Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 1/2007 СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

beta-Адреноблокаторы: дополнительные, помимо beta-блокады, механизмы действия увеличивают возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний


Ю.А.Карпов

ФГУ РКНПК Росздрава, Москва

Блокаторы b-адренергических рецепторов, впервые появившиеся в клинической практике почти 40 лет назад, нашли широкое распространение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Основными показаниями к назначению b-блокаторов являются: артериальная гипертония (АГ), стенокардия, острый инфаркт миокарда (ИМ) и профилактика повторного ИМ, различные нарушения ритма сердца, лечение больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
   Механизм действия. Вызываемые b-блокаторами урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение силы сокращений миокарда (отрицательное инотропное действие) значительно уменьшают потребность миокарда в кислороде и являются важнейшими механизмами антиишемического действия b-блокаторов [2]. Поскольку поступление крови в коронарные артерии происходит в фазу диастолы, урежение ЧСС и удлинение диастолы также приводят к улучшению перфузии миокарда. Уменьшение сократимости миокарда и ЧСС, а также торможение центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер) и антирениновое действие вызывают снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД). Уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной проводимости позволяют применять b-блокаторы в качестве антиаритмических средств.
   Важнейшей характеристикой b-блокаторов является степень их кардиоселективности [2]. При лечении b-блокаторами могут возникать спазм бронхов и нарушения углеводного обмена вследствие блокады b2-адренорецепторов. Селективные b-блокаторы в большей степени избирательно действуют на b1-рецепторы. Кардиоселективность к b1-рецепторам позволяет избежать ряда существенных побочных эффектов: бронхоспастических реакций, развития гипогликемии у больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом (СД). Эти препараты в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, тогда как при применении неселективных b-блокаторов облегчается вазоконстрикторный эффект адреналина, опосредуемый через a-адренорецепторы, так как в этих условиях заблокированы вазодилатирующие эффекты катехоламинов, опосредуемые через b2-адренорецепторы.
   Представители класса b-блокаторов обладают разной степенью кардиоселективности. Степень кардиоселективности (влияние на b2-/b1-рецепторы) равна у атенолола 1:35, метопролола 1:20, бисопролола 1:75. Небиволол, по данным различных авторов, превосходит все известные b-блокаторы по кардиоселективности [3, 4]. Кардиоселективность b-блокаторов снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов.
   Кардиоселективные b-блокаторы имеют преимущества при назначении больным с бронхообструктивными заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов. Назначение небиволола (высокая кардиоселективность) больным с обструктивными заболевания легких не сопровождалось увеличением сопротивления дыхательных путей [5].
   Некоторые препараты из группы b-блокаторов помимо блокады b-адренорецепторов могут одновременно оказывать на них и слабое стимулирующее воздействие [2]. Это свойство определяется как наличие собственной (ССА) или внутренней симпатомиметической активности (ВСА). b-Блокаторы с ВСА (см. таблицу) в меньшей степени урежают ЧСС в покое и при нагрузке, во время сна, а также воздействуют на сердечный выброс. Следует отметить, что протективное действие b-блокаторов при ишемической болезни сердца - ИБС (после перенесенного ИМ) и ХСН доказано только для препаратов без ССА [6, 7].
   Метаболические свойства. Метаболическая нейтральность является важным аргументом в пользу выбора препарата для длительного применения при сердечно-сосудистых заболеваниях. Одной из основных причин ухудшения прогноза в исследовании ASCOT считается увеличение риска развития СД и неблагоприятные липидные изменения у больных АГ, получавших лечение на основе атенолола, в большинстве случаев в комбинации с тиазидным диуретиком [8].
   У больных АГ и СД типа 2 после приема небиволола и бисопролола не наблюдали изменения уровня глюкозы в крови, тогда как лечение с помощью атенолола приводило к достоверному его повышению [9]. В одном из исследований у больных АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность к инсулину значительно снизилась на фоне приема атенолола (p<0,01), в то время как не изменилась в группе получающих небиволол по сравнению с плацебо [10]. В другом исследовании у больных АГ без выявленной инсулинорезистентности небиволол в отличие от метопролола значительно улучшил инсулиночувствительность [11].
   Вазодилатирующие свойства. Некоторые b-блокаторы обладают дополнительными свойствами вазодилататоров (см. таблицу). Механизмы вазодилатирующего действия b-блокаторов различны. Так, лабеталол и карведилол проявляют наряду с b-блокирующим действием и a-адреноблокирующую активность. Соотнощение блокирующего действия на a-/b-адренорецепторы составляет: для лабеталола 1:3, для карведилола 1:23. Целипролол оказывает вазодилатирующее действие благодаря наличию b2-агонистической активности.
   Препарат небиволол - высокоселективный b1-блокатор, оказывающий модулирующий эффект в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией [12]. In vitro и in vivo доказано, что небиволол вызывает вазорелаксацию, воздействуя на систему L-аргинин-NO, так как введение ингибитора NO-синтетазы L-NMMA блокировало вазодилатирующий эффект небиволола. Более точный механизм потенцирования системы L-аргинин - NO небивололом пока неизвестен, но, как показал ряд экспериментальных исследований, он не связан с блокадой b1-адренорецепторов, 5НТ1А-рецепторов, в то же время не исключено антиоксидантное воздействие небиволола на стабилизацию NO [12]. Снижение АД на фоне небиволола сопровождается улучшением вазодилатирующей функции эндотелия у больных АГ по сравнению с другими b-блокаторами [13] (рис. 1).
   Результаты нашего исследования показали, что при монотерапии небивололом в дозе 5-7,5 мг/сут однократно в течение 6 мес у больных с АГ происходит достоверное снижение утренних максимальных значений САД, скорости роста САД в утренние часы, суточного пульсового давления, средних значений САД и ДАД днем и ночью с сохранением суточного ритма АД. При этом у 46% больных АГ (с исходно нарушенной эндотелийзависимой вазодилатацией - ЭЗВД) достигается нормализация этой функции эндотелия, а у 38% больных (с исходно неизмененной ЭЗВД) этот показатель сохраняется в пределах нормальных значений [14]. Улучшение ЭЗВД в этом исследовании, по данным качественного анализа, с одновременным достижением оптимального уровня АД указывает на значение восстановления вазодилатирующей функции эндотелия в достижении гипотензивного эффекта небиволола.
   Липофильность. b-Блокаторы подразделяются также на липофильные (жирорастворимые) и гидрофильные (водорастворимые). Липофильные b-блокаторы быстро всасываются в кишечнике, характеризуются высокой биодоступностью, имеют два пути элиминации (метаболизм в печени и почечная экскреция). Липофильными b-блокаторами являются пропранолол, метопролол, бисопролол, тимолол, карведилол, небиволол. Их назначение предпочтительно у больных с нарушением функции почек.
   Гидрофильные (водорастворимые) b-блокаторы после приема внутрь всасываются медленнее, выводятся в основном почками. К водорастворимым b-блокаторам относятся атенолол, надолол, соталол.   

Клиническая эффективность b-блокаторов
   
b-Блокаторы в лечении больных АГ. Гипотензивное действие b-блокаторов опосредуется различными механизмами: под их влиянием уменьшается сердечный выброс (на 15-20%) и снижается уровень ренина (на 60%). Блокада периферических b2-адренорецепторов может привести к повышению периферического сосудистого сопротивления. Однако через несколько недель лечения тонус сосудов возвращается к исходному уровню или даже снижается. Снижение тонуса сосудов является результатом обратных ауторегуляторных реакций. Уменьшение периферического сопротивления сосудов имеет важное значение в поддержании гипотензивного эффекта b-адреноблокаторов.
   b-Блокаторы наряду с диуретиками стали первыми препаратами, при лечении которыми было доказано, что гипотензивная терапия уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. В настоящее время b-блокаторы по-прежнему являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов. Сомнения в целесообразности применения b-блокаторов у больных с неосложненной АГ, возникшие в последнее время, связаны с результатами исследования ASCOT и проведенными метаанализами, относятся только к атенололу и не должны автоматически переноситься на другие представители этого класса препаратов, тем более обладающие дополнительными свойствами [15].
   В связи с созданием препаратов длительного действия появилась возможность их однократного приема в сутки, что значительно повышает приверженность больных к лечению. К ним, в частности, относятся такие представители этого класса, как небиволол и бисопролол. У больных АГ I-II степени лечение как бисопрололом в дозе 5 мг, так и небивололом 5 мг приводило к значимому снижению уровня ДАД: на 16,0±6,8 и 15,7±6,4 мм рт. ст. соответственно. Нормализацию уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) наблюдали у 89,6% пациентов, принимавших бисопролол, и у 92% пациентов, принимавших небиволол [9].
   b-Блокаторы обладают выраженными кардиопротективными эффектами: на фоне лечения ими наблюдается обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Следует отметить, что влияние различных b-блокаторов на динамику массы миокарда может быть различным, а атенолол в меньшей степени способствовал регрессии ГЛЖ [12].
   В течение длительного времени избегали назначения b-блокаторов в качестве гипотензивных препаратов у больных СД, так как у больных с инсулинзависимым СД b-блокаторы могут провоцировать возникновение эпизодов гипогликемии и маскировать ее клинические проявления, а у больных СД типа 2 при длительном приеме b-блокаторов может наблюдаться повышение уровня глюкозы в крови, что объясняется повышением резистентности тканей к инсулину вследствие увеличения периферического сосудистого сопротивления. Однако в настоящее время установлено, что наличие СД типа 2 и метаболического синдрома не является противопоказанием к назначению b-блокаторов [1, 12].
   Установлено, что для лиц с ожирением характерно повышение активности симпатической нервной системы в сердце, что является одним из объяснений повышенного риска внезапной смерти у этой категории больных [16]. Предполагается, что, несмотря на метаболическую нейтральность, b-блокаторы с дополнительными свойствами, способствуя снижению симпатического тонуса, в итоге могут оказывать положительное влияние на прогноз у больных с избыточной массой тела, в том числе и у больных АГ в сочетании с СД типа 2 и метаболическим синдромом [16].

Свойства различных b-блокаторов

b-Блокатор

Селективность

ВСА

ВДС

Пропранолол

-

-

-

Налолол

-

-

-

Тимолол

-

-

-

Соталол1

-

-

-

Окспренолол

-

+

-

Пиндолол

-

+

+

Карведилол

- (a-/b-блокатор)

-

+

Метопролол

b1

-

-

Атенолол

b1

-

-

Бетаксолол

b1

-

-

Ацебутолол

b1

+

-

Бисопролол

b1

-

-

Небиволол

b1

-

+

Целипролол

b1

-

+

Примечание. ВДС - вазодилатирующие свойства; 1 соталол является препаратом, сочетающим свойства b-блокатора и антиаритмического препарата III класса.

Рис. 1. Исследование SENIORS: снижение смертности от всех причин и частоты госпитализаций (первичная конечная точка).

Рис. 2. Влияние b-блокаторов на функциональное состояние левого желудочка у 25 больных АГ (по Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 460-3).

 


   Применение b-блокаторов у больных ИБС. В нескольких клинических исследованиях и метаанализах показано, что b-блокаторы уменьшают смертность и риск повторного ИМ на 20-25% у больных после перенесенного ИМ [1, 6]. Недавний метаанализ 82 рандомизированных исследований предоставляет убедительные доказательства того, что длительное применение b-блокаторов уменьшает заболеваемость и смертность после острого ИМ, даже у больных с проведенной тромболитической терапией и на фоне применения ИАПФ [6]. Влияние b-блокаторов на риск внезапной смерти оценивалось более чем в 50 рандомизированных исследованиях, включавших более 55 тыс. больных. Установлено, что снижение относительного риска внезапной смерти на фоне терапии b-блокаторами составляет от 30 до 50%, т.е. больше, чем для любого другого класса препаратов. Таким образом, все больные после перенесенного ИМ должны обязательно получать b-блокаторы при отсутствии противопоказаний [1, 6, 7].
   Антиишемическое действие b-блокаторов опосредуется снижением потребности миокарда в кислороде (за счет урежения ЧСС и уменьшения силы сердечных сокращений) и улучшением перфузии миокарда в фазу диастолы. В рандомизированном перекрестном исследовании в условиях двойного слепого метода 16 больных стабильной стенокардией получали лечение небивололом или плацебо в течение 4 нед. Небиволол достоверно увеличил время до развития депрессии сегмента ST>1 мм (p<0,05) и выраженность депрессии сегмента ST на максимальной нагрузке (p<0,01) по сравнению с плацебо [17]. В другом исследовании (двойное слепое, параллельные группы) сравнили антиишемический эффект небиволола 5 мг и атенолола 50 и 100 мг у больных стабильной стенокардией напряжения [18]. Оба препарата продемонстрировали улучшение результатов нагрузочного теста; небиволол и атенолол увеличили время нагрузки до развития ишемии миокарда на 39 и 40 с (p=0,044 и p=0,015 соответственно). Небиволол значительно уменьшил максимальную выраженность депрессии сегмента ST (p=0,006), в то время как атенолол нет (p=0,07). Если принять во внимание значительную частоту метаболических нарушений, в первую очередь углеводного обмена, и метаболическую нейтральность небиволола, отмеченные ранее, применение b-блокаторов с дополнительными свойствами становиться более привлекательным [19]
   b-Блокаторы при ХСН. Снижение сердечного выброса у больных ХСН различной этиологии приводит к активации ряда нейрогуморальных механизмов и изменениям гемодинамики, направленным на поддержание минутного объема сердца: происходит активация ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, увеличивается ЧСС и периферическое сосудистое сопротивление, происходит задержка жидкости в организме. Эти компенсаторные по своей природе процессы в дальнейшем оказывают неблагоприятное влияние на течение заболевания и в конечном итоге способствуют прогрессированию миокардиальной дисфункции, развитию патологической гипертрофии, ремоделированию сердца с расширением его полостей, гибели кардиомиоцитов. Поэтому залогом успешного лечения больных с ХСН является назначение препаратов, подавляющих нейрогуморальные реакции [1, 20].
   Исследования последних лет убедительно продемонстрировали, что наряду с ИАПФ b-блокаторы не только не ухудшают прогноз у этих больных, но, напротив, длительное лечение b-блокаторами уменьшает риск смерти, приводит к улучшению гемодинамических показателей, уменьшению выраженности клинических симптомов сердечной недостаточности и частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией кровообращения [20]. Вследствие блокады симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем b-блокаторы предупреждают развитие процессов ремоделирования миокарда, уменьшают гипоксию, предотвращают гибель кардиомиоцитов путем некроза и апоптоза, уменьшают застойные явления. На фоне лечения b-блокаторами восстанавливается чувствительность рецепторов к внешним стимулам, что также способствует восстановлению сократительной функции левого желудочка.
   Было завершено более двух десятков крупных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности различных b-блокаторов в лечении больных ХСН на фоне систолической дисфункции левого желудочка, как ишемического, так и неишемического генеза. Недавно были опубликованы результаты исследования SENIORS, в котором изучали влияние еще одного b-блокатора - небиволола - на прогноз жизни и течение заболевания у больных с ХСН [21]. Исследование SENIORS - это первое проспективное рандомизированное исследование изучения влияния b-блокаторов на прогноз при ХСН в старшей возрастной группе (>70 лет).
   Другой особенностью исследования SENIORS стало участие больных как с систолической, так и с диастолической формами сердечной недостаточности. У 35% больных, участвовавших в исследовании, фракция выброса левого желудочка была более 35%, т.е. либо отмечали небольшую систолическую дисфункцию левого желудочка, либо нарушений сократительной функции левого желудочка не выявляли.
   У большинства из 2128 включенных в это исследование больных степень тяжести ХСН соответствовала II или III функциональному классу (ФК) по классификации NYHA (56 и 39% больных соответственно). Первичной конечной точкой в исследовании SENIORS являлась совокупность смертельных исходов от всех причин и случаев госпитализации по причине, связанной с сердечно-сосудистым заболеванием (прогрессирование сердечной недостаточности, развитие острого коронарного синдрома, цереброваскулярного события и т.д.). Число смертельных исходов (от всех причин) и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистым заболеванием за период наблюдения составило 31,1% в группе терапии небивололом и 35,3% в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14%; p=0,039 (рис. 2).
   В методических рекомендациях Европейского общества кардиологов [20] отмечено, что больные ХСН II-IV ФК, различного генеза, как со снижением фракции выброса левого желудочка, так и с сохраненной систолической функцией левого желудочка, при отсутствии противопоказаний должны получать терапию одним из b-блокаторов - бисопрололом, карведилолом, метопрололом замедленного высвобождения или небивололом.   

Заключение
   
Улучшение характеристик b-блокаторов осуществлялось путем создания препаратов с большей b-селективностью и продолжительностью действия, однако весьма неблагоприятным свойством, ограничивающим область их потенциального применения, оставался периферический вазоконстрикторный эффект. Относительно недавно были созданы b-блокаторы с вазодилатирующими свойствами. Один из них - небиволол, высокоселективный b1-блокатор, оказывающий модулирующий эффект в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией.
   Последнее обстоятельство особенно важно, так как ЭЗВД в основном обеспечивается NO, влияющим также на функции тромбоцитов и моноцитов, структурное ремоделирование сосудов и в конечном итоге на развитие и прогрессирование атеросклероза. Поэтому от клинического применения b-блокаторов с расширенными свойствами (небиволол и др.) можно ожидать дополнительного вклада в уменьшение риска развития грозных осложнений у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература
1. Task Force Members, Lopez-Sendon J, Swedberg K et al. Expert consensus document on
b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on b-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341-62.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд. М.: БИНОМ - СПб.: Невский Диалект. 2002; с. 134-62.
3. Cleophas TJ. Experimental evidence for selective antagonistic action of nebivolol on
b1-adrenergic receptors. J Clin Med 1998; 2: 1-8.
4. Brixius K, Bundkirchen A, Bolck B et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol 2001 Aug; 133 (8): 1330-8.
5. Dal Negro RW, Tognella S, Pomari C. Once-daily nebivolol 5mg does not reduce airway patency in patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension: a placebo-controlled crossover study. Clin Drug Invest 2002; 22 (6): 361-7.
6. Antman E, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P, eds. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2001; 1114-251. Chapter 5.
7. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2004; приложение.
8. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
9. Czuriga I, Riecansky I, Bodnar J et al. Comparition of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc Drug Ther 2003; 17 (3): 257-63.
10. Poirier L, Cleroux J, Nadeau A et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J Hypertens 2001 Aug; 19 (8): 1429-35.
11. Celik T, Lyisoy A, Kursaklioglu H et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stess, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006 Mar; 24 (3): 591-6.
12. Moen MD, Wagstaff AL. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure. Drug 2006; 66 (10): 1389-409.
13. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ et al. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 460-3.
14. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., .Бузиашвили Ю.И, Шумилина М.В., Карпов Ю.А. Влияние
b1-селективного блокатора небиволола на эндотелий-зависимую вазодилятацию плечевой артерии и параметры суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 2001; 11: 27-30.
15. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545-53.
16. Rumantir MS, Vaz M, Esler MD. Neural mechanisms in human obesity-related hypertension. J Hypertens 1999; 1125-33.
17. Cherchi A. Antianginal and anti-ischemic activity of nebivolol in stadle angina of effort. Drug Invest 1991; 3: 86-9.
18. Ruf G. Determination of anti-ischemic activity of nebivolol in comparison with atenolol. Int J Cardiol 1994; 43: 279-85.
20. Swedberg K, Cleland J, Dargie H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26 (11): 1115-40.
21. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26: 215-25.



В начало
/media/bss/07_01/18.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:32:54 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster