Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 1/2007 ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Аторвастатин и улучшение эластичности сосудов при гиперлипидемии


С.В.Недогода, В.В.Цома, Т.А.Чаляби, У.А.Брель

Волгоградский медицинский университет

Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из ведущих причин смерти в большинстве развитых стран. Важную роль в патогенезе многих заболеваний сердечно-сосудистой системы играет повышение жесткости и снижение эластичности крупных артерий. Исторически крупные артерии считались пассивными участниками транспорта и перераспределения крови. Недавние исследования показали, что крупные артерии являются самостоятельным функционирующим органом, обеспечивающим не только перераспределение крови, но и обладающим эндокринными и паракринными функциями, а также смягчающим пульсовую волну. Последний аспект обеспечивает поглощение энергии во время систолического компонента пульсового потока и уменьшение работы сердечной мышцы.
   Результаты субисследования CAFГ (Conduit Artery Functional Evaluation), выполненное в ходе одного из наиболее крупных исследований у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), убедительно показали, что улучшение эластичности крупных сосудов ассоциируется с лучшим прогнозом для жизни пациентов.
   Особый интерес представляет возможность коррекции сосудистой жесткости и улучшение функции эндотелия при гиполипидемической терапии. В связи c этим было проведено исследование, целью которого являлось изучение влияния монотерапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут на жесткость сосудов, функциональное состояние эндотелия у пациентов с дислипидемией IIa/IIb типа, с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.   

Материалы и методы
   
В исследование включены пациенты с дислипидемией IIa/IIb типа и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которым был назначен аторвастатин в дозе 10 мг/сут (препарат Липтонорм). Длительность терапии составила 12 нед. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
   Для диагностики дислипидемии использовались критерии, рекомендованные Национальными российскими рекомендациями по лечению атеросклероза: общий холестерин (ОХ)>5 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л, триглицериды (ТГ) >1,7 моль/л. Степень, стадию артериальной гипертензии и риск развития сердечно-сосудистых осложнений определяли в соответствии с рекомендациями Всероссийского национального общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Пациенты находились на стабильной гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в течение всего периода наблюдения. В исследование не включали больных с вторичной дислипидемией, наследственной гиперхолестеринемией, симптоматической артериальной гипертензией.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных, получавших аторвастатин 10 мг/сут (Липтонорм)

Показатель

Значение

Пол (мужчины/женщины)

7/13

Возраст, лет

62,6±6,7

Индекс массы тела

29,8±6,3

Артериальная гипертензия I степени

2

Артериальная гипертензия II степени

18

Давность артериальной гипертензии, лет

12,2±5,7

Отягощенная наследственность (число пациентов)

9

Транзиторные ишемические атаки в анамнезе (число пациентов)

2

Общая недостаточность мозгового кровообращения в анамнезе

2

Наличие гипертрофии левого желудочка (число пациентов)

11

ИБС (число пациентов)

9

Курение (число пациентов)

6

Примечание. ИБС – ишемическая болезнь сердца.

Таблица 2. Динамика показателей липидного профиля при терапии аторвастатином (Липтонорм), в моль/л; M±m

Показатель

Исходно

4 нед

12 нед

ОХ

6,2±1,1

4,3±0,5*

4,2±0,5*

ЛПНП

4,5±0,95

2,7±0,5*

2,4±0,5*

ТГ

1,4±0,4

1,2±0,5*

1,19±0,3*

ЛПВП

1,23±0,3

1,23±0,3*

1,23±0,2*

*p<0,05 – по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 3. Изменение СПВ (в м/с) при терапии аторвастатином (Липтонорм)

Показатель

Исходно

через 4 нед

через 12 нед

СПВ КФ

13,95±3,1

12,3±2*

10,14±1,9*

СПВ КР

9,62±1,1

8,6±1,3*

9,68±1,5*

*p<0,05 – по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 4. Динамика структурно-функциональных показателей плечевой артерии при терапии аторвастатином (Липтонорм)

Показатель

Исходно

Через 12 нед

Исходный диаметр плечевой артерии (проба с реактивной гиперемией), мм

3,6±0,38

3,7±0,4

Потокзависимая дилатация, %

5,9±3,3

8,9±3,5

Начальная скорость кровотока, м/с

0,85±0,5

0,95±0,2

Прирост линейной скорости кровотока, %

92,9±25

103,3±36


   У всех пациентов исходно, через 4 и 12 нед лечения определяли липидный спектр крови, скорость пульсовой волны и эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии во время пробы с реактивной гиперемией.
   Определение липидного спектра крови проводили с помощью энзиматического колориметрического метода с набором серии "Витал–Европа", соответствующего международным требованиям. Для контроля безопасности терапии также оценивали биохимические показатели: уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатининфосфокиназы (КФК) и креатинина. Критерием для отмены терапии было превышение на фоне лечения уровня нормы трансаминаз (в 3 раза) и КФК (в 5 раз).
   Эластичность артерий оценивалась по изменению скорости распространения пульсовой волны (СПВ; аппарат COLSON). Метод основан на том, что сокращение миокарда левого желудочка и выброс крови в восходящую аорту ее расширяют и генерируют пульсовую волну, которая распространяется по сосудистому дереву с ограниченной скоростью. Эта скорость определяется артериальной растяжимостью и жесткостью. Большая скорость соответствует более высокой артериальной ригидности и поэтому сниженной растяжимости артерий. Принцип действия этого прибора заключается в регистрации и анализе формы пульсовой волны в сонной и бедренной артериях, а затем времени задержки пульсовой волны между сонной и лучевой артериями. При этом с учетом влияния дыхательного цикла на СПВ исследование производится за 10 сердечных циклов с последующим расчетом среднего значения времени задержки. Расстояние (D), пройденное пульсовой волной, измеряется по поверхности тела между точками регистрации: каротидно-феморальная СПВ – от яремной вырезки грудины до пульсации бедренной артерии в паховой области, и каротидно-радиальная СПВ – от яремной вырезки грудины до пульсации лучевой артерии в области шиловидного отростка. Время (t), за которое пульсовая волна проходит эти расстояния, определяется прибором автоматически. СПВ определяется как отношение D/t. С помощью данной методики определялась СПВ на каротидно-радиальном участке (СПВ КР) и каротидно-феморальном (СПВ КФ) участке с помощью постановки датчиков на соответствующие артерии.
   Согласно рекомендации Международной рабочей группы по изучению реактивности плечевой артерии эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии в пробах с реактивной гиперемией определяли с помощью ультразвукового исследования с высоким разрешением на аппарате VIVID 3 с линейным датчиком 13,5 МГц. Критерием эндотелиальной дисфункции было расширение плечевой артерии менее 7% или ее сужение. В норме плечевая артерия расширяется на 0,2–0,5 мм. По оценкам экспертов, средняя ошибка метода составила 0,04 мм, а максимальная не превышала 0,1 мм. Прирост диаметра плечевой артерии на 48% существенно превышает фоновую вариабельность показателя. В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотелиальной функции.
   Потокзависимая вазодилатация рассчитывалась исходя из диаметра сосуда по формуле: [диаметр при реактивной гиперемии – диаметр исходный]/диаметр исходный ґ100%.
   Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ BMDP (BioMedical Department Program). Данные в таблицах представлены в виде M±m, где М – среднее, m – стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.   

Результаты
   
Через 1 мес лечения аторвастатином уровень ОХ достоверно снизился на 30% (p<0,05), ЛНПН – на 40,5% (p<0,05), ТГ – на 11,2% (p<0,05). Трехмесячная терапия сопровождалась еще большим снижением уровня ОХ (на 32,9%, p<0,05), ЛНПН (на 45,3%; p<0,05) и ТГ (на 15,1%, p<0,05) от исходного уровня. Изменений ЛПВП в ходе терапии выявлено не было, что можно объяснить их исходным уровнем, близким к нормальному (табл. 2).
   Целевой для пациентов с дислипидемией IIa или IIb типа и наличием 2 факторов риска уровень ЛПНП менее 3,0 ммоль/л (согласно Европейским и Российским рекомендациям) через 4 нед лечения достигли у 75% пациентов. При продолжении терапии (еще через 8 нед) целевой уровень ЛПНП<2,5 ммоль/л был достигнут у всех пациентов очень высокого риска с ИБС/эквивалентами ИБС и у 90% пациентов с высоким риском развития ИБС.
   Наряду с позитивными изменениями липидного спектра после 12-недельной терапии отмечено снижение систолического артериального давления (АД) с 143,6 ±2,8 до 140,7±3 мм рт. ст. При этом достоверных изменений диастолического АД выявлено не было.
   При оценке изменений сосудистой жесткости артерий эластического и мышечного типа было отмечено достоверное улучшение эластичности сосудов как крупного, так и мелкого калибра. Так, через 4 нед СПВ КФ уменьшилась на 11,8% (p<0,05), а СПВ КР – на 10,6% (p<0,05). После 3 мес гиполипидемической терапии наблюдалось дальнейшее снижение СПВ КФ (на 27,3%; p<0,05), но при этом отсутствовала значимая динамики СПВ КР (табл. 3).
   При оценке функции эндотелия у пациентов с дислипидемией IIa и IIb типа выявлены признаки эндотелиальной дисфункции: у них диаметр плечевой артерии был на 9,6% меньше, чем таковой у лиц контрольной группы без нарушений липидного обмена (p<0,05). При проведении пробы с реактивной гиперемией у пациентов с нарушением липидного обмена плечевая артерия расширялась в среднем на 0,21±0,1 мм, что соответствует показателю потокзависимой вазодилатации – 5,9±3,3%. Эти показатели в контрольной группе составляли 0,31±0,1 мм и 9,5±4,5% соответственно. Корреляционный анализ выявил отрицательную связь между показателями СПВ КФ и эндотелийзависимой вазодилатации (r= -0,62; p<0,05), т.е. повышение сосудистой жесткости сосудов эластического типа было наиболее выражено при большем снижении эндотелийзависимой вазодилатации.
   Гиполипидемическая терапия аторвастатином сопровождалась улучшением показателей, характеризующих эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии при реактивной гиперемии (табл. 4).
   При проведении пробы с реактивной гиперемией через 12 нед лечения вазодилатация плечевой артерии составила в среднем 0,33±0,1 мм. Таким образом, показатель dD увеличился на 53,3% (p<0,05) по сравнению с исходным значением. При этом отсутствовали достоверные изменения прироста линейной скорости кровотока. Потокзависимая вазодилатация плечевой артерии в результате курсовой гиполипидемической терапии аторвастатином достоверно увеличилась на 3,9% (p<0,05). В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотелиальной функции. Достоверных корреляций между увеличением эндотелийзависимой вазодилатации и изменениями липидного профиля не выявлено.
   Анализ изменений показателей, характеризующих безопасность применения аторвастатина, не выявил негативных тенденций ни у одного из пациентов.   

Обсуждение результатов
   
На протяжении последних лет СПВ рассматривается как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1, 4].
   Данные об изменении СПВ при нарушениях липидного обмена и атеросклерозе противоречивы [3]. Имеются сообщения о повышении СПВ на крупных артериях (утолщение сосудистой стенки) при отсутствии ее изменений на периферии. Обобщая данные этих исследований, был сделал вывод о том, что "в некоторых случаях СПВ увеличивается, а в других уменьшается. Эти противоречивые данные могут быть обусловлены многочисленными факторами". Однако необходимо помнить о том, что более чем в 10 крупных исследованиях подтверждена прямая зависимость между повышением артериальной жесткости и частотой ИБС. Было выявлено увеличение аортальной СПВ у пациентов с ИБС во всех возрастных группах старше 40 лет, где средние значения СПВ у пациентов с ИБС отличались от такового у пациентов без ИБС на 1,68 м/с. Кроме того, J.Blacher и соавт. [2] выявили прямую корреляционную связь между СПВ КФ и уровнем гомоцистеина в плазме. Причем эта связь сохранялась и после поправок на уровень систолического АД и возраст пациентов. Таким образом, нормализация СПВ является важной клинической задачей при лечении гиперлипидемии.
   Полученные данные свидетельствуют о том, что аторвастатин позволяет в короткие сроки не только достичь целевого уровня липидов у большинства пациентов, но при этом существенно улучшает эластичность сосудов. Положительная динамика отмечена как со стороны СПВ КФ, так и СПВ КР. Это значит, что препарат эффективно улучшает эластичность артерий как крупного, так и среднего калибра.
   Интересен тот факт, что, по данным корреляционного анализа, решающим фактором в улучшении эластичности артерий было не изменение уровня липидов, а улучшение показателей, характеризующих функцию эндотелия.
   Полученные данные согласуются с результатами исследования J.Tomas и соавт. [5], которые выявили увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии во время пробы с реактивной гиперемией у пациентов с дислипидемией без клинических проявлений атеросклероза на фоне 3-месячного лечения аторвастатином в дозе 20 мг/сут.   

Выводы
   
1. Аторвастатин (Липтонорм) в дозе 10 мг/сут у пациентов с гиперлипидемией IIa/IIb типа через 3 мес лечения нормализует показатели липидного обмена в 9 из 10 случаев
   2. Трехмесячная терапия аторвастатином (Липтонорм) достоверно улучшает эластичность сосудов крупного и среднего калибра
   3. Улучшение эластичности сосудов при терапии аторвастатином связано со способностью препарата уменьшать дисфункцию эндотелия.   

Литература
1. Benetons A, Laurent S, Hoeks AP et al. Arterial alterations with ageing and high blood pressure: a noninvasive study of carotid and femoral arteries. Arterioscler Thromb 1993; 13: 90–7.
2. Blacher J, Asmar R, Djane S et al. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: 1111–7.
3. Draaijer P, Kool MJ, Maessen Jm et al. Vascular distensebility. J Hypertens 1993; 11: 1199–207.
4. Pannier BM, Cambillau MS, Vellaud V et al. Abnormalities of lipid metabolism and arterial rigidity in yong subjects with borderline hypertension. Clin Invest Med 1993; 17: 42–51.
5. Tomas J, Moya J, Campuzano R et al. Nnoninvasive assessment of the effect of atorvastatin on coronary microvasculature and endothelial function in patients with dyslipidemia. Rev Esp Cardiology 2004; 57: 909–15.



В начало
/media/bss/07_01/33.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:32:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster