Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 1/2007 ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Роль статинов в лечении больных с метаболическим синдромом


В.Б.Мычка, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздравсоцразвития РФ (ген. дир. – акад. Е.И.Чазов), Москва

Ожирение ассоциируется с хроническими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД) типа 2, ишемическая болезнь сердца (ИБС), дислипидемия (ДЛП), артериальная гипертензия (АГ). Ожирение наряду с инсулинорезистентностью (ИР) является независимым фактором риска развития и СД типа 2, и атеросклероза, и других сердечно-сосудистых заболеваний.
   В ряде исследований выявлена прямо пропорциональная зависимость между массой тела и общей смертностью. В большей степени повышенная летальность ассоциировалась с повышенной массой тела и была обусловлена сердечно-сосудистой патологией [1]. По данным Фрамингемского исследования установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость возрастает с увеличением массы тела как у мужчин, так и у женщин. Эта тенденция выявлялась в отношении частоты ИБС, инфаркта миокарда, внезапной смерти и мозгового инсульта.
   Одним из основных признаков метаболического синдрома (МС) и факторов риска раннего развития атеросклероза является ДЛП. ДЛП может быть как следствием, так и одной из причин развития ИР вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы [2]. В основе патогенеза ДЛП при МС лежит ИР. Резистентность к инсулину приводит к усилению липолиза и высвобождению большого количества свободных или неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) из жировой ткани в портальную вену, что в сочетании с повышенным содержанием глюкозы в крови дает дополнительное количество субстрата для синтеза триглицеридов (ТГ) в печени. Синтезируется большое количество апо-В и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых ТГ. Секретируемые ЛПОНП в кровяном русле подвергаются воздействию фермента липопротеидлипазы. При этом образуются частицы липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), а после действия на них печеночной триглицеридлипазы – частицы липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Активность липопротеидлипазы контролируется содержанием инсулина в крови. При МС этот фермент оказывается резистентным к действию инсулина, что замедляет удаление ЛПОНП из кровотока. Дефект функции липопротеинов проявляется также понижением содержания холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [3]. Так как частицы ЛПВП образуются при трансформации липидов и аполипопротеидов, в циркулирующих ЛПОНП в процессе их гидролиза липопротеидлипазой, пониженная скорость распада ЛПОНП при ИР может быть одной из причин снижения образования ЛПВП.
   По данным ряда исследований, уровни ТГ и общего ХС являются независимыми факторами риска развития ИБС у больных МС, а при их сочетании риск сердечно-сосудистых осложнений еще больше возрастает [4]. Было установлено, что повышение уровня ТГ в крови на 1 ммоль сопровождается повышением риска развития ИБС на 32% у мужчин и на 76% у женщин. Уровень ТГ и ХС ЛПВП имеет большую прогностическую значимость при МС, чем у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе [5]. У пациентов с ИР выявлена прямая корреляция между уровнем глюкозы в крови и ТГ [6].
   К назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только уровней ХС и ТГ, но и наличия или отсутствия ИБС или других основных ее факторов риска. По мнению Американской диабетической ассоциации, у пациентов с ИР предпочтительнее использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как, базируясь только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС, невозможно добиться большого успеха в увеличении выживаемости таких больных. Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP 2001) больным с МС в связи с высоким риском возникновения ИБС необходимо такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным с установленным диагнозом ИБС.
   Назначение гиполипидемической терапии показано при неэффективности диетических мероприятий и уровне ХС ЛПНП более 3,35 ммоль/л. Целью терапии является достижение уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л и ХС ЛПВП выше 1,15 ммоль/л. Поскольку уровень ТГ является независимым фактором риска ИБС, рекомендуется назначать гиполипидемическую терапию у больных с МС при уровне ТГ выше 2,3 ммоль/л, а у лиц с наличием подтвержденного атеросклероза – при уровне ТГ выше 1,7 ммоль/л.
   Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Stady (HPS) продемонстрировали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики у пациентов с ДЛП. Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий: острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно выражено было это снижение в группе больных с наличием ИР.
   Существует 5 основных групп гиполипидемических препаратов: статины – ингибиторы гидроксиметил-глутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы, фибраты – производные фиброевой кислоты, секвестранты желчных кислот, пробукол, никотиновая кислота и ее производные.
   Результаты исследований SENDCAP и VA-HIT показали, что применение фибратов привело к значительному снижению риска инфарктов, инсультов и смерти, связанной с ИБС. Способность фибратов снижать уровень ТГ, повышать уровень ХС ЛПВП, активность липопротеидлипазы и усиливать действие гипогликемических препаратов делает их ценными в лечении ДЛП при МС. Однако фибраты в меньшей степени, чем статины, снижают уровень ХС ЛПНП. Подобное влияние фибратов на липиды обнаруживается не только у больных с нормальной толерантностью к глюкозе, но и у больных с ИР. Имеются данные о различном влиянии фибратов на показатели липидного спектра у больных с ИР и изолированной гиперхолестеринемией в сравнении с пациентами, имеющими смешанную гиперлипопротеинемию. По мнению М.Tikkanen (1998 г.), фибраты снижают уровень ТГ и повышают содержание ХС ЛПВП при обеих формах гиперлипопротеидемии, однако вызывают умеренное снижение уровня ХС ЛПНП при изолированной гиперхолестеринемии и не оказывают влияния при смешанной гиперлипопротеинемии. Эти результаты дают основание рекомендовать фибраты больным с ИР с наличием гипертриглицеринемии и нормальным содержанием ХС ЛПНП, а при смешанной и изолированной гиперхолестеринемии – статины.
   Никотиновая кислота оказывает сходное с фибратами действие на показатели липидного обмена, но ее длительное применение не может быть рекомендовано больным с ИР в связи с возможностью этого препарата снижать толерантность к глюкозе, повышать уровень мочевой кислоты и усугублять ИР. Тем не менее в некоторых случаях при неэффективности других комбинаций допускается использование никотиновой кислоты в дозе не более 2 г/сут при частом контроле глюкозы крови.
   Секвестранты желчных кислот не применяются в качестве препаратов первого выбора при лечении дислипидемии у больных с МС, так как могут вызывать нежелательное повышение ТГ у таких пациентов.
   Пробукол хотя и оказывает выраженное антиоксидантное действие, не может быть рекомендован к употреблению для данной категории больных, так как снижает уровень ХС ЛПВП.
   В настоящее время препаратами выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний больных с МС являются статины. Их широкое применение при лечении ДЛП у этих больных оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и лучше переносятся больными. Они не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами. Статины положительно зарекомендовали себя в качестве препаратов, позволяющих снизить риск осложнений от ИБС и смертность у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.
   При сопоставлении гиполипидемической эффективности статинов показано, что аторвастатин в начальной дозе 10 мг/сут вызывает более выраженное снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, чем ловастатин, правастатин, симвастатин и флувастатин в обычных для них стартовых дозах [7]. В другом исследовании при сравнении эффективности симвастатина и аторвастатина у больных с ИР получены аналогичные данные [8].
   Аторвастатин обладает двумя важными преимуществами по сравнению с другими статинами, что делает его препаратом выбора при диабетической ДЛП. Он в большей степени снижает повышеный уровень ХС ЛПНП. В отличие от других статинов он вызывает значительно большее снижение уровня ТГ, что сравнимо с эффектом фибратов и никотиновой кислоты [9].
   Однако мы не встретили в литературе работ, посвященных изучению влияния терапии статинами на показатели, характеризующие чувствительность тканей к инсулину. В связи с этим в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития РФ было проведено исследование, основной целью которого являлась оценка влияния терапии аторвастатином у пациентов с МС на чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного обмена, липидтранспортной системы и суточный профиль артериального давления (АД).

Рис. 1. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии аторвастатином.

Рис. 2. Результаты ТГ до и через 6 мес терапии аторвастатином.

Рис. 3. Динамика инсулина, С-пептида на фоне 24-недельной терапии аторвастатином.

Рис. 4. Динамика индекса чувствительности тканей к инсулину (Si) на фоне 24-недельной терапии аторвастатином.


   В исследовании принимали участие 17 больных с мягкой АГ, абдоминальным типом ожирения, нарушенной толерантность к глюкозе и гиперлипидемией. Все пациенты принимали аторвастатин в дозе 10 мг/сут в течение 24 нед. До начала исследования и через 24 нед приема аторвастатина у всех пациентов определяли показатели углеводного и липидного обмена в крови, проводили тест толерантности к глюкозе, измеряли уровень АД. Чувствительность тканей к инсулину (Si) оценивали в ходе проведения внутривенного инсулинмодифицированного теста толерантности к глюкозе. Результаты обрабатывали с помощью программы MIN MOD N.Bergman.
   Как и следовало ожидать, исходно нарушенные показатели липидного обмена, кроме ХС ЛПВП, достоверно улучшились после назначения аторвастатина. Уровень общего ХС уже через 12 нед терапии аторвастатином достоверно снизился с 6,5±0,1 до 4,7±0,2 ммоль/л (p<0,001) и через 24 нед – до 4,7±0,3 ммоль/л (p<0,0001), концентрация ХС ЛПНП – с 4,43±0,21 до 2,58±0,2 ммоль/л через 12 нед (p<0,001), через 24 нед она составила 2,8±0,3 ммоль/л (p<0,001). Уровень ТГ снизился с 2,2±0,2 до 1,7±0,2 ммоль/л через 24 нед от начала применения препарата (p<0,05) (рис. 1). При индивидуальном анализе была выявлена нормализация уровня ТГ у 12 (75%) пациентов, ХС ЛПВП – у 10 (62%) и ХС ЛПНП – у 11 (69%) после 24-недельного лечения аторвастатином.
   На фоне терапии аторвастатином через 24 нед отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 7,0±0,2 до 6,2±0,2 ммоль/л (p<0,05). Постпрандиальный уровень глюкозы также снизился, но недостоверно – с 11,1±1 до 10,8±1,2 ммоль/л (рис. 2). Концентрация иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак снизилась с 17,2±3,3 до 11,5±1,9 мкМЕ/мл (p<0,05), С-пептида с 3,6±0,4 до 1,2±0,1 нг/мл (p<0,001). Постпрандиальные уровни ИРИ и С-пептида также снизились достоверно: с 65,4±12,3 до 37,6±11,2 мкМЕ/мл (p<0,05) и с 9,7±2,9 до 7,1±1,3 нг/мл (p<0,05) соответственно. Таким образом, исходно повышенные уровни ИРИ и С-пептида у пациентов с МС уменьшились на фоне терапии аторвастатином натощак на 33 и 66% и после нагрузки глюкозой на 42 и 26% соответственно (рис. 3). Индекс ИР Si увеличился достоверно – c 0,3ґ10-4 до 7,3ґ10-4 мин-1 (мкЕдмл)-1 (p<0,01), что указывает на улучшение чувствительности тканей к инсулину (рис. 4). Следует отметить, что у 14 (88%) пациентов исходно выявлялась ИР по показателю Si, у 7 (44%) на фоне терапии аторвастатином отмечалась его нормализация. На фоне лечения уровень ИРИ натощак нормализовался у 13 (81%), а С-пептида у 10 (63%) пациентов.
   Переносимость лечения была хорошей, ни у одного пациента не отмечалось нежелательных явлений, а также подъема печеночных ферментов, общего билирубина и креатинина.
   При оценке показателей суточного мониторирования АД не было выявлено их достоверной динамики на фоне терапии аторвастатином.
   Таким образом, согласно результатам нашего исследования терапия аторвастатином на протяжении 24 нед привела к достоверному снижению общего ХС на 28% и ХС ЛПНП на 37%. Целевого уровня ХС ЛПНП (ниже 2,6 ммоль/л) удалось достичь у 69% пациентов. Полученные нами данные согласуются с данными исследования CURVES, в котором этот показатель был равен 64% [10]. Снижение общего ХС и ХС ЛПНП сопровождалось достоверным снижением ТГ на 23%. При этом у 12 (75%) пациентов уровень ТГ снизился до целевого значения. Достоверной динамики уровня ХС ЛПВП не зарегистрировано, причем 90% от максимального эффекта аторвастатина отмечено уже через 4 нед лечения.
   Как показали результаты нашего исследования, терапия аторвастатином оказала благоприятное влияние и на показатели углеводного обмена. Через 24 нед терапии отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак на 11,5%, инсулина на 33% и С-пептида на 67%. У 13 (81%) пациентов уровень инсулина натощак и у 10 (63%) пациентов уровень С-пептида натощак нормализовались.
   Наиболее ценным результатом нашего исследования явилось достоверное увеличение показателя, характеризующего чувствительность тканей к инсулину на фоне терапии аторвастатином. При этом у 7 (44%) пациентов этот показатель пришел в норму. Снижение ИР под влиянием терапии аторвастатином, вероятно, опосредовано снижением уровня ТГ. Возможно, снижение концентрации свободных жирных кислот (СЖК) и ТГ приводит к повышению потребления и окисления глюкозы периферическими тканями. В настоящее время в литературе обсуждается вопрос значимости гипертриглицеридемии в развитии ИР [11]. В определенных условиях развитие ИР можно объяснить как результат конкуренции энергетических субстратов – глюкозы и СЖК.
   Результаты нашего исследования еще раз подтверждают тесную патогенетическую взаимосвязь ИР с нарушением липидного обмена при МС.   

Литература
1. Goldschmidt MG, Barret-Conner E, Edelstein SL et al. Dyslipidaemia and ischaemic heart disease mortality among men and women with diabetes. Circulation 1994; 89: 991–7.
2. Purnell J, Brunzell J. The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome. Curr Opin Lipidol 1997; 8 (1): 17–22.
3. Appel S, Rufenacht T et al. Lack of Interaction Between Fluvastatin and Oral Hypoglycemia Agents in Healthy Subjects and in Patients with Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Am J Cardiol 1995; 76: 29A–32A.
4. Rackley CE. Monotherapy with HMG-CoA reductase inhibitors and secondary prevention in coronary artery disease. Clin Cardiol 1996; 19: 683–9.
5. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81: 7B–12B.
6. Stein EA, Lane M, Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 1998; 81: 66B–9B.
7. Black D, Bakker-Arkema R, Nawrocki J. An overview of the clinical safety profile of atorvastatin (lipitor), a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arch Intern Med 1998; 158: 577–84.
8. Broun A. Treating patients with documented atherosclerosis to national cholesterol education program-recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. JACC 1998; 32: 665–72.
9. Conde K, Vergara-Jinenez M. Hypocholesterolemic actions of atorvastatin are associated with alterations on hepatic cholesterol metabolism and lipoprotein composition in the guinea pig. J Lipid Res 1996; 37: 2372–82.
10. Jones P, Kafonek S, Laurora I et al. Comparitive dose efficacy study of atorvastatin with that of lovastatin, pravastatin, simvastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia: The CURVES stud. Am J Cardiol 1998; 81: 582–7.
11. Ferrari P, Weidmann P. Altered insulin sensitivity, hyperinsulieamia and dyslipiddaemia in individuals with a hypertensive parent. Am J Med 1991; 91: 589–96.



В начало
/media/bss/07_01/29.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:32:57 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster