Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2007 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Оптимизация антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом


Г.Б.Селиванова

Кафедра общей терапии ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета, ФУВ, Москва

Сахарный диабет (СД) относится к числу заболеваний, которые в связи с широкой распространенностью и наличием осложнений представляют реальную угрозу для экономики многих стран мира. Распространенность СД и нарушенной толерантности к глюкозе составляет в Европе 3–10 и 3–15% соответственно [1]. Наибольшая частота вновь выявленных случаев заболевания приходится на лиц в возрасте 65–74 лет (9,5 случая в год на 1000). Согласно оценке экспертов ВОЗ увеличение числа больных происходит в основном за счет прироста численности пациентов, страдающих инсулиннезависимым СД [2, 3].
   СД сопровождается высоким риском инвалидизации и смертности, обусловленным атеросклерозом коронарных артерий сердца и сосудов головного мозга. Риск повышается при наличии артериальной гипертензии (АГ) [4, 5]. Распространенность АГ у больных СД, по данным различных авторов, варьирует и составляет от 50 до 85%. У больных АГ и СД отмечается высокая инвалидизация. При этом риск сердечно-сосудистых осложнений в 4 раза выше, чем у лиц, не страдающих СД [6]. Поэтому крайне важно в ранние сроки распознать и диагностировать как сам диабет, так и присоединившуюся АГ, для того чтобы вовремя назначить соответствующее лечение и остановить развитие тяжелых сосудистых осложнений.
   Как АГ, так и СД являются двумя мощными самостоятельными факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии. В последние годы все больше внимания привлекает ряд метаболических нарушений, обнаруживаемых при АГ, – гиперинсулинемия, снижение толерантности к глюкозе (что в ряде случаев сопровождается проявлениями СД типа 2), нарушением метаболизма липидов, характеризующимся повышением содержания в крови липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [7]. При этом уровень инсулинемии натощак коррелирует с уровнем ночного систолического артериального давления (АД), по данным суточного мониторирования АД, и ночной частоты пульса. Оба эти показателя характеризуют функцию симпатической нервной системы во время сна. M.Burstin и J.Rax показали, что индекс, отражающий толерантность к глюкозе, позволяет предсказать в будущем АГ. Таким образом, подтверждается вероятная патогенетическая связь АГ с СД и атеросклерозом.
   Нельзя не учитывать тот факт, что наличие АГ приводит к увеличению частоты развития новых случаев СД, что было достоверно продемонстрировано в проспективном исследовании ARIC. Его результаты свидетельствуют о том, что риск развития СД у пациентов с АГ почти в 2,5 раза выше: в течение 6 лет наблюдения СД развился у 569 пациентов из 3804 пациентов с АГ (14,9%, или 29,1 случая на 1000 пациентолет), и у 577 из 8746 пациентов без АГ (6,6%, или 12 случаев на 1000 пациентолет).
   АГ у больных СД имеет свои особенности: заболевание носит объемзависимый характер, сопровождается серьезными нарушениями суточного профиля АД (недостаточным снижением АД, прежде всего диастолического АД, ночью; превышением средненочных значений АД над среднедневными, наличием эпизодов ортостатической гипотонии при развитии диабетической нефропатии).
   Метаанализ многочисленных исследований в области АГ показал, что повышение АД на каждые 6 мм рт. ст. увеличивает риск развития инсульта на 40%, инфаркта миокарда на 20% [8]. В крупных эпидемиологических исследованиях (Framingam Study) было продемонстрировано, что при наличии только одного СД смертность больных от коронарной патологии повышается в 4 раза, от нарушений мозгового кровообращения – в 3–4 раза по сравнению с популяцией больных, не страдающих СД.
   В то же время присоединение к СД АГ увеличивает этот показатель в 5–7 раз, а развитие на этом фоне диабетической нефропатии повышает коронарную смертность в 37 раз [9]. Катастрофическое повышение риска сердечно-сосудистой смертности при сочетании СД и АГ было убедительно продемонстрировано в крупнейшем многоцентровом исследовании HDS (Hypertension in Diabetes Study), включившем более 3,5 тыс. впервые выявленных больных СД типа 2 с АГ.
   Одним из возможных путей профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2 является интенсивная противодиабетическая терапия, направленная на нормализацию уровня глюкозы крови, однако только компенсация СД не является достаточным фактором профилактики сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных. Объективным подтверждением данного утверждения являются результаты исследования UKPDS 33 (UK Prospectiv Diabetes Study – Британское проспективное исследование), в котором длительная интенсивная терапия производными сульфонилмочевины и инсулином снижала риск микрососудистых диабетических осложнений, но не влияла на частоту макрососудистых исходов [10].
   Более ощутимых результатов удалось добиться при применении метформина у больных СД, сочетавшимся с ожирением. При интенсивном лечении бигуанидом отмечено достоверное снижение риска инфаркта миокарда, хотя риск инсульта и поражения периферических сосудов достоверно не изменился [11].
   Таким образом, активное лечение СД типа 2, несомненно, крайне важно, но не решает проблемы сердечно-сосудистых осложнений этого заболевания. Следовательно, очень важно бороться не только с самим СД, но и сопутствующими факторами риска, прежде всего АГ. О пользе такого подхода свидетельствуют результаты исследований UKPDS 38 и HOT (Hypertesion Optimal Treatment – Оптимальное лечение гипертонии).
   Следует отметить, что целесообразность лечения АГ не вызывает сомнения, поэтому сегодня исследователи пытаются получить ответы на два вопроса: первый – до каких цифр следует снижать АД (т.е. насколько активно следует лечить АГ) и второй – имеют ли антигипертензивные препараты какого-либо определенного класса преимущество в плане влияния на смертность и риск осложнений у больных АГ и СД [9].
   Целесообразность эффективного контроля АД у больных СД типа 2 подтверждают данные исследования UKPDS 38, по результатам которого сделан вывод, что эффективная антигипертензивная терапия у больных СД типа 2 обеспечивала профилактику как микро-, так и макрососудистых осложнений. В группе пациентов с более жестким контролем АД (в среднем 144/82 мм рт. ст.) было достоверно меньшее число инсультов (на 44%), случаев сердечной недостаточности (на 66%), микрососудистых осложнений (на 37%) и смертей от самого СД (на 32%) по сравнению с группой, в которой снижение АД было менее интенсивным (в среднем 154/87 мм рт. ст.). Было также достигнуто значительное уменьшение частоты развития и выраженности ретинопатии.
   Приведенные данные нашли отражение в современных Национальных рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2004 г.), согласно которым важную роль в прогрессировании СД типа 2 играет ожирение, поэтому большое значение приобретают рекомендации по здоровому образу жизни: соблюдение низкокалорийной диеты, ограничение потребления поваренной соли. Для больных СД установлен целевой уровень АД<130/80 мм рт. ст.
   Одним из важных в исследовании UKPDS является заключение, что для пациентов с СД более жесткий контроль уровня АД имеет большее значение в отношении снижения риска неблагоприятных исходов даже по сравнению с жестким контролем уровня гликемии. Следовательно, у больных СД типа 2 следует придерживаться более агрессивной тактики антигипертензивной терапии, которая способна обеспечить выраженное снижение риска диабетических осложнений.
   Выбор антигипертензивной терапии у больных СД непрост, поскольку при этом заболевании имеется целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства, учитывая спектр его побочных действий и прежде всего его воздействие на углеводный и липидный обмен.
   Метаболические изменения у больных СД, по мнению ряда авторов, особенно СД типа 2, заключаются в повышении уровня триглицеридов (ТГ) и уменьшении содержания холестерина (ХС) ЛПВП, которые встречаются приблизительно у 20% больных [12, 13]. Повышение уровня ТГ и уменьшение содержания ХС ЛПВП имеет место на стадии нарушения толерантности к углеводам [14].
   Специфическим для СД является гипергликемия. Глюкоза, вступая в химическое соединение с компонентами крови и стенок сосудов, способна усиливать атерогенные свойства классических факторов риска атерогенеза. Доказано, что гипергликемия, участвуя в процессе неферментного гликозилирования липидов сыворотки крови, усугубляет атерогенность фракций ХС и ТГ при СД [15]. У больных СД типа 2 даже при удовлетворительном контроле уровня глюкозы крови может оставаться выраженной дислипидемия.
   Уменьшение содержания ТГ отмечается при терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины, а также при снижении массы тела больного СД типа 2 с ожирением.
   По данным ряда авторов, повышение ХС в плазме крови выявляется у 54–77% больных [16]. Однако частота гиперхолестеринемии при СД типа 2 и у населения, не имеющего его, является идентичной [17]. Данные свидетельствуют о том, что повышение содержания общего ХС у больных СД типа 2 имеет такое же прогностическое значение, как и у больных без СД [18]. Результаты исследования МRFIT свидетельствуют о том, что чем выше уровень ХС у пациентов с СД, тем выше риск сердечно-сосудистой смертности. В то же время было установлено, что при одном и том же уровне ХС смертность в связи с ИБС была в 3–4 раза выше при наличии СД в сравнении с его отсутствием [19]. Кроме того, при выборе оптимального антигипертензивного препарата для больного СД всегда необходимо учитывать сопутствующие сосудистые осложнения.
   Согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению АГ для достижения целевого АД чаще необходима комбинированная терапия. Наилучший ренопротективный эффект достигается при СД типов 1 и 2 с включением в комбинацию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). Агонисты имидазолиновых рецепторов I1 (АИР), которые повышают чувствительность тканей к инсулину, можно назначать в качестве монотерапии и в сочетании с другими антигипертензивными лекарствами при неэффективности других средств лечения АГ только при СД типа 2.
   У больных АГ и СД типа 2 с высоким нормальным АД возможно достижение целевого уровня на фоне монотерапии. Препаратами выбора служат ИАПФ, БРА или АИР. Наличие микроальбуминурии у больных СД типов 1 и 2 является показанием для антигипертензивной терапии, вызывающей блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, вне зависимости от уровня АД, т.е. назначения БРА или ИАПФ, в том числе в сочетании с тиазидными диуретиками в малых дозах.
   Для достижения оптимального антигипертензивного эффекта у больных СД и АГ необходимо учитывать некоторые особенности различных групп антигипертензивных средств.

Диуретики
   
Диуретики часто успешно применяются в качестве антигипертензивного средства при лечении СД, поскольку при СД происходит задержка натрия и тканевой жидкости. Однако диуретики, увеличивая экскрецию калия и магния, могут усиливать нарушенную толерантность к глюкозе, поскольку снижение содержания калия в организме снижает секрецию инсулина [20]. Чувствительность периферических тканей к инсулину также может снижаться под влиянием диуретиков. Тиазидные диуретики могут усугублять дислипидемию [20]. С учетом перечисленных факторов тиазидные и тиазидоподобные диуретики при АГ у больных СД следует назначать в низких дозах и по возможности в комбинации с препаратами калия или калийсберегающими препаратами.   

b-Адреноблокаторы
   
b-Блокаторы эффективно снижают АД у больных АГ с СД. Однако как и тиазидные диуретики, b-блокаторы обладают целым спектром нежелательных метаболических эффектов: нарушают толерантность к углеводам, повышают инсулинорезистентность, обладают гиперлипидемическим эффектом [21].
   В основном все метаболические эффекты b-блокаторов связаны с блокадой b2-адренорецепторов, поэтому создание b1-селективных адреноблокаторов во многом позволило преодолеть нежелательные метаболические эффекты этой группы препаратов. Именно поэтому кардиоселективным b-блокаторам отдают предпочтение в лечении АГ у больных СД. Однако важно помнить, что увеличение дозы кардиоселективных препаратов приводит к уменьшению их селективности и появлению таких же нежелательных воздействий на метаболические параметры, как и у неселективных b-блокаторов. Имеются указания на то что хотя b-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии, на практике этот эффект не является серьезным противопоказанием к их назначению, учитывая явную пользу применения препаратов этой группы у больных СД, перенесших инфаркт миокарда.   

a-Блокаторы
   
a-Блокаторы имеют целый ряд преимуществ перед другими антигипертензивными препаратами в отношении их метаболических эффектов. Так, эти препараты не только не нарушают липидного обмена, но и, напротив, уменьшают атерогенность сыворотки крови, снижая уровень ХС, ЛПНП и ТГ, а также повышают чувствительность тканей к инсулину [20, 22]. Однако существенным побочным эффектом a-блокаторов является развитие постуральной (ортостатической) гипотонии. Она часто осложняет течение СД вследствие развития автономной полинейропатии, поэтому применение a-блокаторов у больных с этим осложнением или другим проявлением автономной полинейропатии не показано.   

Антагонисты кальция
   
Препараты, относящиеся к группе антагонистов кальция, не оказывают неблагоприятного воздействия на углеводный и липидный обмен (метаболически нейтральны). Они широко применяются для лечения АГ, поэтому их без опасения и с большой эффективностью можно применять у больных АГ с СД. В ряде работ обращается внимание на ренопротективное действие антагонистов кальция, опосредованное нормализацией внутриклубочковой гемодинамики.
   Возникает вопрос, насколько эффективно и безопасно применение антагонистов кальция у больных СД, поскольку известно, что некоторые из них (например, нифедипин) способствуют повышению гликемии и угнетению секреции инсулина. Однако такое действие присуще не всем препаратам класса антагонистов кальция. Большинство авторов подчеркивают, что пролонгированные формы дигидропиридиновых антагонистов кальция не вызывают повышения уровня глюкозы в крови у больных СД и не оказывают отрицательного действия на липидный профиль плазмы крови, обладая при этом хорошим гипотензивным эффектом.   

ИАПФ
   
ИАПФ в последние годы стали наиболее популярной группой антигипертензивных препаратов в связи с их высокой гипотензивной активностью и небольшим количеством побочных эффектов.
   Наиболее полный анализ современного опыта, а также рекомендации к применению ИАПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время представлены в Рекомендациях Европейского общества кардиологов 2004 г. Основными показаниями к применению препаратов этой группы в настоящее время являются: АГ, сердечная недостаточность, стабильная коронарная болезнь сердца, а также острый и перенесенный инфаркт миокарда. Единой классификации ИАПФ до настоящего времени не существует. Наиболее популярной является деление в зависимости от входящей в состав химической группы: сульфгидрильная, карбоксильная, фосфинильная. Среди основных фармакологических эффектов препаратов этой группы выделяют гемодинамические, нейрогуморальные, антипролиферативные, антиатеросклеротические, почечные и фибринолитические [23].
   Важной особенностью, позволяющей наиболее активно применять ИАПФ у больных АГ и СД, является то, что они метаболически нейтральны, не нарушают углеводного и липидного обмена, а по некоторым данным, даже улучшают его, устраняя инсулинорезистентность и восстанавливая ранний пик секреции инсулина.
   Однако популярность препаратов этой группы возросла не только благодаря их выраженному гипотензивному эффекту, но и вследствие обнаружения их мощного органопротективного эффекта, который приобретает особое значение именно у больных СД с поражением органов-мишеней: сердца, почек, сосудов сетчатки. ИАПФ улучшают внутрипочечную гемодинамику и замедляют прогрессирование дисфункции почек.
   Имеются данные о том, что ИАПФ способны тормозить прогрессирование диабетической ретинопатии. Единственным противопоказанием к применению ИАПФ у больных СД является двусторонний стеноз почечных артерий. Это осложнение нужно иметь в виду у больных СД с генерализованным атеросклерозом, поэтому таким больным ИАПФ следует назначать крайне осторожно.
   Назначение ИАПФ у больных СД с протеинурией достоверно отодвигает сроки, когда возникает необходимость проведения диализа или пересадки почек у таких больных. Данные эффекты, вызывающие достоверное замедление прогрессирования нарушений функции почек при СД, обусловлены влиянием ИАПФ на системную и внутриклубочковую гемодинамику, уменьшение протеинурии и развития нефросклероза [24, 25].
   В настоящее время при выборе ИАПФ для лечения АГ предпочтение отдается препаратам длительного действия, учитывая равномерность гипотензивного эффекта в течение суток на фоне их приема, а также практически полное отсутствие гипотонии при приеме первой дозы. Одним из таких препаратов является Берлиприл (эналаприла малеат).
   Важным фармакологическим свойством данного препарата является наличие так называемой системы внутренней стабилизации, защищающей его от воздействия различных неблагоприятных факторов: кислой среды, повышенной влажности и т.д. При этом препарат обладает всеми доказанными полезными свойствами ИАПФ, обеспечивая при оптимальном антигипертензивном эффекте важные свойства органопротекции, а также уменьшение инсулинорезистентности и как следствие улучшение углеводного и липидного обмена у больных СД. Конечным результатом перечисленных фармакологических эффектов является снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и СД.
   Тактика назначения Берлиприла у больных АГ следующая: прием начинают со стартовой дозы 5 мг 1–2 раза в сутки, при необходимости через 2 нед дозу можно повысить до 10 мг 1–2 раза в сутки, допустимая максимальная суточная доза составляет 40 мг, как правило, в 2 приема. При реноваскулярной гипертензии начальная доза 2,5–5 мг/сут, максимальная суточная доза 20 мг. При хронической сердечной недостаточности начальная доза 2,5 мг однократно, затем дозу увеличивают на 2,5–5 мг через каждые 3–4 дня в соответствии с клинической реакцией до максимально переносимых доз в зависимости от величины АД, но не более 40 мг в сутки однократно или в 2 приема. Подбор дозы должен проводиться в течение 2–4 нед или в более короткие сроки. Средняя поддерживающая доза 5–20 мг в сутки за 1–2 приема. При бессимптомном нарушении функции левого желудочка препарат назначают по 2,5 мг 2 раза в сутки. Дозу подбирают с учетом переносимости до 20 мг в сутки в 2 приема.
   В настоящее время имеются сообщения, согласно которым назначение ИАПФ у больных АГ при отсутствии СД достоверно снижает риск развития СД типа 2.
   Таким образом, анализ имеющегося в настоящее время клинического опыта применения различных антигипертензивных средств у больных АГ с СД позволяет рекомендовать ИАПФ в качестве основного класса гипотензивных препаратов у данных больных.

Литература
1. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. и др. О национальном регистре сахарного диабета: распространенность инсулиннезависимого диабета и его осложнений (сообщение 1). Пробл. эндокрин. 1996; 4: 3–9.
2. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., Рыжкова С.Г. О регистре сахарного диабета. Пробл. эндокрин. 1995; 1: 4–7.
3. Панькиев В.И. Эпидемиология сахарного диабета. Пробл. эндокрин. 1995; 3: 44–6.
4. Добронравов В.А. Риск развития хронической почечной недостаточности у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с диабетической нефропатией в стадии постоянной протеинурии и артериальной гипертонией, значение клинических факторов. Тер. арх. 2000; 6: 52–4.
5. Stamler JS, Vaccaro O, Neaton JD et al. Diabetes, other risk factors and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factors Intervention Trial. Diabet Care 1993; 16: 434–44.
6. Haffner SM, Mukkaner L, Stern MP et al. Relashoinship of preinsulin and insulin to cardiovascular risk factors in nondiabetic subjects. Diabetographia 1990; 33: 532–7.
7. Pollare T, Lithel H, Berne C. Insulin resistance is a feature of primary hypertension independent of obesity. Metabolism 1990; 39: 167–74.
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38. BR Med J 1998; 317: 705–13.
9. Моисеев В.С. Антигипертензивная терапия и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом. Роль ингибиторов АПФ. Клин. фармакол. и тер. 1999; 4: 21–4.
10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treament and risk of complications in patient with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.
11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in patients type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65.
12. Козлов С.Г., Лякишев А.А. Дислипопротеинемии и их лечение у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Кардиология. 1999; 8: 59–67.
13. Laakso M. Epidemiology of diabetic dyslipidemia. Diabetes Rev 1995; 3: 408–22.
14. Bakris G, Barnhill BW, Sadler R. Treatment of arterial hypertension in diabetic humans: impotance of theraputic selection. Kidney Int 1992; 41: 919–79.
15. Howard B.V. Patogenesis of diabetic dyslipidemia. Diabetes Rev 1995; 3: 423–32.
16. Ronnemaa T, Laakso M, Kario V et al. Serum lipids, lipoproteins and the excessive occurence of coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetic patients. Am J Epidemiol 1989; 130: 632–45.
17. Syeiner G. The dydlipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis 1994; 110 (Suppl.): S27–33.
18. White WB. Utilizing ambulatory blood pressure recordings to evaluate antihypertensive therapy. Am J Cardiol 1992; 69: 8–12.
19. Landin K, Tengborn L, Smith U. Elevated fibrinogen and plasminogen activator ingibitor (PAI-1) in hypertension and related to metabolic risk factors for cardoivascular disease. J Intern Med 1990; 227: 273–83.
20. Pollare T, Lithel H, Berne C. A comparision of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. N Ehge J Med 1989; 321: 868–73.
21. Rud D. Antihypertensive therapy in diabetes. Diabetographia 1995; 2: 19–20.
22. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study: a prospective study of the optimal therapeutic goal and of the value of low-dose aspirin in antihypertensive treatment. The Hot Study Group. Blood Pressure 1993; 2: 62–8.
23. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiоlogy. Eur Heart J 2004; 25: 1454–70.
24. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. и др. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме. Consilium Medicum 2006; 4 (1).
25. Морозова Т.В. Особенности антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Consilium Medicum 2006; 4 (8).



В начало
/media/bss/07_02/21.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:11 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster