Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 01/N 4/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Монотерапия артериальной гипертонии I-II степени. Опыт применения лизиноприла (результаты многоцентрового исследования)


Ю.М.Поздняков, В.С.Волков, В.А.Милягин, С.С.Якушин

Центральная городская больница, г. Жуковский

Введение
   
Артериальная гипертония (АГ) является наиболее частым хроническим заболеванием системы болезней кровообращения, распространенность которой, по данным С.А.Шальновой (2001 г.), составляет около 40% среди взрослого населения Российской Федерации, т.е. более 42 млн человек. В настоящее время согласно рекомендациям ВНОК (2004 г.) в классификации АГ принято выделять стадийность процесса, градацию АГ по уровню артериального давления (АД), а также стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений, включающую выявление факторов риска (ФР), поражение органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний (АКС). Среди факторов риска выделяют: мужской пол, возраст, курение, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемию, абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиподинамию, повышенный уровень фибриногена и С-реактивного белка. Признаки поражения органов-мишеней включают: гипертрофию левого желудочка согласно ЭКГ-критериям и данным эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвуковые признаки утолщения стенки артерии или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов, повышение уровня сывороточного креатинина, микроальбуминурия. К ассоциированным клиническим состояниям относятся:
   1. Цереброваскулярные заболевания:
   • ишемический мозговой инсульт (МИ)
   • геморрагический МИ
   • транзиторная ишемическая атака
   2. Заболевания сердца:
   • инфаркт миокарда
   • стенокардия
   • коронарная реваскуляризация
   • ХСН (хроническая сердечная недостаточность)
   3. Поражение почек:
   • диабетическая нефропатия
   • почечная недостаточность [сывороточный креатинин >133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин или >124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) для женщин]
   • протеинурия >300 мг/сут.
   4. Заболевание периферических артерий:
   • расслаивающая аневризма аорты
   • симптомное поражение периферических артерий
   5. Гипертоническая ретинопатия:
   • кровоизлияния или экссудаты
   • отек соска зрительного нерва
   В отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, выделен сахарный диабет (СД). В настоящее время он по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений приравнивается к ишемической болезни сердца (ИБС) и поэтому по значимости занимает место наряду с АКС.
   В зависимости от степени повышения АД, наличия ФР, ПОМ и АКС все больные могут быть отнесены к одной из четырех степеней риска: низкий, умеренный, высокий и очень высокий. Уровень риска оценивается по системе SCORE, согласно которой оценивается риск смерти от заболеваний, связанных с атеросклерозом, в течение 10 лет. По этой модели низкому риску соответствует величина менее 4%, умеренному риску - 4-5%, высокому - 5-8% и очень высокому риску - более 8%. Такая дифференциация на группы риска имеет значение для выбора тактики ведения больных АГ.
   Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Целевым уровнем при лечении АГ принято АД менее 140/90 мм рт. ст. В настоящее время для терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов: диуретики; b-адреноблокаторы; антагонисты кальция; ингибиторы АПФ; блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ1); антагонисты имидазолиновых рецепторов; a-адреноблокаторы. В настоящее время возможно использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии.
   Наиболее часто применяемыми лекарственными средствами при лечении больных АГ являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Многочисленные многоцентровые исследования доказали их высокую эффективность и хорошую переносимость у больных любого возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики. Препараты этой группы хорошо комбинируются с другими антигипертензивными препаратами, а также с гиполипидемическими средствами. ИАПФ блокируют образование АТ2, устраняя тем самым патологическую вазоконстрикцию, ослабляя симпатическую активацию, подавляя интерстициальный рост в миокарде и пролиферацию гладкомышечных клеток. Кроме того, ИАПФ уменьшают задержку натрия и воды, а также повышают активность депрессорных систем за счет замедления деградации брадикинина и простагландина Е2.

Одним из представителей нового поколения ИАПФ является лизиноприл (лизинотон). Он не является пролекарством в отличие от многих представителей этой группы, не метаболизируется в печени и является водорастворимым, поэтому его эффект не зависит от степени нарушения функции печени.

Фармакологическая характеристика лизиноприла
   
Фармакологическое действие: уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает уменьшение выделения альдостерона. При длительном применении оказывает органопротективное действие: уменьшает гипертрофию миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Удлиняет продолжительность жизни у больных с ХСН, замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда. Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. При резкой отмене препарата не наблюдается выраженное повышение АД. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных СД и не приводит к учащению случаев гипогликемии.   

Цели и задачи исследования
   
Целью настоящего исследования было изучить клиническую эффективность и переносимость монотерапии лизиноприлом (препарат "Лизинотон") у больных с артериальной гипертонией I-II степени.   

Задачи исследования:
   
• провести открытое клиническое исследование применения лизиноприла у пациентов, соответствующих критериям диагноза АГ I-II степени;
   • оценить динамику морфофункциональных, биохимических и гемодинамических параметров на фоне монотерапии лизиноприлом;
   • оценить влияние лизиноприла на показатели качества жизни пациентов и уровень тревоги по шкале Гамильтона.   

Характеристика исследования
   Вид исследования

   Открытое проспективное исследование группы больных, страдающих АГ I-II степени.
   Клиническая база и
   длительность исследования

   Исследование проводилось на базе четырех клинических центров: г. Жуковский, Смоленск, Рязань, Тверь. Длительность исследования составила 12 нед.   

Отбор больных
   Критерии включения

   • Возраст больных от 20 до 65 лет
   • Уровень АД в момент включения более 140/90 мм рт. ст. и меньше 180/110 мм рт. ст.
   • Длительность заболевания АГ не менее 12 мес
   • Подписанное информированное согласие больных
   Критерии исключения
   • Симптоматическая артериальная гипертензия
   • Нарушение мозгового кровообращения или острый коронарный синдром в течение ближайших 6 мес
   • Наличие ХСН III-IV функционального класса (ФК) по NYHA
   • Декомпенсированный СД типа 2 или СД типа 1
   • АВ-блокады II-III степени
   • Нарушение функции почек и печени
   • Хронические обструктивные заболевания легких
   • Беременность и лактация
   • Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам

Схема лечения
   
Лизиноприл принимали в течение 12 нед 1 раз в сутки в начальной дозе 10 мг с последующим ее возможным увеличением в случае недостижения целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) до 20 мг в сутки в два приема.   

Оценка безопасности препарата
   
Оценка безопасности применения лизиноприла проводилась на основании данных о нежелательных эффектах препарата, выявленных в процессе применения с учетом изучения субъективных и объективных критериев. В зависимости от наличия и выраженности побочных эффектов выносилось заключение о переносимости препарата.   

Материал и методы
   
В исследование были включены 120 больных АГ I-II степени. Среди них 56 (46,7%) мужчин и 64 (53,3%) женщины. Средний возраст группы составил 48,9±10,02 года. Средняя длительность заболевания АГ составила 7,38±5,71 года. 34 (28,3%) пациента страдали ИБС, 11 (9,2%) - СД типа 2. За время исследования (12 нед) предусматривалось проведение 4 визитов: 1-й - визит включения (в течение 14 дней до визита включения пациент не получал антигипертензивную терапию). Во время контрольных визитов (2, 3, 4) проводилось физикальное обследование, включающее определение индекса массы тела (ИМТ), индекса талия/бедро (ОТ/ОБ), измерение АД в положении сидя и стоя, определение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, на визитах 1 и 4 проводились лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, липидный профиль, определялся уровень глюкозы крови, калия крови, креатинина крови, микроальбуминурии по данным экспресс-теста. Из функциональных исследований проводились: ЭКГ (ЧСС, вольтажные критерии гипертрофии миокарда левого желудочка - ЛЖ), СМАД (средние суточные, дневные и ночные цифры АД, индексы нагрузки, суточный индекс, вариабельность АД), ЭхоКГ (размеры камер сердца, гипертрофия миокарда ЛЖ). В двух центрах (60 человек) проводилась объемная сфигмография на аппарате VaSera-1000, Япония, с помощью которой оценивались плечелодыжечная (L - PWV м/с, R - PWV м/с) и сердечно-плечевая скорость распространения пульсовой волны (B - PWV м/с); скорость пульсовой волны в аорте (PWV м/с); индексы жесткости артерий смешанного типа (CAVI-1) и аорты (CAVI-2). Во время визитов определяли также уровень тревоги по шкале Гамильтона (HARS), показатель качества жизни по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), оценивался комплаенс.
   Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью компьютерной статистической программы Statistica 6.0. Для оценки признаков использовалось вычисление средних значений, средних квадратических отклонений; для сравнения двух групп по одному признаку, характеризующемуся нормальным распределением, использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения двух групп по признаку, вид распределения которого отличался от нормального, использовался критерий Манна-Уитни.  

Таблица 1. Динамика данных физикального обследования и биохимических показателей (M±d)

Показатель

Визит 1

Визит 2

Визит 3

Визит 4

Статистическая значимость, p1-4

ИМТ, кг/м2

30,07±3,79

30,02±3,65

29,98±3,86

29,98±3,25

>0,05

ОТ/ОБ

0,89±0,05

0,89±0,07

0,89±0,06

0,89±0,07

>0,05

ЧСС, уд/мин

75,6±6,39

72,75±4,43

72,28±3,46

71,43±3,83

>0,05

Среднее САД (при ручном измерении), мм рт. ст.

158,4±9,68

140,47±13,86

137,04±11,78

130,25±9,65

0,047

Среднее ДАД (при ручном

95,5±6,21

86,08±8,18

84,71±7,22

81,95±6,60

0,043

измерении), мм рт. ст.

         

Общий ХС, ммоль/л

5,09±0,75

-

-

4,99±0,66

>0,05

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,31±0,89

-

-

3,01±0,75

>0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л

0,97±0,36

-

-

0,99±0,45

>0,05

Триглицериды, ммоль/л

2,44±1,20

-

-

2,34±1,25

>0,05

Глюкоза крови, ммоль/л

5,28±0,89

-

-

4,81±0,66

<0,01

Калий крови, ммоль/л

4,3±0,5

-

-

4,35±0,43

>0,05

Креатинин крови, ммоль/л

87,6±11,8

-

-

88,4±10,25

>0,05

Примечание. Здесь и далее: САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД; ХС - холестерин; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности.

Таблица 2. Динамика показателей инструментальных исследований (ЭКГ, ЭхоКГ, СМАД, VaSera), M±d

Показатели

Визит 1

Визит 4

Статистическая значимость, p

Индекс Соколова-Лайона, мм

27,5±6,8

25,6±7,15

>0,05

КДРЛЖ, см

5,29±0,35

5,11±0,29

>0,05

ЛП, см

3,74±0,47

3,72±0,35

>0,05

МЖП в диастолу, см

1,12±0,23

1,11±0,22

>0,05

ЗСЛЖ в диастолу, см

1,09±0,21

1,07±0,19

>0,05

Ср.(сут) САД, мм рт. ст.

145,6±9,24

128,24±9,74

0,047

Ср.(сут) ДАД, мм рт. ст.

87,45±8,19

76,4±6,72

0,031

Ср.(сут) ПАД, мм рт. ст.

57,97±8,5

51,68±8,80

0,048

Ср.(д) САД, мм рт. ст.

150,99±9,98

133,51±9,11

0,044

Ср.(д) ДАД, мм рт. ст

91,50±9,25

79,3±7,69

0,033

Ср.(н) САД, мм рт. ст.

138,77±12,04

122,34±12,63

0,045

Ср.(н) ДАД, мм рт. ст.

80,9±8,92

70,97±6,79

0,031

СИ САД, %

8,53±7,70

9,35±6,67

>0,05

СИ ДАД, %

11,04±7,07

10,92±7,02

>0,05

ИН САД, %

89,52±12,21

33,5±15,5

0,045

ИН ДАД, %

89,49±11,59

30,37±12,65

0,043

Вариабельность САД

15,59±0,51

14,15±0,37

0,015

Вариабельность ДАД

13,25±0,49

12,31±0,39

>0,05

L - PWV м/с

15,3±1,3

13,6±0,9

0,023

R - PWV м/с

16,1±1,1

14,0±0,8

0,037

B - PWV м/с

7,9±1,0

7,1±0,6

0,047

PWV м/с

9,4±1,0

8,3±0,5

0,029

CAVI-1

10,2±0,6

8,5±0,3

0,034

CAVI-2

9,05±0,7

7,9±0,7

0,042

Примечание. КДРЛЖ - конечно-диастолический размер ЛЖ; МЖП - межжелудочковая перегородка; ЛП - левое предсердие; ЗСЛЖ - задняя стенка ЛЖ, СИ - систолический индекс; ИН - индекс нагрузки.

Таблица 3. Динамика показателей микроальбуминурии, уровня тревоги, качества жизни и комплаентности (M±d)

Показатель

Визит 1

Визит 2

Визит 3

Визит 4

Статистическая значимость, p1-4

МАУ, мг/л

13(10,8%)

-

-

2(1,7%)

<0,01

HARS, баллы

8,54±3,63

-

-

6,10±2,57

<0,01

Качество жизни, баллы

54,4±11,95

-

-

71,19±11,49

0,045

Комплаентность, %

-

97,92±5,13

98,91±0,69

99,66±0,25

 

 

Результаты исследования
   
Как видно из табл. 1, значения ИМТ, ОТ/ОБ, ЧСС, показатели липидного обмена, уровни калия и креатинина крови не имели статистически значимой динамики, однако отмечалась стойкая положительная тенденция этих параметров. Динамика показателей АД при ручном измерении, а также уровня глюкозы крови, напротив, была достоверной.
   Из табл. 2 видно, что через 3 мес монотерапии лизиноприлом изменения показателей ЭКГ и ЭхоКГ не имели статистической значимости, что следует объяснить малым сроком исследования. Достоверной была положительная динамика всех показателей объемной сфигмографии (L - PWV, R - PWV, B - PWV, PWV, CAVI-1, CAVI-2), что говорит о позитивной структурно-функциональной перестройке сосудистой стенки артерий эластического и смешанного типа. Статистически значимой была положительная динамика следующих показателей суточного мониторирования АД: средние суточные, дневные и ночные цифры АД, индексы нагрузки САД и ДАД, вариабельность САД.
   В табл. 3 продемонстрирована статистически значимая динамика показателей микроальбуминурии (МАУ), а также уровня тревоги и качества жизни.
   За время исследования у 21 (17,5%) пациента наблюдались побочные явления, характерные для приема ИАПФ: сухой кашель, общая слабость. Все явления были кратковременными и не потребовали отмены препарата.   

Выводы
   
1. Лизиноприл в качестве монотерапии в течение 3 мес в дозе 10 и 20 мг у больных АГ I и II степени является эффективным гипотензивным средством, которое статистически значимо улучшает цифры АД при ручном измерении и показатели суточного мониторирования АД.
   2. Лизиноприл достоверно улучшает показатели жесткости артерий эластического и смешанного типа по данным объемной сфигмографии (VaSera), что способствует уменьшению ригидности сосудистой стенки, предотвращает ремоделирование сосудов и развитие атеросклеротических изменений.
   3. Препарат хорошо переносится пациентами.
   4. Лизиноприл является метаболически нейтральным препаратом, при этом в нашем исследовании было выявлено статистически значимое снижение уровня глюкозы крови.
   5. Лизиноприл обладает нефропротективными свойствами, достоверно уменьшая показатели микроальбуминурии.
   6. Лизиноприл достоверно улучшает показатели качества жизни пациентов и снижает уровень тревоги по шкале Гамильтона.



В начало
/media/bss/06_04/48.shtml :: Sunday, 22-Apr-2007 16:08:30 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster