Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 3/2006 ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Хронические формы цереброваскулярной патологии у больных артериальной гипертонией: частота выявления, динамика развития, особенности терапии


Р.С.Карпов, В.Ф.Мордовин

ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, Томск

Одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем в настоящее время является нарушение мозгового кровообращения. Обусловлено это тем, что острые формы цереброваскулярной патологии занимают 2-е место в мире по частоте летальности и 1-е место в качестве причины инвалидизации населения. Ежегодно в мире обширные инсульты переносят около 6 млн человек, из них более 450 тыс. - в России.
   Патогенетическую основу развития цереброваскулярного континуума, итогом которого является возникновение мозговых инсультов, составляет прогрессирование хронической недостаточности мозгового кровообращения, механизмы формирования которой изучены недостаточно. Особого внимания в этом отношении требует артериальная гипертония (АГ), для которой характерно патологическое ремоделирование церебральных сосудов, проявляющееся гипертрофией, дегенерацией, а затем и деструкцией их стенок.
   Обусловленная этими процессами хроническая недостаточность мозгового кровообращения приводит к появлению структурных патологических изменений головного мозга. Основными из них являются признаки перивентрикулярного отека, симптомы внутричерепной гипертонии, нарушения ликвородинамики и цереброишемические изменения в виде лакунарных инфарктов и фокальных повреждений белого вещества головного мозга [1]. Современные нейровизуализационные методики позволяют достоверно выявлять эти изменения, однако зависимость частоты встречаемости и степени их выраженности от клинических особенностей течения заболевания остается недостаточно изученной, поскольку эти методы весьма дорогостоящие, что ограничивает их широкое использование. В связи с этим существенное значение имеет определение клинических показателей, коррелирующих со степенью выраженности структурных патологических изменений головного мозга. У больных АГ таким показателем является уровень АД, однако его регистрируемые значения не всегда четко связаны с выраженностью патологических изменений органов-мишеней. Этим обусловлен возрастающий интерес к определению связи между результатами суточного мониторирования АД и характером цереброваскулярных нарушений [2, 3]. Получены данные, свидетельствующие о том, что у людей пожилого возраста частота выявления клинически латентного лакунарного инсульта коррелирует с увеличением возраста и средними значениями АД по данным его суточного мониторирования, тогда как достоверной связи с клинически регистрируемыми показателями АД обнаружено не было [4]. Есть данные, подтверждающие связь частоты латентных повреждений головного мозга у пожилых пациентов с АГ со степенью ночного снижения АД, при этом у дипперов ишемические очаги регистрируются достоверно реже, чем у нондипперов и у овердипперов [5]. Связь структурных церебральных изменений с параметрами суточного профиля АД выявлена и у более молодых пациентов [6]. Обнаружено, в частности, увеличение числа лакунарных инфарктов мозга по мере повышения среднесуточных показателей и уменьшения степени ночного снижения АД. У больных АГ и недостаточным снижением АД в ночные часы признаки перивентрикулярного отека III степени выявлялись достоверно чаще, чем у пациентов с сохраненными суточными профилями давления [6].
   Значительно менее изученным аспектом проблемы остается прогнозирование динамики развития цереброваскулярной патологии и определение тактики лечения, позволяющей эффективно влиять на процесс и контролировать его. В зарубежных странах в последние годы выполнен ряд исследований, направленных на решение этих вопросов.
   В одном из них, включавшем 177 человек, наблюдавшихся в течение 9 лет, оценивалось влияние показателей исходно проведенных суточного мониторирования АД (СМАД) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) на развитие деменции и возникновение сердечно-сосудистых осложнений. Было обнаружено, что мужской пол, наличие фокальных повреждений белого вещества и недостаточное ночное снижение АД были независимыми предикторами развития деменции, а сахарный диабет, множественные лакунарные инфаркты и высокая степень АД по СМАД - церебрососудистых осложнений [7].
   По данным 4-летнего проспективного исследования D.Lloyd-Jones и соавт. [8], риск возникновения лакунарных инфарктов был значимо ниже у больных с АД, нормализовавшимся под влиянием гипотензивной терапии.
   Весьма примечательны в этом отношении результаты исследования F.Leeuw и соавт., в котором 177 пациентов наблюдались в течение 15 лет. Авторами показано, что у пациентов с успешно проводимой гипотензивной терапией в меньшей степени прогрессировали ишемические повреждения головного мозга и выраженность его перивентрикулярного отека [9]. В 4-летнем исследовании C.Dufouil, включившем 845 человек, также показано, что при успешно проводимом гипотензивном лечении риск возникновения лейкоареоза существенно снижался [10].
   Результаты этих исследований экстраполировать на отечественную популяцию пациентов с АГ весьма сложно, а исследования подобного рода до настоящего времени в нашей стране не проводились. Кроме того, остается недостаточно ясным, в какой степени под влиянием гипотензивной терапии может быть уменьшена выраженность уже имеющихся структурных признаков гипертензивной энцефалопатии.   

Цель исследования
   
Целью нашей работы явилось изучение связи между структурными изменениями головного мозга у больных АГ и показателями СМАД, определение динамики их изменений по данным проспективного наблюдения и исследование возможности обратного развития церебральной патологии под влиянием контролируемой гипотензивной терапии.   

Материал и методы
   
Исследования выполнены у 212 больных обоих полов в возрасте 40-60 лет с гипертонической болезнью.
   Критериями включения в исследование являлись:
   • информированное согласие на участие;
   • установленный по результатам расширенного клинико-инструментального исследования диагноз "гипертоническая болезнь I-III стадии", соответствующий понятию "эссенциальная артериальная гипертония";
   • отсутствие выраженных острых и хронических заболеваний, определяющих тяжесть состояния пациентов и требующих медикаментозной коррекции, а также отсутствие неврологической симптоматики, черепно-мозговых травм и нейроинфекций в анамнезе.
   СМАД проводили с помощью неинвазивных портативных систем "SpaceLabs Medical" 90207 (США) и ABPM-02 фирмы "Meditech" (Венгрия), в основе работы которой лежит осциллометрический метод измерения АД. Измерения производились в течение 24 ч с интервалом 15 мин во время бодрствования и сна; период ночного сна определялся индивидуально по дневникам мониторирования.
   Определение перфузии головного мозга осуществлялось в лаборатории радионуклидных методов исследования (рук. - член-корр. РАМН Ю.Б.Лишманов) путем однофотонной эмиссионной компьютерной томографии на гамма-камере "Омега 500" ("Technicare", США-ФРГ) с использованием 99mTc-гексаметилпропиленаминоксима (ГМПАО; коммерческое название Церетек; "Amersham Ltd.", Великобритания).
   Больным проводили МРТ в отделении рентгеновских и томографических методов диагностики (рук. - доктор мед. наук В.Ю.Усов) на низкопольном МР-томографе Magnetom-Open ("Siemens Medical") с напряженностью магнитного поля 0,22 Т.
   Терапевтический раздел исследования включал 64 больных, у 32 из которых для лечения использовали индапамид ретард в дозе 1,5 мг/сут в течение 24 нед. У 32 больных применяли эналаприл в дозе 5-20 мг/сут в течение 24 нед. Рандомизацию больных по характеру последующего лечения проводили методом случайных чисел. Всем пациентам исходно и через 6 мес от начала терапии проводили СМАД, УЗИ сердца, определение перфузии головного мозга и МРТ головы.   

Результаты и их обсуждение
   
Анализ результатов МРТ головного мозга показал, что у 89,5% больных АГ без неврологической симптоматики были выявлены структурные изменения головного мозга. Наиболее частые из них - нарушения ликвородинамики (67%), перивентрикулярный отек (57,3%), фокальные повреждения белого вещества (65,8%) и лакунарные инфаркты головного мозга (19,1%).
   С регистрируемыми врачебно показателями АД были связаны только частота обнаружения нарушений ликвородинамики и лакунарных инфарктов головного мозга. Частота выявления и степень выраженности других структурных проявлений гипертензивной энцефалопатии у пациентов с I, II и III степенью АГ существенно не различались. В значительно большей степени изменения головного мозга были связаны с показателями СМАД. Использование метода множественной линейной регрессии позволило определить наиболее значимые показатели АД, независимо от возраста влияющие на формирование гипертензивной энцефалопатии (табл. 1).
   Показатели систолического АД (САД), по данным его мониторирования наиболее выраженно влияли на формирование структурных признаков церебрососудистой патологии. Уровень САД в ночные часы коррелировал с МРТ-изменениями головного мозга более тесно, чем его среднедневные значения, что, вероятно, и является одной из причин недостаточно четкой связи между врачебно регистрируемыми показателями АД и структурными проявлениями гипертензивной энцефалопатии.
   Данные проспективного раздела исследования через 5 лет наблюдения (по результатам МРТ головного мозга) указывают на отчетливую отрицательную динамику в виде увеличения степени выраженности и повышения частоты встречаемости структурных признаков гипертензивной энцефалопатии, обнаруживаемых уже у 99% пациентов (рис. 1).
   Прогрессирование гипертензивной энцефалопатии достоверно чаще происходило у пациентов с исходно имеющимися сочетаниями признаков гипертензивной энцефалопатии, чем у больных с их изолированным выявлением (c2=9,73, p=0,0018). Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане было исходное сочетание перивентрикулярного отека и ишемических повреждений белого вещества головного мозга, при котором прогрессирование цереброишемических изменений происходило в 100% случаев.
   При сопоставлении динамики МРТ-изменений с уровнями АД было обнаружено, что у пациентов с прогрессированием гипертензивной энцефалопатии отмечались более высокие исходные показатели офисного САД, среднедневного и средненочного САД (рис. 2), а также индексов времени САД и диастолического АД (ДАД) в дневное и ночное время. Отмечено также, что у пациентов с нарушением суточного профиля в большей степени происходило прогрессирование перивентрикулярного отека: у нондипперов (58%) достоверно чаще, чем у дипперов (55%), p=0,1; у найт-пиккеров (75%) достоверно чаще, чем у нондипперов, p=0,003.
   Его признаки на исходных томограммах обнаруживались достоверно чаще у пациентов с прогрессированием цереброишемических изменений головного мозга (c2=6,54; p=0,036). Выявлена также высокая корреляционная связь между увеличением числа цереброишемических очагов и исходной степенью выраженности перивентрикулярного отека (r=0,26; p=0,038).
   У 11 (13,7%) включенных в исследование пациентов за 5 лет наблюдения течение АГ осложнилось развитием мозгового инсульта, из них двое скончались (причина смерти по медицинской документации - геморрагический инсульт). Все случаи осложнений (у 9 мужчин и 2 женщин) были верифицированы в неврологических отделениях стационаров города.
   Исходно проведенное СМАД у пациентов с осложнениями зарегистрировало статистически значимо более высокие показатели среднедневного и средненочного САД и ДАД (рис. 3), а также индексов времени повышенного дневного САД (89 и 63% соответственно, p=0,003), ДАД (85 и 71% соответственно, p=0,004) и ночного САД (80 и 60% соответственно, p=0,025), ДАД (77 и 57% соответственно, p=0,030). У этой категории пациентов отмечались повышенные показатели вариабельности АД, преимущественно в дневное время (13,4 и 18,4 мм рт. ст. соответственно, p=0,026). У 9 (80%) пациентов с развившимися осложнениями наблюдалось исходное нарушение суточного профиля АД в виде недостаточного ночного снижения АД.
   Анализ исходно выполненных томограмм показал, что статистически значимыми МР-признаками, предшествующими развитию мозговых осложнений, являлись признаки внутричерепной гипертонии (44% у пациентов без осложнений и 75% при осложнениях; c2=5,04; p=0,024), нарушения дифференциации белого и серого вещества (15% у пациентов без осложнений и 55% при осложнениях; c2=10,89; p=0,0009), фокальные цереброишемические очаги белого вещества головного мозга (42% у пациентов без осложнений и 75% при осложнениях; c2=4,49; p=0,046), лакунарные инфаркты (6% у пациентов без осложнений и 50% при осложнениях; c2=17,04; p=0,00004) (рис. 4, 5). Следует отметить, что все ишемические очаги, в том числе и лакунарные инфаркты, являлись латентными и были выявлены у пациентов без клинических признаков неврологического дефицита.
   Необходимо учитывать, что хотя 95% включенных в исследование пациентов нуждались в постоянной гипотензивной терапии, в течение последних 5 лет лишь 36 (45%) из них получали регулярное гипотензивное лечение. Остальные больные либо не принимали гипотензивные препараты, либо принимали их по требованию. Исходно пациенты по показателям СМАД достоверно не различались. По результатам СМАД, проведенного через 5 лет, у пациентов, не принимавших гипотензивные препараты, отмечались более высокие показатели средних величин АД и временных индексов АД.
   Увеличение степени выраженности структурных признаков гипертензивной энцефалопатии наблюдалась у 83% нелечившихся пациентов и у 46% лечившихся (c2=10,16; p=0,0014). Особенно важно, что в группе пациентов, у которых появились новые лакунарные инфаркты, 88% больных постоянно не лечились (c2=3,82; p=0,044). Увеличение степени выраженности перивентрикулярного отека также встречалось достоверно чаще (c2=5,53; p=0,018) у пациентов, не принимавших постоянно гипотензивные препараты.
   При изучении церебропротективной активности используемых в работе препаратов было обнаружено, что под влиянием терапии индапамидом ретард и эналаприлом степень снижения уровней АД по данным врачебных измерений и по результатам его суточного мониторирования была статистически достоверной и одинаково выраженной (табл. 2). При повторном проведении перфузионной томосцинтиграфии головного мозга было обнаружено, что использование обоих препаратов, несмотря на выраженное снижение системного АД, не только не снижает показатели перфузии головного мозга, но даже увеличивает их, что выражалось уменьшением количества гипоперфузируемых секторов (табл. 3).
   Более выраженное уменьшение количества гипоперфузируемых секторов происходило под влиянием индапамида ретард, причем в затылочной доле мозга оно было статистически достоверным. На фоне терапии эналаприлом отмечалась только тенденция к некоторому снижению их количества.
   При изучении влияния индапамида ретард на МРТ-изменения головного мозга было обнаружено достоверное уменьшение частоты встречаемости и степени выраженности структурных признаков гипертонической энцефалопатии (табл. 4), тогда как положительное влияние эналаприла на эти показатели было значительно менее выраженным и статистически недостоверным.

Таблица 1. Факторы, имеющие наибольшее значение для формирования гипертензивной энцефалопатии

Показатель Коэффициенты парциальной корреляции
Возраст 0,51**
Среднедневное САД 0,44*
Средненочное САД 0,47**
Индекс времени среднесуточного САД 0,45**
Вариабельность ночного САД 0,39*
Примечание. * p<0,01, ** p<0,001.

Таблица 2. Влияние индапамида ретард и эналаприла на динамику показателей АД по данным его суточного мониторирования

Препарат Показатель До лечения Через 6 мес терапии
Индапамид Среднесуточное САД 147,1±7,7 132,6±11,5*
93,3±5,6 84,6±8,9*
Эналаприл Среднесуточное ДАД 149,3±10,3 135,3±10,2*
93,6±10,4 85,2±9,0*
Примечание. Значения АД измерялись в мм рт. ст.; * p<0,01.

Таблица 3. Влияние индапамида ретард и эналаприла на результаты перфузионной сцинтиграфии головного мозга

Область мозга

Число гипоперфузируемых секторов

индапамид ретард

эналаприл

до лечения после лечения до лечения после лечения
Лобная 24 17 23 28
Теменная 16 13 25 20
Височная 33 28 40 33
Затылочная 20 11*;Z=2,27 14 11
Всего... 93 69 102 92
Примечание. * p<0,05.

Рис. 1. Динамика структурных признаков гипертензивной энцефалопатии за 5 лет по данным МРТ головного мозга.

Таблица 4. Влияние терапии индапамидом ретард на показатели МРТ головы

Показатель До лечения После лечения c2/Z p
Расширение субарахноидальных пространств 24 20 4,32 0,038
Перивентрикулярный отек II-III степени 25 21 2,82 0,004

Рис. 2. Исходные показатели СМАД в группах с прогрессированием и без прогрессирования гипертензивной энцефалопатии.

Рис. 3. Показатели АД по данным исходного суточного мониторирования у пациентов без осложнений и с осложнениями.

Рис. 5. МРТ головного мозга через 5 лет 2003 г. Пациент О., 52 г., диагноз: гипертоническая болезнь III ст., состояние после острого нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу в бассейне средней мозговой артерии слева.

Рис. 4. Исходная МРТ головного мозга. Пациент О., 47 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II ст., дисциркуляторная энцефалопатия II ст.
1 - перивентрикулярный отек;
2 - фокальные ишемические повреждения белого вещества головного мозга.

 

Заключение
   
Следует отметить высокую частоту встречаемости структурных изменений головного мозга, выявляемых с помощью МРТ головы, у больных АГ. У значительного числа пациентов выявлялись клинически латентные лакунарные инфаркты, а признаки перивентрикулярного отека головного мозга входили в число наиболее часто встречающихся структурных проявлений гипертензивной энцефалопатии. МРТ-изменения головного мозга не имели четкой связи с врачебно регистрируемыми уровнями АД, однако СМАД позволяло выявить особенности изменений показателей САД в различные периоды суток, достоверно коррелирующие с церебральными нарушениями.
   Результаты, полученные при проведении проспективного наблюдения, свидетельствуют, что у большинства пациентов степень выраженности структурных признаков гипертензивной энцефалопатии неуклонно прогрессировала. Впервые были определены сочетания исходно имеющихся патологических признаков, при которых увеличение степени выраженности гипертензивной энцефалопатии происходит в 100% случаев. Сопоставлении этих изменений с показателями СМАД показало, что у пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы, особенно при его повышении в этот период, в большей степени нарастают признаки перивентрикулярного отека, являющегося предиктором возникновения цереброишемических изменений в динамике проспективного наблюдения.
   У 11 пациентов за период наблюдения развились обширные мозговые инсульты. Ретроспективный анализ результатов исходно выполненных исследований показал, что наряду с наличием латентных лакунарных инфарктов и более высокими средними уровнями АД для этих больных были характерны недостаточное снижение АД в ночные часы и его повышенная вариабельность в дневное время.
   Нельзя не учитывать, что в большинстве случаев при прогрессировании цереброишемических изменений и увеличении степени выраженности не проводилась постоянная гипотензивная терапия. Под влиянием контролируемого лечения с использованием индапамида ретард и эналаприла значительное снижение уровней АД сопровождалось уменьшением степени выраженности церебральных нарушений. У пациентов, получавших индапамид ретард, наблюдались более выраженное улучшение перфузии мозга и более отчетливое уменьшение выраженности структурных признаков гипертензивной энцефалопатии по сравнению с пациентами, принимавшими эналаприл. Причины этих различий пока недостаточно ясны. Известно также, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в том числе эналаприл, обладают наиболее выраженными вазопротективными и сосудорасширяющими свойствами. Это позволило предположить, что они будут в большей степени оказывать положительное влияние на показатели мозгового кровотока и структурные изменения головного мозга. Однако при выполнении данной работы было обнаружено, что индапамид ретард обладал более выраженной церебропротективной активностью. В значительной степени это может объясняться особенностями фармакологического действия индапамида, которому присущи сосудорасширяющие свойства и способность улучшать показатели эндотелийзависимой вазодилатации. Кроме того, диуретическое действие препарата может быть одним из важных компонентов его церебропротективной активности при гидроцефалических изменениях и признаках перивентрикулярного отека, обнаруженных при МРТ у большинства пациентов.   

Литература
1. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. М., 1987.
2. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H et al. Nocturall fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensives patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996; 1 (27): 130-5.
3. Chamorro A, Saiz A, Vila N et al. Contribution of arterial blood pressure to the clinical expression of lacunar infarction. Stroke 1996; 9 (27): 388-92.
4. Yamamoto Y, Akiguchi I, Oiwa K et al. Adverse effect of nighttime blood pressure on the outcome of lacunar infarct patients. Stroke 1998; 29 (3): 570-6.
5. Watanabe N, Imai Y, Nagai K. Noctural blood pressure and silent cerebrovascular lesions in elderly Japanese. Stroke 1996; 27: 1319-27.
6. Шахматов М.А. Суточное мониторирование артериального давления и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией. Автореф дис. ... канд. мед. наук. 1999.
7. White WB, Schulman P, McCabe EJ, Dey HM. Average daily blood pressure, not office blood pressure, determines cardiac function in patients with hypertension. JAMA 1989; 261: 873-7.
8. Lloyd-Jones D, Evans J, Larson M, Levy D. Treatment and Control of Hypertension in the Community. A Prospective Analysis. Hypertension 2002; 40: 640.
9. Leeuw FE, Groot JC, Oudkerk M et al. Atrial fibrillation and the risk of cerebral white matter lesions. Neurology 2000; 50: 1795-800.
10. Dufouil C, de Kersaint A, Gilly V, Besancon C. Levy Longitudinal study of blood pressure and white matter hyperintensities. The EVA MRI Cohort. Neurology 2001; 56: 921-6.



В начало
/media/bss/06_03/8.shtml :: Sunday, 28-Jan-2007 20:36:19 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster