Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 1/2007 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ В КАРДИОЛОГИИ

Современное состояние и нерешенные вопросы в концепции нейрогуморальной блокады при лечении хронической сердечной недостаточности


С.А.Бойцов

Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва

Уже более 10 лет хорошо известно, что в основе терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) лежит торможение избыточной нейрогуморальной активации. Как это показано в последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН [1], Рекомендациях общества специалистов по изучению сердечной недостаточности США [2] и проекте второго пересмотра Национальных рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Общества специалистов по изучению сердечной недостаточности (ОССН) [3], из шести основных классов лекарственных средств, применяемых для лечения ХСН, к настоящему времени имеются аргументированные доказательства, что четыре класса обладают способностью значимо снижать уровень тех или иных нейрогормонов и, главное, достоверно влиять на заболеваемость ХСН и смертность от нее. Наряду с ранее безукоризненно зарекомендовавшими себя ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и b-адреноблокаторами (БАБ) более уверенную позицию занимают антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) и антагонисты альдостерона (АА).
   Хотя ни в Европейских, ни в Российских национальных рекомендациях при описании способов медикаментозной и немедикаментозной терапии ХСН не используется принцип деления больных в зависимости от сочетания таких характеристик, как наличие клинической симптоматики и сохранность систолической функции левого желудочка в качестве основного, представляется целесообразным в данной статье, следуя принципу Североамериканских рекомендаций, всех больных разделить на три большие группы: на больных с бессимптомной ХСН при сниженной фракции выброса (ФВ), больных с клинически выраженной ХСН при сниженной ФВ и больных с клинически выраженной ХСН при сохраненной ФВ.   

Применение средств нейрогуморальной блокады для лечения больных  со сниженной ФВ при отсутствии симптоматики ХСН
   Хотя основные усилия врачей сконцентрированы на терапии больных со сниженной ФВ при наличии проявлений ХСН, накопленный опыт свидетельствует о том, что больные со сниженной ФВ, не имеющие клинических признаков ХСН, тоже требуют самого пристального внимания. При этом надо учитывать, что симптоматика сердечной недостаточности при наличии дисфункции левого желудочка может отсутствовать весьма длительное время. Смысл немедикаментозного лечения (отказ от курения, дозированные физические нагрузки) и лекарственной терапии таких больных заключается в адекватном контролировании факторов сердечно-сосудистого риска и торможении ремоделирования сердца.
   Главным средством лечения больных со сниженной ФВ при отсутствии симптоматики ХСН в настоящее время являются ИАПФ (уровень доказательности А по критериям Североамериканских рекомендаций Уровень доказательности А: рандомизированные контролируемые клинические исследования, в том числе возможны и единичные. Уровень доказательности В: post hoc-анализ в подгруппах, метаанализ когортных и контролируемых исследований, проспективные наблюдения или регистры. Уровень доказательности С: мнение экспертов по поводу эпидемиологических данных и масштабных наблюдений на практике.). АРА таким больным рекомендуются только в том случае, если они не переносят ИАПФ [2]. С уровнем доказательности В при лечении больных без клинических проявлений ХСН, но имеющих сниженную вследствие перенесенного инфаркта миокарда ФВ, могут использоваться БАБ. БАБ могут применяться и в том случае, если развитие систолической дисфункции произошло не вследствие инфаркта миокарда, но доказательность в этом случае находится на уровне С.   

Применение средств нейрогуморальной блокады для лечения больных  со сниженной ФВ, имеющих симптоматику ХСН
   У больных с клинически выраженной ХСН при наличии систолической дисфункции из средств, блокирующих нейрогуморальные механизмы патогенеза данного заболевания, в настоящее время используются ИАПФ, БАБ, АРА и АА. Эффективность ИАПФ в плане снижения смертности и повышения качества жизни больных ХСН доказана в ряде многоцентровых исследований и соответствует уровню доказательности А [4]. Все больные с клиническими проявлениями сердечной недостаточности на фоне систолической дисфункции должны получать ИАПФ [1]. Причиной неназначения ИАПФ таким больным может являться только их непереносимость, гиперкалиемия или почечная недостаточность. Если этим больным по этим же причинам не могут быть назначены АРА, к лечению при уровне доказательности С может быть подключена комбинация гидралазина и пероральных нитратов [2].
   Согласно общепринятой точке зрения, феномен "класс-эффекта" позволяет использовать для лечения ХСН все имеющиеся ИАПФ. Вместе с тем доказавшими свою эффективность в международных многоцентровых исследованиях являются восемь препаратов – эналаприл, каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл и зофеноприл. Кроме того, в российских программах ВНОК и ОССН доказана эффективность квинаприла и спираприла [3]. Всего в нашей стране для лечения ХСН зарегистрировано 11 препаратов.
   БАБ показаны абсолютному большинству больных ХСН на фоне систолической дисфункции. Так, Европейские рекомендации по диагностике и лечению ХСН 2005 г. предписывают их больным со II–IV функциональным классом (ФК) по NYHA независимо от этиологии заболевания, а Рекомендации ОССН США – независимо от ФК даже при наличии сахарного диабета, обструктивных заболеваний бронхов и облитерирующих заболеваний периферических артерий. Согласно последнему указанному документу, с особой осторожностью БАБ могут также назначаться даже при частоте сердечных сокращений (ЧСС) менее 55 уд/мин и систолическом артериальном давлении (АД) менее 80 мм рт. ст., хотя известно, что эффект от лечения более выражен у больных с исходной тахикардией (более 80 в 1 мин) и достаточно высоким уровнем систолического АД – более 100 мм рт. ст. (уровень доказательности С). Кроме того, в реальной клинической практике БАБ начинают применяться на фоне уже назначенных ИАПФ и у больных, находящихся в состоянии стабилизации. Следует подчеркнуть также, что Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, проект) в качестве противопоказаний для назначения БАБ указывают бронхиальную астму и тяжелую патологию бронхов, симптомную брадикардию с ЧСС менее 50 в 1 мин, симптомную гипотонию с АД менее 85 мм рт. ст., блокаду проведения электрических импульсов выше II степени и тяжелый облитерирующий эндартериит.
   Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению ХСН 2005 г. способностью обеспечивать эффективность, безопасность и улучшать прогноз больных ХСН на уровне доказательности А (критерии доказательности Европейских рекомендаций Уровень доказательности А: данные, полученные в нескольких рандомизированных клинических исследованиях или с помощью метаанализа. Уровень доказательности В: данные, полученные в единичных рандомизированных клинических исследованиях или в больших нерандомизированных исследованиях. Уровень доказательности С: согласованное мнение экспертов и/или данные, полученные в небольших или ретроспективных исследованиях, регистрах.

несколько отличаются от Североамериканских) обладают метопролола сукцинат с замедленным высвобождением действующего вещества, карведилол и бисопролол.
   В национальных рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, проект) конкретизировали показания в отношении небиволола и рекомендовали использовать данный препарат, учитывая, что у пациентов старше 70 лет при степени доказательности В (ВНОК, являющаяся частью Европейского общества кардиологов, использует его критерии степеней доказательности) он может снижать заболеваемость и уменьшать число повторных госпитализаций [3].
   Примерно в течение 10 лет АРА рекомендовали больным, имеющим клинические проявления ХСН на фоне систолической дисфункции, только при непереносимости ИАПФ (кашель, ангионевротический отек, кожная реакция). В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. обозначены такие же показания для АРА, и тут же указано, что этот класс препаратов при уровне доказательности В имеет равную эффективность с ИАПФ в плане влияния на заболеваемость и смертность у больных ХСН. В рекомендациях ОССН США 2006 г. АРА расценены как эквивалентная замена ИАПФ (при непереносимости последних) уже на уровне доказательности А. Более того, при уровне доказательности А разрешено начинать терапию по блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с применения антагонистов ангиотензина II больным ХСН на фоне постинфарктного кардиосклероза, а при уровне доказательности В – всем больным с симптомной ХСН вследствие систолической дисфункции.

Влияние варианта нейрогуморальной блокады на комбинированный показатель и общую смертность у больных ХСН в исследовании Val-HeFT.


   Поворотным моментом в истории лечения ХСН с помощью АРА стала программа CHARM, в трех исследованиях изучавшая эффективность и безопасность использования кандесартана для лечения больных ХСН [5]. Программа CHARM показала, что на фоне применения кандесартана в сравнении с плацебо происходит снижение на 16% относительного риска общей смертности и числа госпитализаций по поводу утяжеления ХСН (p<0,0001). Абсолютное же снижение данного показателя составило 30,2%, что сопоставимо с результатами исследования SOLVD, полученными с наиболее часто используемым ИАПФ эналаприлом, где продемонстрировано снижение общей смертности и прогрессии ХСН на 29% (p<0,001).
   Более того, в рамках программы CHARM предусмотрено специальное исследование CHARM-Alternative, включавшее 2028 больных со средним значением ФВ около 30% и преимущественно II–III ФК ХСН, которым противопоказаны ИАПФ. В 61% случаев ХСН развивалась на фоне перенесенного инфаркта миокарда. Помимо кандесартана в дозе от 4 до 32 мг/сут, 55% пациентов получали БАБ, 86% – диуретики, 24% – антагонисты альдостерона и 46% – дигоксин. Комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций снизился на 33%, а в сравнении с плацебо снижение относительного риска по данному показателю составило 23% (p<0,0001). В настоящее время результаты данного исследования являются единственным, но учитывая численность и дизайн программы, достаточно аргументированным доказательством применения кандесартана для лечения ХСН у больных с систолической дисфункцией (уровень доказательности А согласно Североамериканским и уровень доказательности В согласно Европейским рекомендациям).
   АРА имеют сходные с ИАПФ ограничения применения в отношении уровня АД, концентрации калия и функции почек.
   Помимо ИАПФ, БАБ и АРА, с 1999 г. получена доказательная база применения еще одного класса препаратов, блокирующих нейрогуморальные механизмы РААС, – АА [6]. До этого времени в течение практически 40 лет спиронолактон (верошпирон) активно использовался в качестве очень важного дополнения к диуретической терапии при декомпенсации ХСН. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению ХСН 2005 г. и Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, проект) это место спиронолактона в комплексной диуретической терапии сохраняется.
   Гиперпродукция альдостерона играет важную роль в патогенезе ХСН [7]. В самом начале активного использования ИАПФ сложилось мнение, что их применение надежно блокирует синтез альдостерона. Однако позже выяснилось, что снижение концентрации альдостерона на фоне использования ИАПФ имеет преходящий характер, и восстановление содержания этого гормона в плазме крови и тканях в значительной мере обусловлено активацией ангиотензиннезависимого пути его синтеза [8]. Поэтому последние Европейские, Североамериканские и Российские рекомендации по лечению ХСН, опираясь на результаты исследования RALES [6], предписывают больным с III–IV ФК по NYHA после стабилизации состояния назначать в качестве нейрогуморального модулятора спиронолактон в дозе 25–50 мг/сут, что позволяет более полно блокировать РААС, улучшать течение заболевания и прогноз у больных ХСН. При этом согласно Североамериканским и Российским рекомендациям имеющаяся доказательная база соответствует уровню А, а Европейским – уровню В.
   Однако в настоящее время спиронолактон является не единственным АА, применяемым для нейрогуморальной блокады при ХСН. Результаты завершившегося три года назад исследования EPHESUS [9] свидетельствуют о целесообразности назначения эплеренона больным с острым инфарктом миокарда со снижением ФВ менее 40% и осложнившимся развитием клиники сердечной недостаточности. В Российской Федерации эплеренон пока не зарегистрирован. Аналогично, как и в случае со спиронолактоном, в отношении эплеренона согласно Североамериканским рекомендациям имеющаяся доказательная база соответствует уровню А, а Европейским – уровню В.
   Согласно Российским рекомендациям (проект 2006 г.) при повышении уровня креатинина сыворотки крови более 130 мкмоль/л и уровня калия более 5,2 ммоль/л сочетанное применение АА и ИАПФ требует тщательного контроля. Кроме того, следует отметить, что примерно у 10% больных при применении спиронолактона может развиться гинекомастия.   

Применение средств нейрогуморальной блокады для лечения больных  с сохраненной ФВ при наличии симптоматики ХСН
   Хорошо известно, что весьма большое количество больных имеют клиническую картину ХСН при сохраненной ФВ левого желудочка. Они составляют не менее 1/4 от общего числа больных ХСН, а по мнению J.McMurray (2006), почти 50% [10]. Указать их более точное количество в значительной мере мешает отсутствие конкретных границ понятия "сохраненная функция левого желудочка". Смысловое наполнение данного термина не совпадает с понятием "нормальная функция левого желудочка", которая, как известно, соответствует диапазону его ФВ от 60 до 70%. Обычно определению "сохраненная функция левого желудочка" соответствуют значения ФВ от 40 до 50% [11, 12].
   Обращает на себя внимание, что границы значений ФВ, соответствующие "сохраненной функции", не примыкают к границам значений "нормальной функции". Между ними находится "зазор" не менее чем в 10% (от 50 до 60%), а чаще – в 20% (от 40 до 60%). В принципе это объяснимо, поскольку не обязательно границу представлять как некую линию. Скорее это некая "полоса значений", или "коридор значений". Другое дело, что до сих пор нет четкого определения понятия "сохраненная функция левого желудочка". Логика подсказывает, что это должны быть те значения ФВ, которые ниже нормы, но не приводят к развитию ХСН. Однако, как уже отмечалось, выделяется целый класс больных ХСН с ФВ менее 40%, не имеющих, по крайней мере весьма длительное время, клинических проявлений ХСН. В настоящее время консенсус по данному вопросу не достигнут. По-видимому, под термином "сохраненная функция левого желудочка" следует понимать те значения ФВ, которые ниже нормальных, но, как правило, не приводят к развитию клинических проявлений ХСН. Уточнение этих понятий существенно затрудняет феномен диастолической дисфункции, которая в абсолютном большинстве случаев присутствует при сниженной систолической функции и, как хорошо известно, сама может приводить к появлению симптоматики ХСН [13].
   Следствием отсутствия четкого определения термина "сохраненная функция левого желудочка" является и отсутствие ясного понятия "ХСН при сохраненной функции левого желудочка". В рекомендациях ОССН США [2] указано, что ХСН при сохраненной функции левого желудочка … не является вполне определенным состоянием, а скорее есть синдром со значительным числом возможных причин при значительном числе коморбидных состояний, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, повышенную жесткость сосудов, почечную недостаточность и фибрилляцию предсердий. Левый желудочек у больных ХСН при сохраненной функции характеризуется наличием гипертрофии, увеличенным содержанием экстрацеллюлярного матрикса и нарушением кальциевого обмена и процесса расслабления. Диагноз "ХСН при сохраненной функции левого желудочка" может быть установлен при наличии клинических симптомов ХСН и данных о сохраненной или относительно сохраненной ФВ левого желудочка по данным методов визаулизации. Вполне очевидно, что данное определение практически соответствует определению ХСН при диастолической дисфункции, за исключением того, что в нем отсутствует критерий наличия диастолической дисфункции.
   Если по изучению эффективности лечения различных классов препаратов у больных со сниженной ФВ можно насчитать не менее 20 исследований, то в отношении больных с сохраненной ФВ в настоящий момент доступна информация только трех исследований – DIG-PEF (изучаемый препарат дигоксин, n=988) [14], PEP-CHF (изучаемый препарат периндоприл, n=850) [15] и CHARM-Preserved (изучаемый препарат кандесартан, n=3023) [16] – и ожидаются данные по итогам исследования I-PRESERVE (изучаемый препарат ирбесартан, n=4128) [17]. Это вполне объяснимо, поскольку проблемой диастолической сердечной недостаточности как главной причины формирования феномена "ХСН при сохраненной систолической функции" активно и широко в мире стали заниматься 7–8 лет. Следует отметить, что абсолютное большинство больных, включенных в данные исследования, в весьма высокой степени соответствовали критерию "сохраненной систолической функции", поскольку средние значения ФВ левого желудочка в исследовании DIG-PEF составили 55%, I-PRESERVE – 59%, PEP-CHF – 64% и CHARM-Preserved – 54%.
   Согласно рекомендациям общества специалистов по изучению сердечной недостаточности США [2] больным с ХСН при сохраненной систолической функции предписано назначать диуретики (уровень доказательности С). Однако данная рекомендация имеет непрямой характер: "Диуретики рекомендованы всем больным ХСН и клиническим подтверждением объемной перегрузки, включая тех, у кого ФВ левого желудочка сохранена". Учитывая этот дословный перевод американских рекомендаций надо полагать, что диуретики показаны больным ХСН с сохраненной систолической функцией при наличии у них признаков объемной перегрузки.
   А вот АРА и ИАПФ рекомендованы всем больным ХСН с сохраненной систолической функцией. При этом для ИАПФ доказательность находится на уровне С, а для АРА – на уровне В. Главным образом это обусловлено результатами исследования CHARM-Preserved программы CHARM [5]. Исследование CHARM-Preserved показало, что хотя среди больных в возрасте от 18 лет с сохраненной функцией левого желудочка достоверного снижения смертности зарегистрировано не было, число госпитализаций по причине развития клинических проявлений ХСН на фоне приема кандесартана в сравнении с плацебо достоверно сократилось на 18% (p=0,017). Можно сказать, что, хотя 19% этих больных одновременно принимали ИАПФ, кандесартан способен реально тормозить прогрессирование заболевания.
   Результаты исследования PEP-CHF [15], включавшего больных старше 70 лет, на момент написания указанных рекомендаций еще не были опубликованы. В течение 3 лет наблюдения в данном исследовании не было выявлено преимуществ периндоприла перед плацебо в плане снижения смертности, так же как и сокращения времени до первой госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Однако следует отметить, что на фоне применения периндоприла достоверность сокращения времени до первой госпитализации по поводу декомпенсации ХСН имела место в течение первого года наблюдения (37%, p=0,033).   

Комбинированная терапия нейрогуморальной дизрегуляции у больных ХСН
   
Одним из важнейших принципов лечения ХСН, как и большинства заболеваний внутренних органов, является использование комбинированной терапии, что главным образом обусловлено множественностью механизмов их патогенеза. Сложность и многокомпонентность нарушений системы нейрогуморальной регуляции при ХСН в свою очередь тоже обусловливают целесообразность попыток блокировать сразу несколько, а может быть и максимально возможное число ее компонентов. Более того, воздействие на важнейшую из нейрогуморальных систем – РААС – имеет теоретическое обоснование для одновременного применения ингибиторов сразу нескольких ее элементов, а именно использования комбинаций ИАПФ, АРА и АА.
   Сочетание ИАПФ и АРА при лечении ХСН обусловлено целесообразностью взаимной компенсации недостатков, имеющихся у каждого из этих классов лекарственных веществ. Таким недостатком для ИАПФ является наличие известного феномена "ускользания" концентрации АПФ за счет нарастающей активации химазного и катепсинового пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II на фоне применения ИАПФ [18]. Было показано, что больные ХСН, у которых на фоне полнодозной терапии ИАПФ уровень ангиотензина II сохранялся повышенным, риск смерти был в 3 раза больше, чем у тех, кому удавалось нормализовать концентрацию этого гормона [19].
   В свою очередь для АРА относительным недостатком является отсутствие возможности тормозить разрушение брадикинина, наблюдаемого при использовании ИАПФ. Недостаток действительно имеет относительный характер, поскольку в большинстве случаев это свойство является достоинством, так как известно, что встречающийся у 6–10% больных феномен избыточного повышения концентрации брадикинина и связанные с этим реакции служат ограничением для назначения ИАПФ. Но все же нельзя не учитывать, что на концентрацию брадикинина, оказывающего ряд благоприятных эффектов на гемодинамику, АРА реально не влияют.
   Эффективность и безопасность комбинации ИАПФ + АРА для лечения ХСН изучались в трех крупных исследованиях: Val-HeFT, VALIANT и CHARM-Added. В исследовании VALIANT [20], в котором сравнивали три варианта лечения – валсартан, каптоприл или валсартан + каптоприл – не было обнаружено преимуществ ни одного из режимов терапии в плане снижения общей смертности или влияния на комбинированный показатель (сердечно-сосудистая смертность, повторный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу ХСН). Результаты плацебо-контролируемых исследований Val-HeFT и CHARM-Added в свою очередь также не показали преимуществ комбинации ИАПФ + АРА против ИАПФ по снижению общей смертности. Однако влияние комбинации ИАПФ + АРА на основной комбинированный показатель в исследовании Val-HeFT (общая смертность, остановка кровообращения с успешной реанимацией, частота госпитализации по поводу утяжеления ХСН и применения внутривенной терапии средствами с положительным инотропным действием или вазодилататорами) в сравнении с эффектом ИАПФ было достоверным [21]. Аналогичный положительный результат достоверного (15%, р=0,011) снижения основного комбинированного показателя (общая смертность и госпитализации по поводу утяжеления ХСН) зафиксирован и в исследовании CHARM-Added [22]. Следовательно, комбинацию ИАПФ + АРА для лечения ХСН как минимум можно считать целесообразной, но ситуация явно требует уточнения.
   Дело заключается в том, что больные ХСН в большинстве случаев получают еще одно средство для нейрогуморальной блокады – БАБ. Анализ смертности в подгруппах исследований ELITE II [23] и особенно Val-HeFT [21] вызвал серьезную обеспокоенность по поводу безопасности комбинации не ИАПФ + АРА, а комбинации ИАПФ + БАБ + АРА и послужил причиной постановки вопроса о нецелесообразности стремления к максимально полной блокаде избыточной реакции нейрогуморальных механизмов.
   Так, в исследовании Val-HeFT при анализе полученных результатов по подгруппам в зависимости от примененных средств нейрогуморальной блокады было обнаружено, что если больные получали варианты терапии ИАПФ+, БАБ-, АРА+ или ИАПФ-, БАБ-, АРА+, то результаты совпадали с таковыми по группе в целом. Однако если больные получали комбинацию ИАПФ+, БАБ+, АРА+, то есть осуществлялась максимально возможная при данных вариантах выбора терапии нейрогуморальная блокада, то в сравнении с вариантом терапии ИАПФ+, БАБ+, АРА-, обнаруживалось существенное, правда не достигающее степени достоверности, ухудшение основного комбинированного показателя и достоверное повышение общей смертности (см. рисунок).
   Однако аналогичный анализ, проведенный в программе CHARM-Added, имеющей примерно такие же критерии включения, как и Val-HeFT, показал, что комбинация ИАПФ + АРА + БАБ может являться и эффективной, и безопасной [22]. В исследование CHARM-Added включены 2548 больных сердечной недостаточностью со средним значением ФВ 28% (средний возраст – 64 года). Из них 24% имели II ФК, 73% – III ФК и 3% – IV ФК ХСН; 100% больных получали ИАПФ, 100% АРА кандесартан от 4 до 32 мг/сут, 56% – БАБ, 90% – диуретики, 58% – дигоксин и 17% – спиронолактон. Оказалось, что если больные получали комбинацию ИАПФ + АРА + БАБ, основной комбинированный показатель (общая смертность и госпитализации по поводу утяжеления ХСН) был достоверно меньше, чем у больных, получавших ИАПФ + БАБ. Более того, если для лечения использовалась комбинация только из двух компонентов (без БАБ) – АРА+ИАПФ – результаты были лучше, чем у больных, находящихся на лечении только ИАПФ, но недостоверными. Если больным назначалась полная желаемая доза ИАПФ, результаты были лучше, чем у больных, по тем или иным причинам не получавших желаемую дозу. Таким образом, в исследовании CHARM-Added продемонстрирована возможность использования АРА кандесартана с ИАПФ и БАБ для лечения больных ХСН преимущественно II–III ФК со сниженной ФВ.
   Помимо комбинации ИАПФ с АРА, безусловно, правомерным является вопрос о возможности сочетания ИАПФ с АА. Систематизация результатов клинических исследований, в которых изучалась эффективность разных вариантов блокады компонентов РААС у больных ХСН, в том числе и ИАПФ+АА, позволяет выделить два показания для их применения: для терапии больных со сниженной ФВ после перенесенного инфарка миокарда или находящихся в стадии декомпенсации ХСН, требующей госпитализации [24].
   Закономерно возникает вопрос о возможности комбинации АРА+АА и, более того, ИАПФ+АРА+АА. Здесь опять же уместно обратиться к позитивным итогам исследования CHARM-Added: 100% больных получали терапию ИАПФ, 50% – АРА (вторая половина принимала плацебо) и 17% одновременно получали спиронолактон.
   Идея расширения возможностей модулирования нейрогуморальной дизрегуляции при ХСН лежала в основе разработки препарата омапатрилат. Как известно, позитивные нейрогуморальные эффекты оказывают натрийуретический пептид, брадикинин и адреномедуллин. Омапатрилат обладает способностью блокировать так называемые нейтральные эндопептидазы, разрушающие перечисленные пептиды. Кроме того, данный препарат является ИАПФ. Его эффективность и безопасность оценивались в исследовании OVERTURE, включавшем 5770 больных, которым двойным слепым способом назначался эналаприл или омапатрилат [25].
   Оказалось, что в плане влияния на первичную точку (комбинированный риск развития смерти или декомпенсации ХСН, требующей госпитализации для внутривенной терапии) возможности у обоих препаратов оказались равными. Однако омапатрилат достоверно более значимо снижал сердечно-сосудистую смертность (-9%, p=0,024) и число всех госпитализаций по поводу ХСН (-11%, p=0,012). Однако на фоне применения омапатрилата наблюдались почти в 2 раза чаще ангионевротические отеки (24 случая, 0,8%), чем при применении эналаприла (14 случаев, 0,5%), что послужило основной причиной запрещения использования данного препарата. Следует отметить, что госпитализация потребовалась двум больным, получавшим эналаприл, и одному больному, находившемуся на лечении омапатрилатом. При этом ни одному больному не требовалась интубация. Летальных исходов зарегистрировано также не было.
   Таким образом, в настоящее время к основным средствам нейрогуморальной блокады при лечении ХСН относятся четыре класса препаратов: ИАПФ, БАБ, АРА и АА. При этом все больше накапливается данных о расширении возможностей их комбинирования. Так, для АРА получено подтверждение безопасности и эффективности одновременного назначения ИАПФ, АРА и БАБ. Однако считать вопрос о так называемой полной блокаде компонентов нейрогуморальной регуляции у больных ХСН решенным пока преждевременно. Литература
1. Guidelines for diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Eur Heart J 2005; 26: 1115–40.
2. Executive Summury: HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. J Card Fail 2006; 12: 11–38.
3. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, проект). Журн. сердечн. недостаточн. 2006; 2 (36): 52–78.
4. Packer M., Cohn J.N. Consensus recommendations for management of chronic heart failure. Am J Cardiol 1999; 83: 1A–38A.
5. Pfeffer M, Swedberg K, Granger K et al. Effect of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. The Lancet 2003; 362:759-66
6. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity et mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–17.
7. Dzau VJ, Colucci WS, Hollenberg NK, Williams GH. Relation of the renin-angiotensin-aldosterone system to clinical state in congestive heart failure. Circulation 1981; 63: 645–51.
8. Okubo S, Niimura F, Nishimura H et al. Angiotensin-independent mechanism for aldosterone synthesis during chronic extracellular fluid volume depletion. J Clin Invest 1997; 99: 855–60.
9. Pitt B, Remme WJ, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309–21.
10. McMurray J. Renin angiotensin blockade in heart failure with preserved ejection fraction: the signal gets stronger. Eur Heart J 2006; 27: 2257–9.
11. Gaasch WH. Diagnosis and treatment of heart failure based on left ventricular systolic or diastolic dysfunction. JAMA 1994; 271: 1276–80.
12. Smith GL, Masoudi FA, Vaccarino V et al. Outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction: mortality, readmission and functional decline. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1510–8.
13. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic heart failure: Part II: Casual mechanisms and treatment. Circulation 2002; 105: 1503–8.
14. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the Ancillary Digitalis Investigation Group trial. Circulation 2006; 114: 397–403.
15. Cleland JGF, Tendera M, Adamus J et al. The perindopril in eldery people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 27: 2338–48.
16. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777–81.
17. Carson P, Massie BM, McKelvie R The irbesartan in heart failure with preserved sysyolic function (I-PRESERVE) trial: rationale and design. J Card Fail 2005; 11: 576–85.
18. Gring C, Francis G. A hard look at angiotensin receptors blockers in heart failure. J Am Cardiol 2004; 44: 1841–6.
19. Roig E, Perez-Villa F, Morales M et al. Clinical implications of increased plasma of angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000; 21: 53–7.
20. Pfeffer VF, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril and both in myocardial infarction, complicated by heart failure, left ventriculare dysfunction or both. N Eng J Med 2003; 349: 1893–906.
21. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667–75.
22. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and redused left-ventricular function taking angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767–71.
23. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582–7.
24. Mielniczuk L, Stevenson SW. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II type I receptor blockers in the management of congestive heart failure patients: what have we learned from recent clinical trials? Cur Opin Cardiol 2005; 20: 250–5.
25. Packer M, Califf RM, Konstam MA. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106: r21–r27.



В начало
/media/bss/07_01/12.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:32:54 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster