Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 4/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Лечение артериальной гипертензии (по материалам XVI Европейского конгресса по артериальной гипертензии, Мадрид, 12–15 июня 2006 г.)


М.А.Гуревич, С.Я.Тазина

МОНИКИ, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) – одна из главных проблем современной медицины, значимая причина инвалидизации и смертности лиц трудоспособного возраста. В России АГ является основным фактором риска возникновения инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), которые составляют 40% в структуре всех причин смерти среди взрослого населения и более 80% всех случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.
   Согласно международным критериям ВОЗ и Международного общества по гипертензии – МОГ (1999 г.), Седьмому докладу Объединенного национального комитета США (2003 г.) АГ определяется как состояние, при котором уровень систолического АД составляет 140 мм рт. ст. или выше и (или) уровень диастолического АД превышает 90 мм рт. ст., по данным повторных измерений АД у лиц, не получающих антигипертензивную терапию. Уровень АД рекомендуется определять на основе средних значений не менее двух измерений в положении сидя во время двух визитов к врачу или более.
   Многоцентровые контролируемые исследования к концу XX – началу XXI века позволили оценить вклад АГ в сердечно-сосудистый континуум. Убедительно показано, что АГ повышает в 2–4 раза риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), ОНМК, хронической почечной недостаточности (ХПН). Однако знание врачами этих факторов, так же как и широкие лечебно-диагностические возможности современной медицины, не изменило ситуацию в сторону улучшения лечения больных АГ. Даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения процент эффективно леченных пациентов не превышает 25–27, в то время как в России АД контролируется должным образом лишь у 17,5% женщин и 5,7% мужчин. В сообщении K.Ogunyankin показано, что в Канаде менее 30% больных, получающих гипотензивную терапию, достигают целевого уровня АД [1]. Большинству требуется длительное, более 6 мес, наблюдение и дальнейшее титрование доз гипотензивных препаратов. В Испании только в 17,4% случаев при сохраняющейся гипертензии врачи изменили терапию [2].
   В соответствии с традиционным алгоритмом лечение АГ можно начать с применения одного препарата в минимальной или среднетерапевтической дозе. В настоящее время 5 классов антигипертензивных препаратов подходят для длительной терапии в общей популяции больных: тиазидные (тиазидоподобные) диуретики, b-адреноблокаторы (БАБ); ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты ангиотензиновых рецепторов II (АРА II), антагонисты кальциевых каналов длительного действия (АК). Не могут считаться препаратами первого ряда a1-адреноблокаторы, агонисты центральных a2-адренорецепторов и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, так как их способность предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ не доказана.
   В докладе XVI Европейского конгресса по артериальной гипертензии O.V.Mysnychenko и соавт. (Украина) [3] отметили значимый гипотензивный эффект небиволола у пациентов с эссенциальной АГ при однократном суточном приеме препарата. Адекватный контроль АД у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ (ИСАГ) был достигнут с помощью лацидипина в дозе 4 мг/сут [4]. Однако на популяционном уровне установлено, что при практически одинаковой гипотензивной эффективности всех классов гипотензивных препаратов монотерапия обеспечивает нормализацию АД лишь у 30–40% лиц с мягкой и умеренной АГ. Даже в случае увеличения дозы препарата при монотерапии частота достигнутого эффекта не превышает 70%, но сопровождается увеличением частоты побочных эффектов.
   Современная концепция лечения при АГ включает комбинированное использование препаратов уже на начальном этапе лечения, о чем свидетельствует большинство представленных на конгрессе сообщений.
   M.Volpe (Италия) [5] показал, что для эффективного снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности необходим комплексный подход к лечению пациента: поддержание АД на уровне ниже 130/85 мм рт. ст. у больных молодого, среднего возраста и страдающих сахарным диабетом и ниже 140/90 мм рт. ст. у пожилых пациентов, а также оценка всех сердечно-сосудистых факторов риска. Для достижения этой цели комбинации антигипертензивных средств должны включать препараты, обладающие органопротективным действием и благоприятным метаболическим профилем: ИАПФ, АРА II, АК. По мнению автора, наиболее оправдано сочетание ИАПФ или АРА II с небольшими дозами тиазидных диуретиков или АК с ИАПФ. Комбинированному использованию ИАПФ и мочегонных препаратов отдавали предпочтение и болгарские врачи, используя это сочетание у 37% больных, получающих комбинированную терапию. В 21% случаев применялись ИАПФ и БАБ, в 14% АК и ИАПФ [6, 9].
   G.Cice и соавт. (Италия) [7] представили результаты многоцентрового рандомизированного исследования, изучившего целесообразность комбинированного использования телмисартана с ИАПФ или БАБ у больных с ХСН, находящихся на программном гемодиализе. В группы получавших ИАПФ (или БАБ) или комбинацию ИАПФ (или БАБ) с телмисартаном было рандомизировано 303 пациента. В группе получавших телмисартан отмечено значимое уменьшение общей летальности (p<0,01), сердечно-сосудистой смертности (p<0,001), повторных госпитализаций в связи с нарастанием ХСН (p<0,0001). Однако следует отметить, что препараты с гипотензивным эффектом у больных с ХСН должны назначаться осторожно, что подтвердил ретроспективный анализ 35 исследований, проведенный в Германии H.M.Steffen и соавт. [8] Авторы не выявили положительного влияния гипотензивной терапии, включающей ИАПФ, АРА II, АК, БАБ или мочегонные препараты, на прогноз больных с АГ и ХСН.
   В ряде случаев для длительной терапии АГ можно использовать фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, позволяющие принимать два препарата в одной таблетке, что, по данным B.Georgiev и соавт. (Болгария) [6, 9], повышает готовность больных выполнять рекомендации лечащего врача. Регулярное использование гипотензивных препаратов – необходимое условие эффективной терапии при АГ. В исследовании, проведенном M.T.Halpern и соавт. (США) [10], оценивалась вероятность сердечно-сосудистых осложнений у больных с разной степенью приверженности к приему валсартана. Регулярное использование препарата привело к достоверному снижению 5-летнего риска сердечно-сосудистых событий (p<0,05), каждое 10% увеличение согласия на лечение было связано с уменьшением сердечно-сосудистых осложнений на 0,3%. Отмечены достоинства фиксированных комбинаций валсартана 80 или 160 мг и гипотиазида 12,5 мг, периндоприла 4–8 мг и индапамида 0,625–1,25 мг, трандолаприла 2 мг и верапамила 180 мг и др. [11, 12].
   Диуретики в течение длительного времени применяются для лечения больных АГ, оставаясь препаратами первого ряда в связи с доказанной эффективностью и достоверным уменьшением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В медицинских центрах Испании в 2003 г. диуретики назначались в 45,2% случаев [2].
   С гипотензивной целью используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики в минимально эффективных дозах. Наиболее изучены гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид. Диуретики обладают длительным антигипертензивным действием, превышающим длительность их мочегонного эффекта, что способствует эффективному контролю уровня АД на протяжении 24 ч.
   В ряде исследований было продемонстрировано отрицательное влияние диуретической терапии на метаболизм калия и магния, на липидный спектр крови с увеличением атерогенных классов липопротеидов, на углеводный обмен с риском снижения толерантности к глюкозе и гиперурикемию. Это, по-видимому, послужило причиной отказа ряда врачей от использования этих эффективных препаратов [6, 9]. По данным большинства исследователей, тиазидные диуретики оказывают неблагоприятное дозозависимое воздействие на углеводный и липидный профиль, но в суточной дозе 12,5 мг оно минимально. Тиазидоподобный диуретик индапамид (1,25 мг/сут) не показал достоверного отрицательного влияния на метаболизм липидов и углеводов.
   Следует говорить не столько о монотерапии, сколько о комбинированном использовании диуретических препаратов с БАБ, ИАПФ, АРА II или АК, позволяющем взаимно ослабить нежелательные побочные эффекты компонентов комбинации и усилить антигипертензивную активность терапии. J.Akram (Пакистан) показал, что индапамид SR – хорошо переносимый и эффективный препарат, добавление которого к другим гипотензивным средствам позволяет добиться контроля АД у пациентов с высокой АГ [13]. Сочетанное использование валсартана 80 или 160 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг обладало большим гипотензивным эффектом, чем монотерапия валсартаном [14].
   Таким образом, клинический опыт применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков для лечения больных АГ указывает на то, что в низких дозах эти препараты обладают высокой антигипертензивной эффективностью, усиливают эффективность других антигипертензивных препаратов, используемых для комбинированной терапии.
   БАБ также являются препаратами первой линии для длительной терапии при АГ, поскольку, по данным плацебо-контролируемых исследований, достоверно снижают повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Они представляют собой неоднородную по фармакологическим качеством группу лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1-адренергических рецепторов. При выборе БАБ для лечения АГ важно учитывать b1-селективность, липофильность, вазодилатирующие свойства и длительность действия препарата.
   Кардиоселективность – одно из основных значимых свойств БАБ, с которым связана низкая частота побочных эффектов. К кардиоселективным препаратам относятся небиволол, бисопролол, бетаксолол, целипролол, метопролол и др. P.Gryglas и соавт. (Польша) [15] сравнили влияние селективных БАБ: атенолола, метопролола, целипролола и неселективного БАБ пропранолола – на психомоторные навыки у мужчин с АГ. Пропранолол продлевал время реакции на происходящие события, увеличивал количество ошибок в тестах, приводил к снижению концентрации внимания, а селективные БАБ не влияли на психомоторные навыки. Бисопролол и небиволол после 2 мес терапии мужчин с АГ не ухудшали их сексуальную функцию и приводили к достоверному увеличению концентрации тестостерона и пролактина (Азербайджан) [16].
   С позиции доказательной медицины при АГ должны использоваться липофильные БАБ без внутренней симпатомиметической активности, так как они более эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений. К таким препаратам относятся метопролол, бисопролол, бетаксолол и др.
   Существенное значение для лечения больных АГ имеет продолжительность гипотензивного эффекта. Пациенты всегда предпочитают использовать препараты 1 раз в сутки, кроме того, короткодействующие БАБ при их отмене могут вызвать синдром отмены, что опасно резким подъемом АД, развитием нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда. Однократно в сутки можно назначать небиволол, бетаксолол, бисопролол, целипролол, ретардные формы метопролола [3, 16].
   Отрицательным свойством БАБ является их неблагоприятное воздействие на липидный спектр крови и метаболизм углеводов, однако БАБ последних поколений с высокой селективностью (небиволол, бетаксолол, целипролол) лишены этих негативных свойств и даже могут благоприятно воздействовать на липопротеиновый спектр (Россия) [17].
   Таким образом, БАБ должны широко использоваться для лечения больных с АГ, предпочтение следует отдавать кардиоселективным липофильным препаратам, обладающим длительным действием.
   ИАПФ в настоящее время принадлежат к основным средствам терапии при АГ в связи с эффективностью и безопасностью при длительном применении. Рандомизированные исследования наглядно показали способность ИАПФ снижать повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ [18] (Италия).
   ИАПФ не вызывают нарушений метаболизма мочевой кислоты, углеводов и липидов, улучшают толерантность к глюкозе, оказывают нефропротективное действие, поэтому они показаны при лечении АГ у больных, предрасположенных к развитию сахарного диабета, с развившимся сахарным диабетом, у пациентов с гиперурикемией.
   При выборе ИАПФ при АГ следует ориентироваться на доказанную антигипертензивную эффективность определенного препарата, фармакокинетические и фармакодинамические особенности отдельных лекарственных средств, а также надо учитывать неодинаковую эффективность у различных групп больных.
   С позиции доказательной медицины при АГ наиболее оправдано назначение эналаприла, лизиноприла, рамиприла, трандолаприла, фозиноприла, периндоприла. F.Zannad (Франция) проанализировал результаты крупных рандомизированных исследований EUROPA, PROGRESS, PREAMI, ASCOT, HOPE и пришел к выводу, что периндоприл в суточной дозе 8 мг является эффективным гипотензивным препаратом, на 20% уменьшающим смертность от сердечно-сосудистых причин [19, 20]. Препаратом выбора может считаться рамиприл, который, по результатам исследования HOPE, оказывает кардио-, церебро- и вазопротективные эффекты, отчасти независимо от степени снижения АД. О.Колокольникова и соавт. (Россия) продемонстрировали эффективный суточный контроль АД и достоверное уменьшение концентрической гипертрофии левого желудочка у больных, получающих лизиноприл с целью коррекции АД [21].
   Однако следует иметь в виду, что антигипертензивная, а возможно, и профилактическая эффективность ИАПФ неодинакова у различных категорий больных с АГ. В качестве монотерапии они малоэффективны у лиц пожилого и старческого возраста, которым ИАПФ следует назначать в комбинации с диуретиком или АК. M. Gianni и соавт. (Италия, Канада) в своем докладе показали эффективность рамиприла в комбинированной терапии пожилых пациентов с АГ [22].
   При выборе ИАПФ для лечения АГ немаловажное значение имеет также продолжительность гипотензивного действия. Предпочтительны препараты длительного действия, которые эффективны при приеме 1 или 2 раза в день. К таким препаратам относятся лизиноприл, периндоприл, трандолаприл и др. [18]. В комбинации с диуретиками длительность антигипертензивного действия ИАПФ увеличивается и все они (за исключением каптоприла) могут обеспечивать эффективный контроль за уровнем АД на протяжении 24 ч.
   Следовательно, ИАПФ пригодны как для монотерапии, так и для комбинированной терапии при АГ. Назначая эти лекарственные средства, следует учитывать доказанную в многоцентровых клинических исследованиях антигипертензивную эффективность отдельных препаратов, подбирать индивидуальные дозы, начиная с минимальных. В настоящее время получены убедительные данные, что ИАПФ обладают хорошей переносимостью, способны улучшать ближайший и отдаленный прогноз у пациентов с АГ любого возраста.
   Большое внимание на конгрессе было уделено блокаторам ангиотензиновых рецепторов II (блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов) – новой группе сердечно-сосудистых препаратов, применение которых при АГ считается перспективным.
   Как и ИАПФ, АРА II вызывают периферическую вазодилатацию и подавляют чрезмерную активацию ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и тканях у больных с АГ. Однако АРА II обеспечивают более полную и более селективную блокаду РАС, приводя к значительной гипотензивной эффективности и лучшей переносимости. Частота побочных эффектов при назначении АРА II сопоставима с плацебо, что выгодно выделяет эту группу препаратов.
   В целом антигипертензивные эффекты ИАПФ и АРА II выражены приблизительно в одинаковой степени, однако у лиц пожилого и старческого возраста, женщин, больных с ожирением и сахарным диабетом гипотензивная активность АРА II выше. D.Poldermans и соавт. (Нидерланды, Перу, Россия, США) [23] представили результаты мультицентрового контролируемого исследования, в котором сравнивалась антигипертензивная эффективность комбинаций валсартан + амлодипин и лизиноприл + гипотиазид у 130 пожилых пациентов с АГ. В течение 6 нед пациенты получали валсартан+амлодипин в дозе 160 + 5 мг и лизиноприл + гипотиазид в дозе 12,5 мг. На фоне лечения у больных обеих групп отмечено значимое снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, однако у пожилых пациентов, получавших валсартан, оно было выражено в большей степени.
   P.A.Sarafidis и соавт. (Греция) [24] показали высокую эффективность лозартана в лечении больных с сахарным диабетом типа 2 и нефропатией: препарат способствовал нормализации АД у большинства пациентов и привел к существенному сокращению частоты ХПН.
   F.Zannad, R.Fay [20] провели сравнительный анализ исследований антигипертензивной эффективности различных АРА II. Ольмесартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан показали высокую эффективность в лечении больных с АГ, однако авторы отметили, что относительно новый препарат ольмесартан позволяет добиться наилучшего ответа на лечение.
   Как и ИАПФ, АРА II вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка, подавляя гиперплазию гладкой мускулатуры сосудистой стенки, и ослабляют эндотелиальную дисфункцию у больных с АГ. G.Cuspidi и соавт. (Италия) [25] исследовали влияние лозартана в дозе 50–100 мг/сут на показатели АД и ремоделирование левого желудочка. У больных отмечено существенное (p<0,001) сокращение САД и ДАД через 6, 12, 18 и 24 мес терапии: -17/10, -22/12, -24/13, -26/14 мм рт. ст. соответственно, нормализация АД достигнута в 75,6% случаев. У 47,4% пациентов через год лечения отмечена нормализация толщины стенки левого желудочка, и, что чрезвычайно важно, частота концентрической гипертрофии уменьшилась с 38,9 до 6,7% (p<0,001).
   Все известные АРА II при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 ч. Лишь лозартан иногда приходится назначать 2 раза в день или комбинировать с диуретиком. Следует отметить, что тиазидные диуретики не только удлиняют, но и усиливают антигипертензивное действие АРА II, что подтвердили результаты исследования, проведенного L.M.Ruilope и соавт. [26].
   Опубликованные результаты конгресса свидетельствуют об отсутствии отрицательного действия АРА II на углеводный и липидный обмен. В настоящее время влиянию АРА II на метаболические процессы посвящено несколько многоцентровых контролируемых исследований, в частности NAVIGATOR, ONTARGET, результаты которых следует ожидать через несколько лет.
   Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не только нормализуют АД, но и снижают риск осложнений АГ, почти не оказывают побочных эффектов и характеризуются хорошей переносимостью. В настоящее время показаниями к применению блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при лечении АГ являются нефропатия у больных сахарным диабетом, микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка, а также кашель, вызванный ИАПФ. Необходимо дальнейшее изучение этих перспективных лекарственных средств, что позволит расширить показания к их применению.
   Материалы конгресса свидетельствуют об усилени приоритетов при проведении гипотензивной терапии в пользу сочетанного использования гипотензивных средств. Комбинированное применение препаратов позволяет достичь целевого уровня АД для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и уменьшает вероятность развития побочных эффектов. К наиболее рациональным комбинациям гипотензивных средств относятся сочетания диуретиков с ИАПФ, АРА II и АК из группы дигидропиридинов с БАБ, ИАПФ или АРА II. Препараты могут назначаться в различных дозах, что дает возможность выбора при подборе доз и кратности приема либо использовать в виде фиксированных комбинаций. Назначение фиксированных комбинаций обеспечивает удобный режим дозирования, способствуя повышению приверженности больных к лечению, что является неотъемлемым фактором эффективной гипотензивной терапии.
   В конце прошлого столетия арсенал гипотензивных средств пополнился новым классом лекарственных препаратов – АРА II. Высокая антигипертензивная эффективность, хорошая переносимость, доказанная способность к нефропротекции, существенное влияние на ремоделирование левого желудочка делает перспективным их использование для длительной терапии при АГ, особенно у лиц пожилого и старческого возраста и больных, страдающих сахарным диабетом. Крупные рандомизированные исследования, которые проводятся в настоящее время, позволят оценить влияние этих препаратов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.   

Литература
1. Ogunyankin K. Frequent monitoring and intensive outpatient management are necessary to achieve normal blood pressure in adults with uncomplicated hypertension. P. 173.
2. Purez-Zamora S, Ureсa-Fernandez T, Flores-Becerra I et al. Hypertension treatment practices and management in uncontrolled hypertension in spanish primary health care centers. Results of disehtae 2003 study. P. 37.
3. Mysnychenko OV, Snegurskaya IA, Kova SN et al. Antihypertensive efficacy of nebivolol in patients with essential hypertension with different 24-h blood pressure profile. P. 30.
4. Ter-Stepanyants ES, Drambyan MF, Hayrapetyan LR. Application of therapy by minimal doses of lacidipine in treatment of isolated systolic hypertension in the elderly. P. 263.
5. Volpe M. Efficacy and safety review of different combination therapies in hypertension. P. 419.
6. Georgiev B, Gotcheva N, Gotchev D. Choice of drug combination for treatment of hypertension by general practitioners. P. 33.
7. Cice G, Di Benedetto A, D'Isa S et al. Effect of telmisartan added to angiotensin converting enzyme inhibitors in reducing morbidity and mortality in haemodialysis patients with chronic heart failure. P. 21.
8. Steffen HM, Hellmich M, Lehmacher W et al. Antihypertensives and congestive heart failure: meta-analysis of studies published until 1 january 2005. P. 81.
9. Georgiev B, Gotcheva N, Gotchev D. General practitioners' impression on compliance to the combined therapy of hypertensive patients. P. 141.
10. Halpern MT, Vincze G, Stewart WF, Khan ZM. Compliance with hypertension therapy and long-term cardiovascular outcomes. P. 154.
11. Samedova KF, Chikhladze NM, Blinova EV et al. Effects of the fixed conbination of trandolapril/verapamil sr on blood pressure, renin-angiotensin-aldosterone system and electrocardiographic parameters in hypertensive patients. P. 387.
12. Malacco E, Ruilope LM, Heintz D et al. Consistent efficacy in both men and women of a fixed-dose valsartan+hctz therapy compared with amlodipine in hypertensive patients with additional cardiovascular risk factors. P. 166.
13. Akram J. Antihypertensive efficacy of indapamide sr in hypertensive patients uncontrolled with a background therapy: the native study. P. 93.
14. Weir M, Khan J, Purkayastha D et al. Antihypertensive efficacy of valsartan and valsartan/hctz in patients with stage 1 or stage 2 hypertension: exploratory analysis of nine clincal trials. P. 94.
15. Gryglas P, Jedrusik P, Pruszczyk P, Gaciong Z. Comparison of the effect of different beta-blockers on psychomotor skills in men with mild-to-moderate essential hypertension. P. 31.
16. Nur-Mammadova GS, Mustafayev II. Effect of bisoprolol and nebivolol on the state of pituitary-gonadal system, penile haemodynamics and sexual function in men with hypertension. P. 173.
17. Koshelskaya OA, Gruzdeva OV, Karpov RS. Differential antihypertensive and metabolic effects of nebivolol and metoprolol in hypertensive diabetic patients. P. 127.
18. Ferrari R. Class of drugs versus drug of class: clinically relevant differences among ace inhibitors. P. 422.
19. Zannad F. A continuum of benefits with coversyl in cardiovascular disease. P. 423.
20. Zannad F, Fay R. Blood pressure lowering efficacy of olmesartan relative to other angiotensin ii receptor antagonists. An overview of randomized controlled studies. P. 17.
21. Kolokolnikova O, Drapkina O, Ivashkin V. Effect of the lisinopril on 24-h blood pressure profile and left ventricular remodeling in patients with essential hypertension. P. 85.
22. Gianni M, Dentali F, Pogue J et.al. Beneficial effects of ramipril on cardiovascular events in high-risk patients >70 years: a subgroup analysis of the hope study. P. 91.
23. Poldermans D, Gamboa R, Fomina I et al. A comparison of combination therapy with amlodipine/valsartan and lisinopril/hydrochlorothiazide in patients with hypertension. P. 20.
24. Sarafidis PA, Stafylas PC, Lasaridis AN et al. Cost-effectiveness of losartan in the treatment of patients with type 2 diabetes and nephropathy in greece. P. 140.
25. Cuspidi C, Meani S, Valerio C et.al. Effects of angiotensin ii receptor blockade-based therapy with losartan on left ventricular hypertrophy and geometry in previously treated hypertensive patients. p. 187.
26. Ruilope LM, Heintz D, Malacco E et al. Fixed-dose valsartan + hctz combination vs amlodipine monotherapy in hypertensive patients with additional cardiovascular risk factors with and without concomitant use of statins. P. 165.



В начало
/media/bss/06_04/30.shtml :: Sunday, 22-Apr-2007 16:08:28 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster