Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 1/2007 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Возможная коррекция алгоритма лечения острого коронарного синдрома без подъемов сегмента ST на электрокардиограмме


Н.А.Грацианский

Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины Росздрава, Москва

Алгоритм лечения больных острым коронарным синдромом без подъемов  сегмента ST Всероссийского научного общества кардиологов
   Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в соответствующих рекомендациях предложен алгоритм лечения больных c острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ), представленный в несколько измененном виде на рис. 1 [1]. Основное в лечении – применение антитромботических средств – определяется ведущим патогенетическим механизмом обострения коронарной болезни сердца: внутрисосудистым тромбозом.
   Согласно этому алгоритму у больного с клинической картиной, заставляющей подозревать острый коронарный синдром, при отсутствии смещений ST вверх от изоэлектрической линии должен быть начат или продолжен прием аспирина (в дозе 100–325 мг) и начато введение гепарина (подкожно низкомолекулярного [НМГ] или внутривенно нефракционированного – НФГ). В тексте рекомендаций содержатся указания на некоторую предпочтительность одного из НМГ – эноксапарина – по отношению к НФГ и другим НМГ. В отношении НФГ она определяется данными метаанализа сравнительных испытаний эноксапарина и НФГ о несколько большей эффективности первого из препаратов, а по отношению к другим НМГ – отсутствием сведений об их превосходстве над НФГ. Применение эноксапарина, как и других НМГ, не требует лабораторного контроля и может быть довольно длительным.
   После начала терапии оценивается риск осложнений (на основе данных одномоментного обследования и наблюдения в течение 8–12 ч). Основной характеристикой риска является уровень сердечных тропонинов в крови. При его повышении диагностируется инфаркт миокарда (ИМ) без подъемов сегмента ST и констатируется, что риск развития крупноочагового ИМ и смерти достаточно высок для оправдания более активной терапии. Кроме того, признаками повышенного риска этих неблагоприятных событий являются некоторые характеристики, выявляемые как при первом осмотре больного, так и при дальнейшем наблюдении.
   Как уже отмечалось, обнаружение признаков высокого риска подразумевает активизацию терапии, в частности добавление второго антитромбоцитарного агента с механизмом действия, отличным от такового аспирина. В качестве такого агента используется клопидогрел. Ударная доза препарата, обеспечивающая быстрое начало его действия, – 300 мг. Параллельно проводится симптоматическая терапия, заключающаяся преимущественно в использовании b-блокаторов (без предпочтения какого-либо препарата) и нитратов, включая их парентеральное введение.
   Возможно и дальнейшее усиление антитромботической терапии за счет присоединения внутривенной инфузии третьего антитромбоцитарного агента – препарата группы антагонистов гликопротеинов IIB/IIIA (эптифибатид, тирофибан). Последнее в Российских рекомендациях "опционально", что отражает отсутствие убедительных данных об эффективности этих средств в схеме лечения, не включающей чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ).
   При достижении стабилизации состояния применение эноксапарина может быть прекращено. Целесообразна быстрая активизация больного и выполнение обследования для оценки легкости провоцирования ишемии и выявления показаний к плановому инвазивному лечению.
   Если признаки высокого риска сохраняются, возникает потребность в инвазивном лечении, которому предшествует ангиографическое исследование коронарных артерий. Если в лечебном учреждении отсутствуют возможности для такого обследования и последующего вмешательства, рекомендации ВНОК предусматривают перевод в учреждение, имеющее такие возможности.
   У больного, получающего эноксапарин, ЧКВ может быть выполнено без перехода на НФГ. Соответствующий алгоритм, предложенный J.Montalescot и соавт., включен в рекомендации ВНОК. Однако некоторые инвазивные кардиологи, особенно в США, предпочитают при осуществлении ЧКВ использовать НФГ. Другой проблемой, связанной с инвазивным лечением, является необходимость прекращения приема клопидогрела за несколько дней до операции коронарного шунтирования. В случае "коронарной анатомии", определяющей выбор именно хирургического вмешательства, терапия клопидогрелом может привести к задержке выполнения операции или к применению метода, не обеспечивающего в этой ситуации полной реваскуляризации (т.е. ЧКВ).
   После стабилизации состояния независимо от метода ее достижения приступают к осуществлению вторичной профилактики, к которой, в частности, относится применение статинов. Считается важным, чтобы оно было начато в период госпитализации больного. Согласно действующим Российским рекомендациям целевой уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) должен быть не выше 2,6 ммоль/л. Что касается выбора препарата, то в серьезных испытаниях, начинавшихся довольно рано по отношению к моменту развития ОКС, изучался аторвастатин.
   К обязательным мерам вторичной профилактики относится дальнейший постоянный прием аспирина, сопровождающийся приемом клопидогрела в дозе 75 мг/сут не менее 3 мес (желательно до истечения 12 мес) после возникновения ОКС.
   У больных, перенесших ОКС без подъема сегмента ST, целесообразно использование одного из ингибиторов ангиотезинпревращающего фермента (ИАПФ), хотя объективных подтверждений такой необходимости у этого контингента больных нет.   

Некоторые важные сведения о результатах лечения ОКС без подъема сегмента ST, появившиеся после принятия алгоритма
   
Со времени выпуска рекомендаций ВНОК (и действующих документов Европейского кардиологического общества и американских Ассоциации сердца и Коллегии кардиологов [2, 3]) выполнено несколько исследований, результаты которых дают основания к обсуждению целесообразности пересмотра некоторых положений существующего алгоритма.
   Фондапаринукс и прогностическое значение кровотечений. К таким исследованиям прежде всего относится сравнительное испытание эффективности и безопасности эноксапарина и фондапаринукса при ОКС без подъема сегмента ST OASIS-5 [4]. Фондапаринукс – антитромботическое средство, которое избирательно ингибирует фактор Ха, играющий центральную роль в образовании тромбина. Важной для практики является возможность введения данного препарата 1 раз в сутки.
   По влиянию на первичную конечную точку испытания (смерть от любой причины, ИМ, рефрактерная ишемия за 9 дней) эффективность обоих лекарств оказалась одинаковой, но применение фондапаринукса сопровождалось меньшим числом крупных кровотечений за тот же период времени (рис. 2). В первые 30 дней случаев смерти в группе больных, получавших фондапаринукс, оказалось достоверно меньше, чем в группе эноксапарина (295 и 352 соответственно, p=0,02), и за 180 дней (случаи смерти, сумма случаев смерти и ИМ, сумма случаев смерти, ИМ и инсультов; рис. 3). Исследователи связывают такой результат с неблагоприятными последствиями избытка кровотечений у леченных эноксапарином.
   Единственной клинической проблемой при применении фондапаринукса оказалось существенное относительное увеличение (относительный риск – ОР – 3,59) небольшой по абсолютной величине частоты тромбозов катетеров при проведении ЧКВ (8 на 3104 и 29 на 3135 больных в группах эноксапарина и фондапаринукса соответственно). Отчасти это могло объясняться более частым переходом на НФГ во время ЧКВ в группе эноксапарина. На основании этого предположения была внесена поправка к протоколу, согласно которой во время ЧКВ пациентам необходимо вводить небольшие дозы НФГ. После коррекции протокола и внедрения рутинного применения НФГ перед ЧКВ в группе фондапаринукса различие по частоте тромбозов сохранилось (существенное относительное, но очень малое абсолютное: 0,2 и 0,7% соответственно) [4].
   Данные OASIS-5 позволяют рассматривать применение фондапаринукса как потенциально предпочтительное антитромботическое вмешательство при ОКС без подъема сегмента ST, особенно в случаях, когда в ближайшее время не предполагается выполнение ЧКВ. С другой стороны, они явились стимулом к более серьезному отношению к кровотечениям. Вероятность возникновения этого, как выяснилось в OASIS-5, прогностически неблагоприятного осложнения, при ОКС без подъема сегмента ST постоянно возрастает в связи с большей активностью антитромботической терапии и более широким внедрением инвазивного лечения, которое требует агрессивного антитромботического сопровождения.
   Роль кровотечений как фактора, повышающего риск смерти больных с ОКС без подъема сегмента ST, подтвердилась метаанализом данных 34 146 больных из других испытаний (OASIS-2, CURE) и регистра OASIS [5]. При интерпретации результата (рис. 4) следует учитывать, что более половины включенных в анализ больных взяты из исследований, в которых повышенный риск кровотечений был критерием исключения. Так, показано, что смертность больных, перенесших крупное кровотечение, была большей не только в первые 30 дней, но и в последующие 5 мес (см. рис. 4).
   Приведенные данные OASIS-5 и метаанализа Elkeboom дали основание C.W.Hamm и P.Bassand на конгрессе Европейского кардиологического общества 2006 г. заявить о появлении "новой концепции" лечения ОКС без подъема сегмента ST, согласно которой при выборе вмешательств следует учитывать риск развития кровотечений (рис. 5).
   Клопидогрель. Нагрузочная доза и длительность применения. В последние годы предпринимаются многочисленные попытки оптимизировать антитромботическое сопровождение ЧКВ. Относятся они и к процедурам, выполняемым у больных с ОКС без подъема сегмента ST. Изучаемыми вариантами антитромботических вмешательств являются более высокая нагрузочная доза клопидогрела (600 и 900 мг), применение альтернативного антитромбина – бивалорудина. Кроме того, важным представлялся ответ на вопрос о целесообразности использования ингибитора гликопротеинов IIB/IIIA совместно с повышенной нагрузочной дозой клопидогрела и аспирином. Ответ оказался положительным на основании результатов испытания ISAR-REACT-2, в котором тройная антитромбоцитарная комбинация оказалась более эффективной у больных высокого риска [6] (рис. 6). Сведения о бивалорудине пока практического интереса не представляют в связи с отсутствием препарата в России.
   Материала для однозначного ответа на вопрос о целесообразности увеличения первой дозы клопидогрела при отсутствии перспективы инвазивного лечения эти испытания не дали. Тем не менее сведения о более быстром наступлении однократного эффекта доз 600 и 900 мг (по сравнению со стандартными 300 мг) и об отсутствии при этом увеличения риска крупных кровотечений существуют [7]. Однако их недостаточно для изменения существующих рекомендаций в отношении неинвазивно леченных больных на основе клинических данных CURE.
   Инвазивное лечение. Сложности интерпретации результатов сравнительных испытаний ранних инвазивной и консервативной стратегий лечения ОКС без подъема сегмента ST и их экстраполяции на российские условия заключаются в том, что в последнее время в действительности сопоставлялись две инвазивные стратегии: "как можно раньше практически для всех" и "сразу при возникновении показаний" (что для России является также "ранней инвазивной стратегией"). Лучшим обозначением для этих стратегий является обозначение, использованное в испытании ICTUS: "ранняя инвазивная" и "селективная инвазивная" [8].

Рис. 1. Алгоритм лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST (по рекомендациям ВНОК 2003–2004 гг.).

Рис. 2. OASIS-5: первичная конечная точка и крупные кровотечения за 9 дней (OASIS-5 Investigators [NEJM 2006; 354: 1464]).

Рис. 3. OASIS-5: риск возникновения неблагоприятных событий за 180 дней (OASIS-5 Investigators [NEJM 2006; 354: 1464]).

Рис. 4. Кровотечения и прогноз у больных с ОКС без подъема сегмента ST. Смертность (данные метаанализа OASIS-2, регистра OASIS, CURE [по J Elkelboom и соавт. Circulation 2006; 114: 774]).

Рис. 5. "Рождение новой концепции" (по C. Hamm, P. Bassand [The ESC Committee for Practice Guidelines. WCC 2006. Webcast]).

 

Рис. 6. ISAR-REACT-2. Смерти, инфаркты миокарда или реваскуляризации целевого сосуда в испытании в целом и в подгруппах разного риска (по A. Kastrati и соавт. [6]).

Рис. 7. Рутинное или селективное инвазивное лечение (ведение) больных с ОКС без подъема сегмента ST. Смерти или инфаркты. Рандомизация – выписка (по S Mehta и соавт. [9]).

Рис. 8. Рутинное или селективное инвазивное лечение (ведение) больных с ОКС без подъема сегмента ST. Смерти/ИМ. Рандомизация – конец наблюдения (по S. Mehta и соавт. [9]).

Рис. 9. Рутинное или селективное инвазивное лечение (ведение) больных с ОКС без подъема сегмента. Смерти/ИМ. Рандомизация – конец наблюдения (по S. Mehta и соавт. [9]).

Рис. 10. FRISC-II: результаты за 5 лет и исходный риск. Смерти или ИМ (по B. Lagerquvist и соавт. http://www.escardio.org/).

Рис. 11. ICTUS: кумулятивный риск в зависимости от стратегии лечения.

Рис. 12. Алгоритм лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST с изменениями (по рекомендациям ВНОК 2003–2004 гг.)

 


   Согласно метаанализу выполненных к 2005 г. сравнительных испытаний стратегий лечения ОКС без подъема сегмента ST разной степени инвазивности непосредственные результаты ранней инвазивной стратегии действительно оказались несколько хуже. Ее преимущество выявилось только при длительном наблюдении (рис. 7, 8) [9]. Причем убедительным это преимущество оказалось у больных более высокого риска – с повышенным уровнем сердечных тропонинов (т.е. ИМ без подъема сегмента ST; рис. 9). То, что ранняя инвазивная стратегия более эффективна именно у больных высокого риска, подтверждено и отдаленными результатами испытания FRISC-II (рис. 10). Таким образом, у больных низкого риска (т.е. без повышения уровня тропонинов) срочное применение инвазивного лечения представляется необоснованным.
   Однако при анализе результатов лечения однородных больных с повышенным уровнем тропонина T в испытании ICTUS ранняя инвазивная стратегия не имела преимуществ по сравнению с селективной инвазивной [8] (рис. 11). В ICTUS эти два подхода характеризует следующий факт. В период исходной госпитализации ангиография выполнена у 98 и 53% пациентов, процедура реваскуляризации – у 76 и 40% больных в группах ранней и селективной инвазивной стратегии соответственно. Высказывается предположение, что таким образом в группе селективной стратегии процедуры реваскуляризации были выполнены у всех, "кому это действительно было нужно", т.е. при лечении больных, имеющих лабораторный признак высокого риска (повышенный уровень сердечного тропонина), дополнительная ориентация на клинические признаки позволяет выбрать оптимальную стратегию.
   Накопленные данные инвазивного лечения ОКС без подъема сегмента ST разной степени агрессивности не опровергли правильности положений рекомендаций ВНОК. Рекомендуемая ими стратегия практически эквивалентна "селективно инвазивной" для учреждений, имеющих возможности к ее осуществлению.   

Возможная коррекция алгоритма лечения больных ОКС без подъемов сегмента ST
   
На рис. 12 представлен скорригированный алгоритм лечения ОКС без подъема сегмента ST. Основным отличием от алгоритма, содержащегося в действующих Российских рекомендациях, является добавление фондапаринукса в качестве антитромбина, который вместе с антитромбоцитарными агентами (аспирин, клопидогрел) может быть основным компонентом терапии ОКС без подъема сегмента.   

Литература
1. Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Кардиология. 2004; 4 (прил. 1–28).
2. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST&segment elevation myocardial infarction: summary article. A report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). Circulation 2002; 106: 1893–900.
3. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2002; 23: 1809–40.
4. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464–76.
5. Elkelboom JW et al. Circulation 2006; 114: 774.
6. Kastrati A, Mehilli J, Neumann F-J et al; for the Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 2 (ISAR-REACT 2) Trial Investigators. Abciximab in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention After Clopidogrel Pretreatment. The ISAR-REACT 2 Randomized Trial. JAMA 2006; 295: 1531–8.
7. Montalescot G, Sideris G, Meuleman C et al; ALBION Trial Investigators. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the ALBION (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931–8.
8. Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JGP et al., for the Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes (ICTUS) investigators. Long-term outcome after an early invasive versus selective invasive treatment strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome and elevated cardiac troponin T (the ICTUS trial): a follow-up study. Lancet 2007; 369: 827–35.
9. Mehta SR, Cannon CP, Fox KAA et al. Routine versus selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of the randomized trials. JAMA 2005; 293: 2908–17.
10. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F et al., and The Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC-II) Investigators. 5-year outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive versus a non-invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: a follow-up study. Lancet 2006; 368: 998–1004.



В начало
/media/bss/07_01/36.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:32:59 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster