Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 1/2007 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ В КАРДИОЛОГИИ

Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертензии у женщин


А.А.Кириченко

РМАПО, Москва

Распространенность гипертонической болезни (ГБ) среди населения России весьма высока (40%), причем с возрастом ее частота увеличивается и у пожилых людей достигает 80% [1]. Повышенное артериальное давление (АД) может сопровождаться головной болью, головокружением, расстройством зрения, одышкой, болевыми ощущениями в области сердца, но очень часто протекает, не нарушая самочувствия человека, и выявляется только при измерении АД. Даже если человек не чувствует себя больным, артериальная гипертензия (АГ) постепенно разрушает сердечно-сосудистую систему: утолщается стенка сердца и артерий, ускоряется образование атеросклеротических бляшек в артериях, сужающих их просвет и нарушающих кровоснабжение мозга, сердца, почек. Следствием этих процессов является развитие инсульта, инфаркта миокарда, сердечной и почечной недостаточности. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, начиная с уровня АД 115/75 мм рт. ст., удваивается при повышении АД на каждые 20/10 мм рт. ст. [2]. Адекватный контроль АД у населения - самый эффективный путь как профилактики развития самой АГ, так и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.
   Показано, что при эффективном лечении АГ существенно уменьшается смертность от инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности. Нормализация уровней АД приводит к снижению риска развития смертельного и несмертельного мозгового инсульта (на 42%) и сердечно-сосудистых осложнений (на 14%), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (на 21%) и от всех причин (на 14%) [3, 4]. В то же время в России эффективно лечится от АГ только 17,5% женщин и 5,7% мужчин [5].
   Выбор препарата для лечения ГБ обычно основывается на его эффективности, переносимости, безопасности. Необходимо учитывать имеющиеся сопутствующие заболевания, возрастные и половые различия. Желательно, чтобы лекарство можно было принимать 1 раз в день.
   Для долговременного лечения и восстановления поврежденной повышенным давлением сердечно-сосудистой системы необходимо стремиться к постепенной нормализации АД и удержанию его на этом уровне. Для этого удобнее препараты, действие которых развивается постепенно, без больших перепадов давления, их антигипертензивный эффект сохраняется даже в том случае, если пациент забыл в течение 1-2 дней принять лекарство.
   Наиболее часто с этой целью назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Широкое применение ИАПФ обусловлено особенностями их действия и функциями ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Локальный ангиотензин II играет важную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз [6].
   Начальный эффект ИАПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме [6, 7]. В отличие от традиционных периферических вазодилататоров ИАПФ не активируют симпатическую нервную систему и не вызывают рефлекторной тахикардии.
   Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), выявляемая у 30-60% больных АГ, является независимым или по крайней мере дополнительным фактором риска развития осложнений у больных АГ. ИАПФ являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими гипертрофию миокарда ЛЖ на 13-25% [6, 7].
   Положительные свойства ИАПФ не исчерпываются их кардиопротективным действием. По экспериментальным и клиническим данным ИАПФ могут увеличивать почечный кровоток с одновременным снижением внутриклубочкового давления, что предотвращает или задерживает развитие гломерулосклероза.
   Данные исследований ABCD и FACET показали, что для монотерапии АГ у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 ИАПФ более предпочтительны, чем антагонисты кальция длительного действия [8].
   К достоинствам ИАПФ следует также отнести хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов, встречающихся у других групп антигипертензивных препаратов:
   • влияние на обмен углеводов, благодаря чему их целесообразно назначать при сочетании АГ с СД (у этих больных они предпочтительнее); более того, ИАПФ важны в лечении диабетической нефропатии и профилактике хронической почечной недостаточности (ХПН), потому что они снижают внутриклубочковое давление и тормозят развитие гломерулосклероза (тогда как b-адреноблокаторы усиливают медикаментозную гипогликемию, тиазидные диуретики вызывают гипергликемию, нарушают толерантность к углеводам);
   • отсутствие нарушения обмена холестерина, тогда как b-адреноблокаторы и тиазидные диуретики вызывают перераспределение холестерина, повышают его содержание в атерогенных фракциях и могут усиливать атеросклеротическое поражение сосудов;
   • отсутствие или минимальная выраженность угнетения половой функции, что может вызываться, например, тиазидными диуретиками, адреноблокаторами, симпатолитиками (резерпин, октадин, метилдофа);
   • отсутствие угнетения центральной нервной системы, присущее, например, клонидину, резерпину и содержащим его препаратам;
   • отсутствие синдрома отмены, как, например, у клонидина.
   Плавность снижения АД необходима у пациентов с длительно существующей АГ, особенно у пожилых больных из-за высокой распространенности атеросклеротического поражения мозговых и коронарных сосудов.
   Всеми перечисленными свойствами обладают ИАПФ II поколения. Их важные преимущества: большая активность, значительная продолжительность действия (можно назначать 1 раз в день, причем независимо от приема пищи); отсутствие сульфгидрильных групп, хорошая переносимость. К этой группе относится и моэксиприл.
   Пик концентрации моэксиприлата в плазме крови достигается через 1,5-2,1 ч после приема внутрь. Период полувыведения составляет около 10 ч. При повторном приеме препарата не происходит его накопления. Моэксиприлат на 50-72% связан с белками. К достоинствам препарата следует отнести двойной путь его выведения из организма: после перорального приема только 7% дозы появляется в моче в виде моэксиприлата и только 1% - как неизмененный моэксиприл: 5% в виде других мочевых метаболитов; 52% дозы обнаруживается в фекалиях в виде моэксиприлата, 1% в виде моэксиприла и 5% в виде других метаболитов.
   АД, как систолическое (САД), так и диастолическое (ДАД), при монотерапии моэксиприлом снижается постепенно без больших перепадов (см. таблицу).
   При длительном лечении моэксиприлом не возникает толерантности и "ускользания" эффекта. Антигипертензивный эффект сохраняется даже через 2 года после начала применения.
   К важным достоинствам моэксиприла относится хорошая изученность его антигипертензивной эффективности и переносимости у специфического контингента - женщин в периоде постменопаузы [9-11]. У женщин при назначении антигипертензивной терапии необходимо учитывать проявления климактерического синдрома (КС). Обычно принимается во внимание только наличие метаболического синдрома. В то же время препараты с выраженным сосудорасширяющим эффектом (антагонисты кальция, прямые вазодилататоры) могут привести к возобновлению приливов или увеличению их выраженности. Для моэксиприла доказаны отсутствие неблагоприятного влияния на характерные для постменопаузы проявления, такие как приливы, уродинамические растройства, гиперпластические процессы в матке и молочных железах, а также совместимость с препаратами для заместительной гормональной терапии. Ни один другой антигипертензивный препарат с этой точки зрения не исследовали, хотя необходимость существовала давно. Подозревалась связь развития гиперплазии эндометрия с проведением антигипертензивной терапии b-блокаторами. Применение диуретиков может усугубить проблему уродинамических расстройств и т.д. Обычно это не приводит к катастрофическим последствиям, но может существенно повлиять на приверженность пациенток рекомендованной терапии.
   Гипоэстрогенемия не является единственной причиной возникновения КС. КС - мультифакторное заболевание. В его развитии играют роль как наследственные и средовые факторы, так и экстрагенитальные заболевания. Следовательно, своевременное распознавание и адекватное лечение терапевтической патологии, в том числе ГБ, могут оказать благоприятное влияние и на течение КС.

Динамика АД И ЧСС при монотерапии моэксиприлом в дозе 7,5-15 мг/сут

Показатель

Исходно

1 мес

3 мес

6 мес

12 мес

24 мес

САД, мм рт. ст.

156,9±1,8

149,6±2,3*

139,7±1,9

133,4±2,5

130,4±2

128±2,15

ДАД, мм рт. ст.

98,9±1,5

95,4±1,5

91,6±1,2**

87,7±1,2

85±1,1

83±1,13

ЧСС, уд/мин

69,1±0,9

68,5±0,8

68,4±1,1

68,4±1,06

65,6±1

65±1,1

Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений,* p<0,01 по сравнению с исходным значением, **p<0,05 по сравнению с исходным значением

   Монотерапия моэксиприлом продемонстрировала хороший антигипертензивный эффект у пациенток с мягкой АГ и позволила добиться у большинства из них стабилизации АД на целевом уровне. Терапия хорошо переносилась. Снижение АД сопровождалось уменьшением выраженности симптомов, обычно относимых к КС (головные боли, головокружения, приливы крови к лицу), которые, однако, на самом деле у многих женщин обусловлены АГ. Устранение этих симптомов привело к достоверному улучшению самочувствия, снижению уровня тревожности и улучшению настроения (несмотря на отсутствие у моэксиприла собственного противотревожного и антидепрессивного действия) [12-14].
   Важной проблемой женщин в период постменопаузы и пожилых людей является остеопороз. Остеопороз - прогрессирующее снижение массы кости в единице объема и нарушение микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов.
   Все люди начинают терять костную массу с конца третьего десятилетия жизни. Вначале эта потеря незначительна - 0,3-0,5% в год. При наступлении постменопаузы у женщин она резко ускоряется - до 2-3% в год. По данным Всемирной организации здравоохранения, остеопороз как причина инвалидности и смертности больных занимает четвертое месте после таких заболеваний, как сердечно-сосудистые, онкологические и СД. Остеопороз не имеет четко выраженных клинических симптомов. Часто первым (и поздним) проявлением остеопороза становятся переломы. Сохранение костной массы - задача более реальная, чем ее восстановление, поэтому профилактика остеопороза предпочтительнее лечения.
   В постменопаузе и у пожилых с целью профилактики остеопороза при лечении АГ необходимо использовать препараты, оказывающие остеопротективный или по крайней мере остеонейтральный эффект. При лечении АГ у женщин важно также учитывать, что антигипертензивные средства не должны нарушать защитный и терапевтический эффект эстрогенов, все чаще применяющихся в постменопаузе в качестве заместительной гормональной терапии.
   Клинические исследования влияния антигипертензивной терапии на развитие и последствия остеопороза немногочисленны и суммарно включают небольшое число пациентов. Продолжительное (более 1 года) применение тиазидных диуретиков (хлорталидон, гидрохлортиазид 12,5-50 мг/сут) наряду с их доказанной способностью уменьшать сердечно-сосудистую болезненность и смертность при лечении АГ, в том числе у пожилых, снижает выведение кальция с мочой и сочетается с более высокой (на 11-49,2%) минеральной плотностью кости и снижением риска переломов костей на 20-60%.
   Влияние тиазидных диуретиков на частоту переломов зависит от длительности их приема: статистически достоверное снижение вероятности перелома шейки бедра на 54% отмечено у лиц, принимающих тиазиды в течение более 1 года. Зависимости от дозы не выявлено. Протективный эффект тиазидов исчезает в течение 4 мес после окончания их приема [15].
   В рамках исследования МАДАМ (Moexipril as Antihypertensive Drug After Menopause) впервые было начато изучение влияния ИАПФ моэксиприла на костный обмен в эксперименте на постменопаузальной модели. Отмечено подавление моэксиприлом костной резорбции, стимулируемой ангиотензином. В последующих клинических исследованиях наряду с антигипертезивной эффективностью моэксиприла (при приеме 7,5 и 15 мг/сут) у женщин в постменопаузе отмечено уменьшение выраженности проявлений КС на фоне снижения АД, а также достоверное антиостеопеническое действие [14, 16].
   Таким образом, весьма распространенная комбинация ИАПФ с гидрохлортиазидом является весьма логичной с точки зрения потенцирования основных свойств обеих групп препаратов, и создание комбинированного препарата Моэксиприл + гипотиазид является вполне рациональным, особенно для женщин с АГ и дефицитом кальция в организме.
   Эффекты моэксиприла дополняются хорошо доказанными следующими свойствами тиазидных диуретиков в малой дозе при АГ:
   • выраженный антигипертензивный эффект (снижение АД на 10-20/5-15 мм рт. ст.);
   • положительное влияние на конечные точки (снижение риска сердечно-сосудистых осложнений);
   • возможность регресса ГЛЖ;
   • усиление эффекта других антигипертензивных препаратов;
   • восполнение потери кальция и благоприятное влияние на остеопороз.
   Комбинация этих лекарственных средств оказывает влияние и на ряд других свойств.
   Максимум снижения АД при приеме моэксиприла достигается между 4 и 8-м часами после однократного приема дозы моэксиприла и сохраняется 24 ч. Антигипертензивное действие гидрохлортиазида начинается в пределах 1-2 ч и сохраняется на протяжении от 12 до 24 ч. Таким образом, начало проявления антигипертензивного действия после приема комбинированного препарата по сравнению с моэксиприлом ускоряется. Гидрохлортиазид на 65% связывается с белками, но не так, как моэксиприл, и они не конкурируют друг с другом. Увеличивается и выраженность антигипертензивного эффекта: удовлетворительный антигипертензивный ответ достигался в 70% случаев при дозе моэксиприла 7,5 мг/гидрохлортиазида 12,5 мг и в 74% случаев при дозе моэксиприла 15 мг/гидрохлортиазида 25 мг. Уровень АД снижался сравнительно быстро в течение первых 2 нед и достигал минимального уровня уже к концу 6-й недели. Достигнутое АД сохранялось стабильно. Толерантность не развивалась [17].
   Основной побочный эффект - усиление кашля, характерный для всех ИАПФ, не усиливался присутствием гипотиазида, редко требовал отмены препарата. В комбинации с ИАПФ тиазидные диуретики гораздо реже вызывают гипокалиемию, нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена. Так, пациенты, у которых АД хорошо контролируется при монотерапии гидрохлортиазид 25 мг, но имеется гипокалиемия, могут перейти на прием 7,5 мг моэксиприла/12,5 мг гидрохлортиазида без потери антигипертензивного эффекта и, как правило, с возвращением калия к нормальным значениям.
   Использование комбинированных препаратов позволяет уменьшить количество таблеток и кратность их приема и таким образом улучшить приверженность больных АГ к антигипертензивной терапии [17].
   Для эффективного лечения ГБ при выборе терапии весьма важным является всесторонний учет эффектов антигипертензивных препаратов и специфики пациента. При лечении АГ у пациентов с высоким риском развития остеопороза предпочтение, по-видимому, следует отдавать эффективной антигипертензивной комбинации тиазидного диуретика и ИАПФ, примером которой является препарат Моэкс+, способный оказать и профилактический антиостеопенический эффект.   

Литература
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Распространенность артериальной гипертонии среди населения России. Укрепление здоровья и профилак. забол. 2001; 2: 3-7.
2. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality. Lancet 2002; 360: 1903-13.
3. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Shortterm reductions in blood pressure: overview of randomized drug trial in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-39.
4. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and coronary heart disease. Br Med Bull 1994; 50: 272-98.
5. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality. Lancet 2002; 360: 1903-13.
6. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95110.
7. Tazek FT, Antinios GA, MacGregor A. Angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertension: potential problems. J Hypertens 1995; 13 (Suppl. 3): S11-6.
8. Mosterd A, DAgostino RB, Silbershatz H et al Тrends in the prelevance of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N Engl J Med 1999; 340: 1221-7.
9. Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента моэксиприл в лечении артериальной гипертензии у женщин в период после менопаузы. Кардиология. 1997; 6: 87-92.
10. Кобалава Ж.Д., Морылева О.Н, Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериальная гипертония после менопаузы: лечение ингибитором АПФ моэксиприлом. Клин. фармакол. и тер. 1997; 6 (4): 69-74.
11. Добротворская Т.Е., Мазур Н.А. Артериальная гипертензия у больных после наступления менопаузы и ее лечение. Моск. мед. журн. 1997; 4: 38-40.
12. Кириченко А.А. Болезни эстрогенного дефицита в практике терапевта. Рос. мед. вести. 2001; VI (1): 17-24.
13. Кириченко А.А, Демельханова Т.С., Рязанцев А.А., Юрченко К.В. Динамика выраженности климактерического синдрома при лечении гипертонической болезни моэксиприлом. Артериал. гипертензия. 2005; 1.
14. Кириченко А.А., Демельзанова Т.С., Рязанцев А.А. и др. Терапия моэксиприлом женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе и его влияние на остеопороз. Кардиология. 2005; 7: 49-53.
15. Кириченко А.А. Тиазидные диуретики: артериальная гипертензия, остеопороз, мочекаменная болезнь. Фарматека. 2005; 13: 58-62.
16. Соляник Е.В., Беляева Л.А., Гельцер Б.И. Фармакоэкономическая эффективность моэкса в сочетании с остеопеническим синдромом. Пробл. стандартизации в здравоохранении: Научно-практ. рецензир. журн. М.: Ньюдиамед, 2001; 4: 129.
17. Smith T, Moexipril/HCTZ/ACE ingibitor + diuretic. Germany, 1998.



В начало
/media/bss/07_01/8.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:33:05 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster