Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 1/2007 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ В КАРДИОЛОГИИ

Комплекс квинаприл и гидрохлортиазид - новый фиксированный комбинированный препарат для лечения артериальной гипертонии


М.В.Леонова, О.А.Манешина

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Согласно современным рекомендациям по лечению артериальной гипертонии (АГ) снижение артериального давления (АД) до оптимальных целевых значений является основной стратегией терапии АГ. Так, еще в 1989 г. после получения результатов исследования Glasgow Blood Clinic стало очевидным, что уровень снижения АД, достигнутый в результате лечения, играет ключевую роль в прогнозе АГ по влиянию на показатели сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости [1].
   В одном из проведенных метаанализов, в которых сравнивались результаты клинических исследований нескольких режимов антигипертензивной терапии с использованием разных целевых значений АД (достижение целевого уровня диастолического АД<85 мм рт. ст. и >85 мм рт. ст.), было показано, что более "жесткий" контроль АД достоверно более выраженно (на 15-20%) снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда и кардиоваскулярных заболеваний по сравнению с тактикой менее интенсивного снижения АД [2].
   Проведенные позже клинические исследования позволили определить значения целевого АД, т.е. тот уровень АД, к которому необходимо стремиться при назначении антигипертензивной терапии для максимального снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что нашло отражение в международных и национальных рекомендациях (ВОЗ/МОАГ, 2003, ЕОК/ЕОГ, 2003, ВНОК, 2004) [3-5]. Целевой уровень АД для всей популяции пациентов с АГ должен составлять менее 140/90 мм рт. ст., а у пациентов, страдающих АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или протеинурией и/или хронической почечной недостаточностью, желателен более строгий контроль АД: менее 130/80 мм рт. ст.
   Однако, несмотря на успехи последних лет, достижение целевых значений АД в условиях реальной практики лечения АГ удается не более чем в 5-31% случаев (по данным на 2004 г.) [6]. Существует множество причин недостаточного контроля АД: помимо факторов комплаентности пациентов к терапии, немаловажным является недостаточная гипотензивная эффективность или медленный темп развития гипотензивного эффекта, а также плохая переносимость назначенной терапии.
   По результатам метаанализа ранних клинических исследований (1980-1990 гг.) эффективность монотерапии одним из шести классов антигипертензивных препаратов позволяет добиться нормализации АД лишь у 31-72,4% пациентов [7]. Значительная часть пациентов с АГ для достижения адекватного контроля АД нуждаются в комбинации гипотензивных препаратов. Доказательства этому получены в последних крупных клинических исследованиях, свидетельствующих о том, что частота достижения целевого АД коррелирует с частотой применения комбинированной терапии, но даже при использовании в среднем двух антигипертензивных препаратов только у 60% пациентов удается нормализовать АД до целевого значения (табл. 1).
   Согласно результатам российского исследования, проведенного НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, лишь 32% пациентов с АГ ответили на монотерапию, 22% больных для достижения целевого уровня АД потребовалось назначение 2,24-3 лекарственных средств, у 10% успех был достигнут при назначении 4 препаратов и у 2% пациентов потребовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия [8].   

Таблица 1. Потребность в комбинированной терапии АГ по данным крупных клинических исследований

Название клинического исследования

Число больных

Частота достижения целевого АД, %

Частота комбинированной терапии, %

Среднее число препаратов

SYST-EUR

4695

43,5

43

1,76

HOT

18 790

66

63-74

1,94

VALUE

15 245

50,5

60

2,3

ALLHAT

33 357

57,6

41

2,0

ASCOT-BPLA

19 342

53

88

1,9

INVEST

22 576

73

62

2,3-2,4

Таблица 2. Требования, предъявляемые к рациональной комбинации антигипертензивных препаратов

Условия
1. Препараты должны иметь различные, но взаимодополняющие механизмы действия на патофизиологические аспекты АГ
2. Эффективность комбинации должна быть выше эффективности компонентов, используемых в режиме монотерапии
3. Частичное или суммарное усиление антигипертензивного эффекта
4. Снижение риска развития побочных эффектов и нивелирование неблагоприятных гемодинамических, гуморальных и метаболических эффектов лечения
5. Сбалансированность по биодоступности и продолжительности действия

 

 

Таблица 3. Сравнение выраженности гипотензивного эффекта в группах больных, получавших монотерапию квинаприлом, ГХТ и их комбинацию

АД, мм рт. ст.

Низкие дозы

Высокие дозы

квинаприл, 10 мг

квинаприл (10 мг) и ГХТ (12,5 мг)

ГХТ, 12,5 мг

квинаприл, 20 мг

квинаприл (20 мг) и ГХТ (25 мг)

ГХТ, 25 мг

САД сидя

-13,1

-17,7

-11,6

-19,7

-27,1

-20,4

ДАД сидя

-12,8

-14,6

-12,5

-17,0

-19,5

-17,2

САД стоя

-12,1

-18,0

-11,1

-17,8

-27,6

-20,3

ДАД стоя

-11,0

-13,7

-10,7

-15,8

-18,3

-16,4

Схема взаимодействия между тиазидными диуретиками и ИАПФ (синергизм действия).

 

 

Эволюция взглядов на комбинированную терапию
   
Принятый в 1970-е годы и подтвержденный позже (в 1990-е годы) режим "ступенчатого" назначения антигипертензивной терапии предусматривал переход к комбинированной терапии только в тех случаях, когда не удается достичь нормализации АД при применении монотерапии [9]. Однако в 1990-е годы основное внимание в подборе антигипертензивной терапии уделялось поиску оптимального препарата для монотерапии с титрованием его дозы до максимальной эффективности и переносимости. Однако в связи с выраженной гетерогенностью и мозаичностью патогенеза АГ период подбора эффективного монопрепарата значительно затягивался, а частая смена препаратов и их дозировок снижает уверенность в успехе лечения как у врача, так и у пациента, уменьшая приверженность пациента к лечению. Поэтому уже к концу 1990-х годов при получении доказательств необходимости использования нескольких препаратов для максимального снижения сердечно-сосудистого риска в клинических исследованиях (в первую очередь HOT-Study), наблюдается тенденция возврата принципов комбинированной терапии АГ. Таким образом, уже в международных рекомендациях ВОЗ/МОАГ (1999, 2003 гг.) и ЕОК/ЕОГ (2003 г.) комбинированная терапия стала рассматриваться как допустимая альтернатива монотерапии, направленная на повышение эффективности лечения АГ и увеличение доли пациентов, отвечающих на терапию.
   Несомненно, режим "ступенчатого" лечения АГ с использованием монотерапии в качестве начального этапа выглядит достаточно логичным при ведении пациентов в популяции в целом. Однако, по данным клинических исследований, даже при четком соблюдении метода титрования доз антигипертензивных препаратов от низких до высоких значений частота нормализации АД варьирует по крайней мере от 31 до 72% [9].
   Сходные данные были получены и в исследовании HOT, в котором для достижения целевого уровня АД лишь 32% пациентов с АГ из 59% продолжали получать монотерапию в его начале [10].
   Таким образом, более широкое использование комбинированной терапии АГ может быть обосновано:
   • недостаточностью эффекта при воздействии на один патофизиологический механизм заболевания;
   • индукцией контррегуляторных механизмов на фоне монотерапии;
   • развитием побочных эффектов при использовании эффективных доз препарата;
   • резистентностью АГ.
   Современный этап комбинированной терапии АГ характеризуется существенными качественными изменениями как по составу комбинаций, так и по дозам препаратов в них. Так, в современных рекомендациях указывается, что "низкодозовая комбинация двух препаратов различных классов обеспечивает дополнительную антигипертензивную эффективность, минимизируя вероятность возникновения дозозависимых побочных эффектов" [3, 11]. Использование низких доз препаратов в составе комбинаций рассматривается как адекватный способ снижения частоты развития побочных эффектов. Так как назначение высоких доз одного препарата ассоциируется с большей вероятностью развития нежелательных явлений, это может повлечь за собой снижение приверженности пациента лечению и в дальнейшем приводить к худшему контролю АД. Низкодозовая комбинация антигипертензивных препаратов предложена для стартовой терапии у больных с АГ I степени.
   Основным компонентом в комбинированной терапии являются тиазидные диуретики, доказавшие свою эффективность в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных АГ, причем малые дозы являются более предпочтительными. В современных рекомендациях подчеркивается, что очень низкие дозы диуретических препаратов могут потенцировать эффекты других антигипертензивных средств, при этом не проявляя неблагоприятных метаболических эффектов. Оптимальные дозы тиазидных диуретиков составляют в эквиваленте для гидрохлортиазида (ГХТ) 12,5-25 мг/сут. Другим направлением в качественном составе рассматриваются не содержащие диуретиков комбинации; основой таких комбинаций являются антагонисты кальция, которые благодаря своему механизму действия могут успешно сочетаться с другими классами антигипертензивных средств.
   Еще одним важным направлением современной комбинированной терапии у больных АГ является использование не только свободных, но и фиксированных комбинаций препаратов. В рекомендациях ВОЗ/ МОАГ (2003 г.) отмечается, что применение лекарственных средств, содержащих комбинации двух препаратов в одной таблетке, более предпочтительно по причине "более удобного приема, соблюдения больным режима назначенного лечения и снижения стоимости". Современные фиксированные комбинации отличаются многообразием доз препаратов, составляющих комбинацию, что делает терапию более гибкой, как и в случае со свободно подбираемыми комбинациями.   

Комбинированная терапия как терапия первой линии лечения АГ
   
Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду основных условий (табл. 2). Во-первых, препараты должны обладать различными, но взаимодополняющими механизмами действия на патофизиологические аспекты АГ, при этом охватывая универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД. Во-вторых, антигипертензивный эффект комбинации лекарственных препаратов должен быть большим, чем при их использовании в режиме монотерапии. В-третьих, препараты должны обладать способностью оказывать частичный или суммарный органопротективный эффект. Кроме того, сочетанное применение препаратов должно приводить к снижению риска развития нежелательных явлений и нивелированию неблагоприятных гемодинамических, гуморальных и метаболических эффектов, улучшая переносимость лечения. Несомненно значение фармакокинетических характеристик компонентов комбинированной терапии, особенно в случае фиксированных комбинаций. Препараты должны быть сбалансированы по биодоступности и продолжительности действия с целью уменьшения кратности приема.
   В реальной практике наиболее часто используемым классом антигипертензивных препаратов являются ингибиторы АПФ: их доля в общей структуре препаратов достигает 40%, а реальная частота применения у пациентов - до 77% (исследование ПИФАГОР). Значение данного класса повышается в связи с концепцией кардиоваскулярного континуума - объединения сердечно-сосудистых заболеваний в единую цепь по патогенезу развития гемодинамических, метаболических и структурных изменений, решающее значение в которой принадлежит ангиотензину II.
   Ингибиторы АПФ широко применяются в комбинации с диуретиками. Рациональность комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с диуретиком основана на повышении эффективности и переносимости лечения. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия тиазидных диуретиков (увеличение выведения ионов Na+ и K+) приводит к контррегуляторной стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), направленной на предотвращение чрезмерной потери соли и жидкости. В результате увеличивается образование ангиотензина II, который за счет вазоконстрикции, увеличения канальцевой реабсорбции натрия как напрямую, так и через стимуляцию альдостерона нивелирует не только диуретический, но и антигипертензивный эффект диуретиков. В этих условиях блокада образования ангиотензина II с помощью ИАПФ предотвращает включение контррегуляторных механизмов. В ряде случаев, особенно у пациентов с низким уровнем ренина, ИАПФ могут быть недостаточно эффективным и для в снижении АД и тогда потенцированию их эффекта может способствовать добавление тиазидного диуретика, приводящего к повышению активности РААС, необходимого для воздействия ИАПФ. Именно эти факторы позволяют рассматривать комбинацию ИАПФ и диуретика как одну из наиболее привлекательных и рациональных в антигипертензивной терапии (см. рисунок). Благодаря противоположным эффектам ИАПФ и тиазидных диуретиков на содержание электролитов, в первую очередь ионов калия, а также метаболическим эффектам (влияние на содержание липидов, инсулинорезистентность) достигается повышение не только эффективности, но и безопасности их комбинированного применения.   

Фиксированная комбинация ИАПФ квинаприла и ГХТ в терапии пациентов с АГ
   
Квинаприл относится к классу несульфгидрильных ИАПФ длительного действия, что позволяет назначать препарат однократно в сутки. В ряде проведенных исследований было отчетливо показано, что комбинация квинаприла с ГХТ в дозе 25 мг/сут характеризуется более высокой эффективностью и переносимостью у пациентов с АГ. Кроме того, было показано, что добавление диуретика к монотерапии квинаприлом повышает долю пациентов, ответивших на терапию, до 80%.
   Изучение антигипертензивной эффективности и безопасности квинаприла и ГХТ в монотерапии и в комбинации у пациентов с АГ II-III степени было проведено в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с обязательным титрованием дозы препаратов [12]. После вводного периода с приемом плацебо, пациенты были рандомизированы по группам. В 1-й группе пациенты получали квинаприл (10 мг), во 2-й - квинаприл (10 мг) и ГХТ (12,5 мг), в 3-й - ГХТ (12,5 мг). Через 4 нед дозы препаратов удваивались (кроме пациентов с уровнем АД<120/80 мм рт. ст.).
   Из 368 пациентов, включенных в исследование, 323 (88%) достигли высоких доз в соответствии с дизайном исследования (85% больных 1-й группы, 86% - 2-й, 93% - 3-й группы). При использовании препаратов в низких дозах (10 мг квинаприла; 12,5 мг ГХТ; их комбинация) во всех группах отмечалось достоверное снижение систолическоого АД (САД) и диастолического АД (ДАД) по сравнению с исходным уровнем. Вместе с тем степень снижения САД и ДАД в группе, получавшей комбинированную терапию, была достоверно выше (p<0,05), чем в группах монотерапии. Причем анализ в разных возрастных группах позволил установить, что у пациентов старше 65 лет наблюдается тенденция более выраженного ответа на лечение в группе комбинированной терапии по сравнению с более молодыми пациентами. Применение высоких доз препаратов (20 мг квинаприла; 25 мг ГХТ; их комбинация) усиливало выраженность гипотензивного эффекта во всех группах, но наибольшая степень снижения АД также отмечалась при комбинированном применении препаратов (p<0,05; табл. 3).
   Проанализирован ответ пациентов на терапию (по снижению ДАД>10 мм рт. ст.), который составил 72% в группе комбинированной терапии, 66% - монотерапии квинаприлом, 70% - в группе монотерапии ГХТ.
   Частота возникновения побочных эффектов была сопоставимой в группе квинаприла (9,2%) и группе ГХТ (9,7%), и оказалась значительно ниже в группе комбинированной терапии (6,5%). При этом частота гипокалиемии (уровень К+<3,5 мкмоль/л) отмечена в 12,8% случаев в группе ГХТ, а при использовании комбинации квинаприла и ГХТ - в 3,6%.
   Таким образом, комбинированная терапия (квинаприл и ГХТ) обеспечивает дополнительную эффективность лечения АГ по сравнению с монотерапией, как при использовании низких, так и при применении высоких доз препаратов и лучшим профилем безопасности.
   В другом крупном многоцентровом исследовании оценивалась эффективность и безопасность квинаприла в комбинации с низкими дозами ГХТ у 1267 пациентов с АГ, резистентных к монотерапии [13]. Пациентам назначали квинаприл в начальной дозе 10 мг с последующим титрованием дозы через каждые 2 нед по степени снижения ДАД<90 мм рт. ст. до 40 мг. Если уровень ДАД>110 мм рт. ст. после 2 нед лечения или >100 мм рт. ст. после 10 нед терапии, к лечению добавляли 12,5 или 25 мг ГХТ. Таким образом, на разных этапах исследования пациенты могли получать следующие режимы квинаприла и ГХТ: 10/12,5, 20/12,5, 40/12,5, 20/25, 40/25 мг. Общая продолжительность лечения составляла 14 нед.
   Из 1267 пациентов, включенных в исследование, 274 (21,6%) получали низкие (12,5 мг) или низкие и высокие (25 мг) дозы ГХТ на соответствующих этапах исследования. Наиболее частой комбинацией была комбинация 20 мг квинаприла и 12,5 мг ГХТ.
   Добавление низких доз гипотиазида оказывало положительный эффект на снижение АД у пациентов с сохраняющимся высоким уровнем ДАД. Доля пациентов, ответивших на лечение, возросла до 92,5% по сравнению с 70% при монотерапии квинаприлом.
   Степень снижения АД, достигнутая к концу исследования, по сравнению с исходным уровнем была сопоставимой в группе монотерапии квинаприлом и в группе получавших квинаприл в комбинации с ГХТ: -21 мм рт. ст. и -20 мм рт. ст. по САД, и -16 мм рт. ст. и -15 мм рт. ст. по ДАД соответственно.
   Добавление к терапии квинаприлом ГХТ не изменяло профиль переносимости лечения; не отмечалось значимых отклонений в параметрах лабораторных анализов ни в группах монотерапии квинаприлом, ни в группах пациентов, получавших комбинированное лечение.
   Таким образом, в рамках крупного многоцентрового исследования было показано, что добавление низких доз ГХТ (12,5-25 мг) к ИАПФ квинаприлу способствует увеличению числа пациентов, отвечающих на лечение, по сравнению с монотерапией квинаприлом. Кроме того, присоединение ГХТ не ассоциировалось с увеличением частоты побочных эффектов. Типичные для ГХТ нежелательные метаболические эффекты и электролитные изменения не были выявлены у пациентов, получавших комбинацию препаратов. Вероятно, негативные эффекты ГХТ нивелировались применением ИАПФ.
   В России квинаприл представлен препаратом Аккупро ("Пфайзер"), а с 2007 г. в аптеках появится фиксированная комбинация квинаприла и ГХТ Акузид в двух формах: квинаприл 20 мг + ГХТ 12,5 мг и квинаприл 20 мг + ГХТ 25 мг.   

Литература
1. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. Клин. фармакол. и тер. 2001; 10 (3): 59-63.
2. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist'Collaboration. Lancet 2000; 356: 1955-64.
3. Артериальная гипертония: рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества гипертонии (МОГ). Пер. с англ. 1999.
4. European Society of Hyertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011.
5. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии ВНОК. М., 2004.
6. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Whelton P et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systemic rewiew. J Hypertens 2004; 22: 11-9.
7. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC et al. аnd the department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Single-drug Therapy for hypertension in men - a comparison of a six antihypertensive agents with placebo. New Engl J Med 1993; 328: 914-21.
8. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Consilium medicum 2004. Прил., вып. №16, с. 20-23.
9. Moser M. Stepped care in the treatment of hypertension. In The Treatment of Hypertension: a story of myths, misconceptions, controversies and heroics. Ed. Moser M, Le Jacq. Communications Inc and Marvin Moser, Darient CT. 2002, p. 44-7.
10. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-62.
11. 1053The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and treatment of High Blood Pressure. The Seventh Report. Hypertension 2003; 42: 206-1252.
12. Lentz T, Schulter K-L, Wagner B et al. Quinapril, hydrochlorothiazide, and combination in patients with moderate to severe hypertension. Eur Heart J 1994; 15: 940-6.
13. Raule G, Giussani C, Rodegher P. Efficacy and safety profile of the angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril when combined with various doses of hydrochlorothiazide in hypertensive patients resistant to monotherapy. Current Therapeutic Research 1991; 49 (6): 1025-33.



В начало
/media/bss/07_01/4.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:33:00 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster