Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 4/2006 ДИСЛИПИДЕМИИ

Аторвастатин во вторичной профилактике ишемического инсульта


В.А.Парфенов

ММА им. И.М.Сеченова

Проблема вторичной профилактики ишемического инсульта (ИИ) имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как ИИ представляет одну из наиболее частых причин смертности и инвалидности среди населения. Профилактика повторного ИИ должна начинаться как можно раньше после развития первого ИИ или транзиторной ишемической атаки (ТИА).
   Для вторичной профилактики ИИ рекомендуются отказ от курения и злоупотребления алкоголем, нормализация артериального давления (АД), снижение избыточной массы тела, достаточная физическая нагрузка, диета с ограничением продуктов, богатых холестерином [1]. В качестве лекарственной терапии эффективны антитромбоцитарные средства (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол) или варфарин (при мерцательной аритмии), а также антигипертензивные средства [1]. При выраженном стенозе внутренней сонной артерии риск повторного ИИ существенно снижает каротидная эндартерэктомия [1]. Вопрос об эффективности статинов в отношении вторичной профилактики ИИ длительно время оставался не ясным.
   Хорошо известна эффективность длительного приема статинов при ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной недостаточности сосудов нижних конечностей, сахарном диабете типа 2, поэтому статины занимают ведущее место в рекомендациях по современной лекарственной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [1-6]. Согласно результатам крупных проспективных исследований [1, 3, 7-11] сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем примерно на 30%, главным образом за счет уменьшения частоты инфаркта миокарда и других проявлений ишемической болезни сердца.
   В настоящее время проведено сравнительно большое количество исследований, в которых изучалось влияние лечения статинами на риск развития инсульта у больных ИБС, артериальной гипертонией и сахарным диабетом [3, 7-10, 12-14]. Метаанализ исследований, включивший более 90 000 больных, показал, что применение статинов в течение 5 лет приводит к снижению риска развития инсульта в среднем на 17-21%, при этом установлено, что чем ниже удается снизить содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, тем более значительно снижается и риск развития инсульта [2]. В исследовании, посвященном оценке эффективности аторвастатина у больных, которые страдали артериальной гипертонией и имели другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний [11], было установлено достоверное снижение риска развития инсульта за 3 года лечения. Инсульт развился в 121 случае в группе плацебо (5137 больных) и только в 89 случаях в группе аторвастатина (5168 больных; p=0,024).   

Исследование SPARCL [15, 16]
   
Для решения вопроса об эффективности аторвастатина (липитор, липримар) как средства вторичной профилактики ИИ было проведено исследование SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - предупреждение инсульта путем интенсивного снижения уровня холестерина). В настоящее время это единственное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, основной целью которого было показать, влияет ли существенное снижение содержания холестерина в крови на риск развития повторного инсульта. Основной гипотезой исследования было предположение о том, что применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут снижает риск развития инсульта (со смертельным исходом и без него) у больных, перенесших инсульт или ТИА.
   В исследование включали больных в возрасте старше 18 лет, перенесших ишемический или геморрагический инсульт в период до 6 мес с момента развития заболевания. Больные с геморрагическим инсультом допускались только в тех случаях, когда имели высокий риск развития ИИ или острого коронарного заболевания. В исследование также включали больных, перенесших ТИА, в период 30 дней с момента ее развития. В критерии включения в исследование входили отсутствие тяжелой инвалидности после инсульта (степень инвалидности по шкале Ренкина не более 3 баллов), уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови от 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) до 190 мг/дл (4,9 ммоль/л). В исследование не принимались больные, имеющие кардиоэмболический подтип ИИ или ТИА (мерцательная аритмия и другие возможные источники кардиальной эмболии), перенесшие субарахноидальное кровоизлияние. Набор больных в исследование проходил с сентября 1998 г. по март 2001 г. Больные, которые принимали лекарственные средства, влияющие на уровень липидов, и планировали участвовать в исследовании, за 30 дней до включения в исследование прекращали их прием. После включения в исследование больных рандомизировали на получение аторвастатина по 80 мг/сут или плацебо. Всем больным рекомендовалась диета с ограничением продуктов, имеющих высокое содержание холестерина. Повторные визиты больных назначали через 1, 3 и 6 мес с момента начала исследования и далее каждые 6 мес. Последние визиты больных осуществлялись в период с марта по июнь 2005 г.
   Основной конечной точкой исследования было развитие повторного инсульта (со смертельным исходом и без него). В качестве вторичных точек исследования были выбраны: инсульт и ТИА; основные коронарные события (смерть вследствие заболевания сердца, инфаркт миокарда без смертельного исхода, остановка сердца); основные сердечно-сосудистые события (инсульт в сочетании с основными коронарными событиями); острые коронарные события (основные коронарные события или нестабильная стенокардия); все коронарные события (острое коронарное событие в сочетании с операцией по реваскуляризации, нестабильной стенокардией или стенокардией либо другим ишемическим состоянием, потребовавшим госпитализации); проведение операции по реваскуляризации (на коронарных, сонных или периферических артериях); все сердечно-сосудистые заболевания (все ранее указанные и клинически явная недостаточность периферических артерий).
   Из 6670 больных-кандидатов всем критериям включения (и исключения) соответствовал 4371 больной в 205 центрах из 27 стран. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 63 года (60% мужчин), большинство из них перенесли инсульт (в 97% случаев ишемический) или ТИА. Особенностью этого исследования явилось включение больных без проявлений ИБС и поражения магистральных сосудов нижних конечностей, а также исключение больных с кардиоэмболическими инсультами и ТИА. Вследствие этого включенные в исследование больные имели высокий риск повторного ИИ и относительно низкий риск инфаркта миокарда. До включения в исследование большинство (97,5%) больных не принимали статины. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,9 года (4-6,6 года среди выживших больных). Дизайн исследования представлен на рис. 1.
   По основным клиническим характеристикам (возраст, пол, курение, инсульт или ТИА, уровень АД, сахарный диабет) больные, включенные в группу аторвастатина, не отличались от больных в группе плацебо (табл. 1). В группе аторвастатина и группе плацебо не было различий по количеству больных, потерянных в период исследования. В группах больных с одинаковой частотой использовались антитромбоцитарные средства (93,6% в группе аторвастатина и 94% в группе плацебо) и антигипертензивные средства (68,7 и 69,2% соответственно). В группе плацебо чаще, чем в группе аторвастатина, больные отказывались от участия в исследовании (забирали назад свое информированное согласие), прекращали прием исследуемого препарата, начинали принимать статины (25,4% в группе плацебо и 11,1% в группе аторвастатина).   

Результаты исследования SPARCL [15] и их обсуждение
   
Результаты исследования SPARCL были впервые доложены 17 мая 2006 г. в Брюсселе (Бельгия) на 15-й Европейской конференции по инсульту.
   В группе больных, леченных аторвастатином, была достигнута основная цель исследования (первичная конечная точка): число случаев инсульта (со смертельным исходом и без него) уменьшилось в среднем на 16% (p=0,03); в группе аторвастатина развилось 265 случаев инсульта, в группе плацебо - 311 (рис. 2). Инсульт со смертельным исходом развился у 24 больных в группе аторвастатина и у 41 больного в группе плацебо (p=0,03), таким образом, лечение аторвастатином снижало риск развития фатального инсульта на 43%.
   ИИ развился в 218 (9,2%) случаях в группе аторвастина и в 274 (11,6%) случаях в группе плацебо (p=0,01). Прием аторвастатина снижал риск развития инсульта и ТИА на 23% (p<0,001). Геморрагический инсульт развился в 55 (2,3%) случаях в группе аторвастатина и несколько реже - в 33 (1,4%) случаях в группе плацебо (p=0,02). Вместе с тем частота развития геморрагического инсульта со смертельным исходом в группах аторвастатина и плацебо не различалась (17 и 18 фатальных инсультов соответственно).
   В отношении вторичных точек исследования установлено, что прием аторвастатина приводит к уменьшению риска развития основных коронарных событий на 35% (p=0,003; рис. 3), всех коронарных событий на 42% (p<0,001), основных сердечно-сосудистых событий на 20% (p=0,02), потребности в любой операции по реваскуляризации на 45% (p<0,001), всех сердечно-сосудистых событий на 26% (p<0,001; рис. 4). Хотя в исследование не включали больных, перенесших инсульт (или ТИА) и имеющих ИБС (434 больных не были включены в исследование вследствие наличия у них ИБС), коронарные события развивались при почти 5-летнем наблюдении относительно часто. В группе аторвастатина основные коронарные события (смерть вследствие заболевания сердца, инфаркт миокарда без смертельного исхода, остановка сердца), а также острые коронарные события (основные коронарные события или нестабильная стенокардия) развивались существенно реже, чем в группе плацебо.
   Ведущее значение в профилактике повторного инсульта, по-видимому, имело снижение уровня холестерина, которое в группе больных, леченных аторвастатином, составило в среднем 38% (холестерин ЛПНП).
   Важно отметить хорошую переносимость аторвастатина. В группе аторвастатина не отмечено увеличения числа нежелательных явлений в сравнении с группой плацебо (табл. 2). В обеих группах редко встречались случаи миалгии, миопатии, рабдомиолиза. Также относительно редко регистрировалось повышение уровня в крови печеночных ферментов, креатинфосфокиназы, не наблюдалось ни одного случая развития печеночной недостаточности. В группе больных, леченных аторвастатином, не отмечено увеличения общей смертности (табл. 3), случаев заболеваемости другими болезнями, включая инфекционные и онкологические, в сравнении с группой плацебо.
   Таким образом, результаты первого исследования, посвященного выяснению эффективности статинов как средства вторичной профилактики инсульта, показали, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, прием аторвастатина на 16% снижает риск повторного инсульта (со смертельным исходом и без него). Статистический анализ показал, что после перенесенного инсульта или ТИА необходимо принимать аторвастатин в суточной дозе 80 мг в течение 5 лет 46 больным, что предотвратить 1 инсульт, 29 больным, чтобы предотвратить основное сердечно-сосудистое событие, и 32 больным, чтобы избежать операции по реваскуляризации. Авторы исследования делают вывод, что полученные данные дают все основания для использования аторвастатина с целью профилактики повторного инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА.
   Ведущее значение в предупреждении развития инсульта при лечении статинами, по-видимому, имеет замедление прогрессирования атеросклероза в артериях, кровоснабжающих головной мозг, что связано со снижением холестерина ЛПНП [2, 6, 17]. Результаты исследования SPARCL также показывают, что снижение частоты развития инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний при приеме аторвастатина происходит на фоне существенного снижения холестерина ЛПНП.
   Применение статинов приводит к замедлению прогрессирования атеросклероза сонных и других артерий по данным ультразвуковых исследований [2]. Метаанализ исследований, в которых при назначении статинов проводилось измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонной артерии, показал, что существует прямая зависимость между снижением уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови и замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий [2]. Чем более значительно снижается уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови, тем более существенно замедляется увеличение ТИМ, снижается частота развития инфаркта миокарда и ИИ. Применение статинов почти в 2 раза уменьшает потребность в проведении каротидной эндартерэктомии, поскольку замедляет прогрессирование атеросклеротической бляшки в сонной артерии [2].
   Возможны и другие механизмы предупреждения развития инсульта путем использования статинов [5, 6, 17, 18]. Прием статинов снижает частоту развития инфаркта миокарда, аритмии сердца и других проявлений ИБС, что в свою очередь уменьшает частоту развития кардиальной эмболии церебральных артерий. Длительное применение статинов приводит к незначительному снижению АД (примерно на 2-4 мм рт. ст.), что также может привести к дополнительному снижению частоты развития инсульта. В предупреждении развития инсульта при лечении статинами может играть роль и положительное влияние этих лекарственных средств на эндотелий сосудов, реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов [5]. Учитывая имеющиеся экспериментальные данные о том, что применение статинов вызывает уменьшение размеров инфаркта головного мозга [19], можно предположить, что снижение частоты инсульта при лечении статинами вызвано отчасти тем, что некоторые инсульты при лечении статинами имеют небольшие размеры, поэтому не проявляются клинически и не диагностируются [5]. Определенную роль может играть и противовоспалительный эффект статинов, поскольку в патогенезе развития и прогрессирования атеросклероза важная роль отводится процессам воспаления [5, 17].

Таблица 1. Клиническая характеристика больных в исследовании SPARCL

Характеристика

Аторвастатин

Плацебо

Возраст, годы

63

62,5

Доля мужчин, %

60,3

59,0

Доля курящих, %

19,1

19,3

АД, мм рт. ст.

139/82

138/81

Доля больных, %

   

с ТИА

29,9

31,8

с инсультом

70,0

68,2

с артериальной гипертензией, %

62,4

61,4

с сахарным диабетом, %

16,7

16,9

со стенозом сонных артерий

20,9

21,7

Рис. 1. Дизайн исследования SPARCL.

Рис. 2. Снижение частоты развития инсульта на 16% при лечении аторвастатином.

 

Таблица 2. Нежелательные явления в исследовании SPARCL

Нежелательные явления

Аторвастатин, n/N (%)

Плацебо, n/N (%)

Увеличение активности АЛТ или АСТ в 3 раза и более

51/2319 (2,2)

11/2323 (0,4)

Увеличение активности креатинфосфокиназы в 10 раз и более

2/2319 (0,1)

0/2319 (0)

Миалгия

129/2365 (5,5)

141/2366 (6,0)

Миопатия

7/2635 (0,3)

7/2636 (0,3)

Рабдомиолиз

2/2635 (0,1)

3/2635 (0,1)

 

Таблица 3. Смертность больных в исследовании SPARCL

Причина смерти

Аторвастатин, n (%)

Плацебо, n (%)

Все причины

216 (9,1)

211 (8,9)

Сердечно-сосудистые болезни

78 (3,3)

98 (4,1)

Онкология

57 (2,4)

57 (2,2)

Инфекционные болезни

26 (1,1)

20 (0,8)

Насильственная (несчастные случаи, самоубийства)

11 (0,5)

6 (0,3)

Другие

23 (1,0)

15 (0,6)

Неклассифицируемая

21 (0,9)

19 (0,8)

 

Рис. 3. Снижение частоты основных коронарных событий на 35% при лечении аторвастатином.

Рис. 4. Снижение частоты всех сердечно-сосудистых событий на 26%  при лечении аторвастатином.


   Большое значение имеет использование статинов в комбинированной терапии с целью профилактики инсульта. Больные, принимавшие до развития инсульта статины в сочетании с антитромбоцитарными средствами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, имели меньшую степень неврологического дефицита и меньший объем поражения головного мозга при ИИ по данным магнитно-резонансной томографии [20]. Положительный эффект от лечения аторвастатином, установленный в исследовании SPARCL, в определенной степени мог быть обусловлен и тем, что все больные, участвующие в исследовании, находились под постоянным наблюдением высококвалифицированных врачей, большинство из них принимали антигипертензивные и антитромбоцитарные средства, а при наличии сахарного диабета получали гипогликемические препараты.
   Важно отметить, что в настоящее время аторвастатин является единственным препаратом группы статинов, эффективность которого как средства вторичной профилактики инсульта доказана. В одно из наиболее крупных исследований, посвященных изучению эффективности симвастатина как средства профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [7], было включено около 3000 больных, перенесших инсульт. При лечении этих больных симвастатином в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет установлено достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда, но при этом не отмечено снижения частоты развития инсульта, которая составила 10,4% в группе симвастатина и 10,5% в группе плацебо. Однако следует отметить, что в это исследование были включены больные, перенесшие инсульт в среднем 4,3 года назад. В этот период риск повторного инсульта не столь значителен, но высоким остается риск инфаркта миокарда. Поэтому возможно, что эта группа больных не могла существенно отреагировать снижением частоты развития инсульта на снижение уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови.
   Положительный эффект от применения аторвастатина у больных, перенесших инсульт или ТИА, отмечен в исследовании SPARCL даже на фоне небольшого увеличения частоты геморрагического инсульта. Следует отметить, что увеличение частоты геморрагического инсульта у больных с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалось и при использовании симвастатина [7]. В исследование SPARCL было включено относительно мало больных, перенесших геморрагический инсульт (внутримозговое кровоизлияние), что не позволяет сделать заключение о том, получают ли пользу больные, перенесшие геморрагический инсульт, от применения аторвастатина. Несомненно, что при назначении статинов таким больным следует учитывать и возможный риск осложнений в виде повторного кровоизлияния.
   У больных, перенесших ИИ или ТИА, применение статинов до получения результатов исследования SPARCL рекомендовалось преимущественно в случае наличия сочетанной ИБС, высокого уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови, артериальной недостаточности сосудов нижних конечностей [1]. Результаты исследования SPARCL дают неврологам достаточные основания для широкого использования аторвастатина с целью вторичной профилактики ИИ. К сожалению, широкое использование аторвастатина (липримара) с целью вторичной профилактики ИИ в нашей стране во многом может быть ограничено относительно высокой стоимостью лечения. Несомненно, что максимальный эффект от применения аторвастатина можно ожидать у больных, перенесших ИИ или ТИА и имеющих дополнительные факторы риска тромбоза церебральных и коронарных артерий.   

Литература
1. Sacco RL, Adams R, Albers G et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: 577-617.
2. Amarenco P, Labreuche J, Lavalle' e P, Touboul P-J. Statin in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902-9.
3. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.
4. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ishemic heart disease, and stroke: systematic review ahd meta-analys. BMJ 2003; 326: 1423-30.
5. Liao JK. Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol 2005; 16: 624-9.
6. Switzer JA, Hess DC. Statin therapy for coronary heart disease and its effect on stroke. Curr Atheroscler Rep 2006; 8: 337-42.
7. Collins R, Armitage J, Parish S et al. for the Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363: 757-67.
8. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998; 97: 1440-5.
9. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and broad range of initial cholesterol levels. N Eng J Med 1998; 339: 1349-57.
10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
11. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.
12. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level. Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279: 1615-22.
13. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
14. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study - a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-8.
15. Amarenco P, Bogousslavsky J, Amarenco P et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.
16. The SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL). Cerebrovasc Dis 2003; 16: 389-95.
17. Stoll G, Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization. Stroke 2006; 37: 1923-32.
18. Szapary L, Horvath B, Marton Z et al. Short-term effect of low-dose atorvastatin on haemorrheological parameters, platelet aggregation and endothelial function in patients with cerebrovascular disease and hyperlipidaemia. CNS Drugs 2004; 18: 165-72.
19. Yrjanheikki J, Koistinaho J, Kettunen M. Long-term protective effect of atorvastatin in permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 2005; 1052: 174-9.
20. Kumar S, Savitz S, Schlaug G et al. Antiplatelets, ACE inhibitors, and statins combination reduces stroke severity and tissue at risk. Neurology 2006; 66: 1153-8.



В начало
/media/bss/06_04/13.shtml :: Sunday, 22-Apr-2007 16:08:26 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster