тиреотоксикозом (с уровнем ТТГ 0,15±0,1 мЕд/л) с помощью 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ и допплер-ЭхоКГ установлено, что у них средняя частота сердечных сокращений в течение суток была статистически значимо выше, чем в группе контроля, число наджелудочковых и желудочковых эксрасистол не различалось. Индекс массы миокарда в исследуемой группе был достоверно выше за счет утолщения межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. В исследовании J.Sgarbi и соавт. [13], куда включали пациентов с уровнем ТТГ меньше 0,1 мЕд/л, получены сходные результаты. Отмечена положительная динамика указанных изменений при достижении эутиреоза на фоне назначения тиреостатиков. Вопрос о клинической значимости указанных изменений на настоящий момент остается открытым и требует дальнейшего изучения.
   Типичными аритмиями, сопровождающими манифестный и субклинический тиреотоксикоз, являются мерцательная аритмия и предсердная экстрасистолия [6, 7, 18]. Тиреоидные гормоны изменяют частоту сердечных сокращений, увеличивая диастолическую деполяризацию синусового узла и облегчая проведение возбуждения через атриовентрикулярный узел. Кроме того, ТГ влияют на предсердные миоциты, укорачивая их рефрактерный период. Это обусловливает электрическую гетерогенность и увеличивает возможность повторной циркуляции возбуждения и предсердной фибрилляции. В условиях укорочения периода рефрактерности атриовентрикулярного узла и повышения его чувствительности к адренергической стимуляции регуляция ритма оказывается резистентной к лечению препаратами наперстянки. Желудочковые нарушения ритма встречаются редко и, как правило, у лиц с кардиальной патологией [19]. Несколько крупных исследований посвящено оценке степени риска развития мерцания предсердий при субклиническом тиреотоксикозе. A.Tenerz и соавт. [7] обследовали 40 пациентов, средний возраст которых составлял 65 лет. Было выявлено 8 случаев мерцания предсердий, еще у 3 пациентов мерцательная аритмия развилась в течение 2 лет наблюдения. Таким образом, частота встречаемости данного вида аритмии у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом составила 28% по сравнению с 10% у эутиреоидных лиц той же возрастной группы. По данным Фрамингемского кардиологического исследования [6], распространенность мерцания предсердий в группе пациентов с низким уровнем ТТГ (<0,1 мЕд/л) составила 28%, в группе лиц с эутиреозом - 11%. Частота встречаемости мерцательной аритмии при уровне ТТГ 0,1-0,4 мЕд/л достоверно не отличалась от таковой при эутиреозе. Согласно выводам авторов лица 60 лет и старше с низким уровнем ТТГ (<0,1 мЕд/л) имеют в 3 раза больший риск развития мерцательной аритмии в течение 10 лет, чем лица той же возрастной группы с нормальным уровнем ТТГ. Только у 2 из 13 пациентов с подавленным ТТГ, у которых развилась мерцательная аритмия, за 10-летний период наблюдения развился манифестный тиреотоксикоз, в остальных случаях речь шла о субклиническом тиреотоксикозе.

Причины развития тиреотоксикоза

Причина Стимулятор секреции тиреоидных гормонов
Повышенная продукция тиреоидных гормонов щитовидной железой
Диффузный токсический зоб Тиреостимулирующие аутоантитела
Многоузловой токсический зоб Нет (автономная секреция)
Токсическая аденома щитовидной железы Нет (автономная секреция)
Высокодифференцированный рак щитовидной железы Нет
ТТГ-секретирующая аденома гипофиза ТТГ
Синдром неадекватной секреции ТТГ (резистентность тиреотрофов к тиреоидным гормонам) ТТГ
Пузырный занос и хориокарцинома ХГ
Токсикоз беременных ХГ
Аутосомно-доминантный иммуногенный тиреотоксикоз Нет (автономная секреция)
Йодиндуцированный тиреотоксикоз Нет
Повышенная продукция тиреоидных гормонов щитовидной железой отсутствует
Острый лимфоцитарный тиреоидит (редко) Нет
Подострый гранулематозный тиреоидит (тиреотоксическая стадия) Нет
Подострый лимфоцитарный тиреоидит Нет
(тиреотоксическая стадия)  
Послеродовый тиреоидит Нет
(тиреотоксическая стадия)  
Хронический лимфоцитарный тиреоидит (редко) Нет
Ятрогенный и артифициальный тиреотоксикоз Нет
Продукция тиреоидных гормонов вне щитовидной железы
Т4- и Т3-секретирующая тератома яичника (яичниковая струма) Нет (автономная секреция)
Метастазы рака щитовидной железы Нет (автономная секреция)
Примечание. ХГ - хорионический гонадотропин

   Показано, что смертность пациентов с субклиническим тиреотоксикозом от разных причин, но особенно при сердечно-сосудистой патологии, выше, чем у людей с нормальной тиреоидной функцией [20]. Механизмы этого явления изучены недостаточно. Распространенность наджелудочковых экстрасистол и мерцания предсердий значительно выше у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом, чем у лиц с нормальным уровнем ТТГ [6, 7]. Эти данные имеют большое клиническое значение, поскольку частота тромбоэмболий у пациентов с мерцанием предсердий, развившимся вследствие тиреотоксикоза, может достигать 15% [21]. Кроме того, есть данные об ухудшении конечного диастолического наполнения левого желудочка на фоне субклинического тиреотоксикоза [15]. Выявление снижения конечного диастолического наполнения левого желудочка у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом и ишемической болезнью сердца позволит регистрировать ранние признаки сердечной недостаточности в этой группе больных.
   Не существует единого мнения относительно целесообразности лечения субклинического тиреотоксикоза. Крупных длительных исследований, посвященных этой проблеме, пока нет. Нет также убедительных данных о том, что лечение субклинического тиреотоксикоза снижает риск развития мерцательной аритмии. Ряд исследователей являются приверженцами активного лечения таких больных [22, 23], другие предпочитают тактику активного наблюдения и считают необходимым вмешиваться только при развитии манифестного тиреотоксикоза [24, 25].
   Вопрос о тактике ведения пациента с подавленным уровнем ТТГ и нормальными уровнями ТГ нужно решать индивидуально, учитывая причину развития данного состояния, наличие факторов риска развития осложнений, соизмеряя риск и пользу активного лечебного вмешательства. В случае установленного диагноза болезни Грейвса или функциональной автономии щитовидной железы целью специфического лечения является достижение стойкого эутиреоза с помощью тиреостатиков (у части пациентов с болезнью Грейвса) или терапии 131I [2, 26]. В некоторых случаях даже после применения дополнительных методов обследования, таких как сцинтиграфия щитовидной железы и определение антител к рецептору ТТГ, бывает трудно решить, что является причиной изменений в гормональном анализе крови. В такой ситуации показано активное динамическое наблюдение с повторными определениями уровней ТТГ и ТГ и последующим принятием решения о дальнейшей тактике ведения пациента с учетом возраста, наличия факторов риска осложнений [24]. M.Samuels [27] полагает, что основными кандидатами на лечение являются пожилые пациенты с потерей массы тела, женщины с синдромом остеопении и лица, имеющие дополнительные факторы риска развития мерцательной аритмии. Если же ТТГ подавлен на фоне заместительной терапии гипотиреоза, следует уменьшить дозу тиреоидных препаратов до уровня, который обеспечит нормальную концентрацию ТТГ.   

Заключение
   
Анализ литературы показывает, что наиболее полно описаны изменения, возникающие в сердечно-сосудистой системе под воздействием явного избытка ТГ. Влияние на сердечно-сосудистую систему субклинического тиреотоксикоза изучено недостаточно, а имеющиеся сведения противоречивы. Однако в ряде исследований показано, что данное состояние также сопровождается неблагоприятными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы, клиническую значимость которых еще предстоит выяснить. В связи с этим возникает необходимость дальнейших исследований состояния липидного спектра, показателей центральной гемодинамики, миокардиального и коронарного резервов пациентов с подавленным уровнем ТТГ и нормальными уровнями ТГ. Особый интерес представляет изучение состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения больных тироксином, а также отработка показаний к его применению и выбор тактики лечения.
   Таким образом, изучение влияния субклинического тиреотоксикоза на сердечно-сосудистую систему позволит проводить профилактику развития сердечно-сосудистых осложнений и более аргументированно выбирать метод ведения таких больных.   

Литература
1. Йен П.М., Чин У.У. Молекулярные механизмы внутриядерного действия тиреоидных гормонов. В кн.: Болезни щитовидной железы. Л.И.Браверман (ред.). М.: Медицина, 2000; 1-2: 18.
2. Пирс Э., Браверман Л. Субклинический тиреотоксикоз. Thyroid international 2001; 5.
3. Tunbrige WMG, Evered DC, Hall R et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol 1977; 7: 481-93.
4. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Int Med 2000; 160: 526-32.
5. Hollowel JG, Staehling NW, Hannon WH et al. Serum thyrotropin, thyroxine and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): national health and nutrition examination survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metabol, in press.
6. Sawin CT, Geller A, Wolf PA et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. New Engl J Med 1994; 331: 1249-52.
7. Tenerz A, Forberg R, Jansson R. Is a more active attitude warranted in patients with subclinical thyrotoxicosis? J Intern Med 1990; 228: 229-33.
8. Dillmann WH. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. Am J Med 1990; 88: 626-30.
9. Kahaly G, Hellermann J, Mohr-Kahaly S, Treese N. Impaired cardiopulmonary exercise capacity in patients with hyperthyroidism. Chest 1996; 109 (1): 57-61.
10. Соореr DS. Subclinical thyroid disease: consensus or conundrum? Clin Endocrinol 2004; 60: 410-2.
11. Biondi B, Palmeri EA, Fazio S et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85: 4701-5.
12. Leese GP, Jung RT, Guthrie C et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSH to those supressed TSH. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37: 500-3.
13. Sgarbi JA, Villaca F, Scandiuzzi S et al. Improvement of cardiac effects of endogenous subclinical hyperthyroidism with methimazol treatment (Abstract). 12th International Thyroid Congress. Kyoto 2000. Endocr J 2000; 47 (Suppl.): 179.
14. Shapiro LE, Sievert R, Ong L et al. Minimal cardiac effects in asymptomatic athyreotic patients chronically treated with thyrotropin - suppressive doses of L-thyroxine. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82: 2592-5.
15. Biondi B, Fazio S, Cuocolo A et al. Impaired cardiac reserve and exercise capacity in patients receiving long term thyrotropin - suppressive therapy with thyroxine. J Clin Endocrinol Metabol. 1996; 81: 4224-8.
16. Biondi B, Fazio S, Carella C et al. Control of adrenergic overactivity by beta-blockade improves the quality of life in patients receiving long term supressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metabol 1994; 78 (5): 1028-33.
17. Mercuro G, Panzuto MG, Bina A et al. Cardiac function, physical exercise capacity and quality of life during long term thyrotropin - suppressive therapy with levo-thyroxine: effect of individual dose tailoring. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85: 159-64.
18. Machill К, Scholz GH. Dependence of haemodynamic changes in hypothyroidism on age of patients and etiology hyperthyroidism. Heart and thyroid. L.E.Braverman, O.Eber, W.Langsteger (eds.). Wien: 1994; 203.
19. Polikar R, Feld GK, Dittrich HC et al. Effect of thyroid replacement therapy on the frequency of benigh atrial and ventricular arrythmias. J Am Coil Cardiol 1989; 14: 999-1002.
20. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MS et al. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001; 358: 861-5.
21. Paul W, Ladenson MD. Editorial: Thyrotoxicosis and the Heart: Something Old and Something New. Devision of Endocrinology and Metabolism 1993.
22. Surks MI, Ortiz E, Daniels G et al. Subclinical Thyroid Disease. JAMA 2004; 291: 228-38.
23. Toft AD. Thyroxine therapy. New Engl J Med 1994; 331: l74-80.
24. Koutras DA. Subclinical hyperthyroidism. Thyroid 1999; 9: 311-5.
25. Utiger RD. Subclinical hyperthyroidism - just a low serum thyrotrophin concentration, or something more? New Engl J Med 1994; 331: 1302-3.
26. Toft AD. Subclinical hyperthyroidism. New Engl J Med 2001; 345: 512-6.
27. Samuels MN. Subclinical thyroid disease in the elderly. Thyroid 1998; 8: 803-13.



В начало
/media/bss/06_03/51.shtml :: Sunday, 28-Jan-2007 20:36:08 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster