Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2007 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Комбинированная терапия как особенность управления сахарным диабетом типа 2 у кардиальных больных


А.С.Аметов, И.В.Козедубова

Кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО "РМАПО Росздрава", Москва

На протяжении последних десятилетий заболеваемость сахарным диабетом (СД) типа 2 неуклонно увеличивается, и в настоящее время СД признан неинфекционной эпидемией ХХ–ХХI вв. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2010 г. число лиц с этим заболеванием во всем мире превысит 300 млн человек. При этом доля СД типа 2 (СД2) будет составлять 92–97% всех случаев диабета. В России на учете состоят более 2 млн больных СД2 [1].
   В настоящее время острые осложнения диабета (кома) редко становятся причиной смерти таких больных, а на первый план выходят сосудистые осложнения. Хотя продолжительность жизни больных СД2 больше, чем при СД типа 1, она почти на 10 лет меньше, чем в общей популяции. Основные причины смерти больных СД2 представлены в табл. 1.
   Среди причин смерти больных СД2 сердечно-сосудистые нарушения составляют 58%. Те или иные признаки поражения сосудов наблюдаются у всех больных СД2, что позволяет рассматривать его как сердечно-сосудистое заболевание. Микрососудистые осложнения остаются серьезной проблемой, однако основную угрозу для больных СД2 представляют макрососудистые осложнения.
   Известно, что уже на этапе нарушений толерантности к глюкозе постпрандиальная гипергликемия является фактором риска развития диабетических осложнений, которые намного опережают момент установления диагноза СД. В этот период выявляются артериальная гипертензия – у 50% пациентов, ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 30%, ретинопатия – у 15%, протеинурия – у 10%, хроническая почечная недостаточность – у 1% и нейропатия – у 15%.
   Также в исследовании DССТ была показана взаимосвязь между сердечно-сосудистой заболеваемостью и гипергликемией. Причем даже пограничное повышение глюкозы плазмы крови вызывало достоверное повышение распространенности сердечно-сосудистой патологии [2].
   В исследовании Norfolk cohort of the European Prospective investigation of cancer and nutrition выявлена четкая взаимосвязь между смертностью от сердечно-сосудистой патологии у мужчин и степенью нарушения углеводного обмена. Уже при повышении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) более чем на 6% сердечно-сосудистая смертность увеличивалась, и каждый 1% HbA1c повышал ее риск на 28% [3].
   СД2 – это группа гетерогенных нарушений углеводного обмена, что обусловливает отсутствие единой общепринятой теории патогенеза данного заболевания так же, как и четкого алгоритма лечения больных СД2. Тем не менее основная задача при терапии СД2 состоит в поддержании уровня глюкозы в крови, близкого к нормальному, что позволит снизить риск развития осложнений заболевания в несколько раз.
   В основе развития СД2 лежит сочетание двух патофизиологических дефектов – генетически детерминированной дисфункции b-клеток островков поджелудочной железы (островков Лангерганса) и инсулинорезистентности периферических тканей. Они образуют некий порочный круг: чем сильнее выражена инсулинорезистентность, тем больше инсулина вырабатывается островковыми b-клетками для ее преодоления, и чем выше концентрация инсулина в крови, тем ниже становится чувствительность к нему периферических тканей.
   Инсулинорезистентность – типичный, практически постоянный признак у больных СД2. При проведении перорального теста на толерантность к глюкозе в разных этнических группах и географических регионах нарушение действия инсулина выявлялось практически в 85–90% случаев заболевания [4]. Такой высокий процент больных инсулинорезистентным СД2 подтверждает, что инсулинорезистентность является специфическим признаком диабета. Чувствительность к инсулину количественно обусловлена семейной кластеризацией генов. На основании представленных наблюдений утверждается, что резистентность к инсулину является первичным нарушением, приводящим к гипергликемии.
   Однако даже при выраженной инсулинорезистентности тканей к инсулину b-клетки какое-то время поддерживают состояние нормогликемии путем компенсаторного повышения секреции инсулина. Со временем ресурсы b-клеток истощаются, причем процесс этот может ускоряться на фоне прогрессирующего нарушения метаболизма в тканях. В исследованиях были продемонстрированы неблагоприятные эффекты прогрессирующего повышения уровня глюкозы в плазме. Данный феномен "глюкозотоксичности" способствует нечувствительности b-клеток к глюкозе, возможно, при участии реакций окислительного стресса. В состоянии гипергликемии значительный вклад в нарушение инсулиновой секреции вносит избыточная концентрация свободных жирных кислот – феномен "липотоксичности", что обусловлено как функциональными нарушениями, так и усилением апоптоза [5].
   Уже на этапе дебюта СД2 частота сосудистых катастроф увеличивается в 2–5 раз по сравнению с общей популяцией [6, 7]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия играют основную роль в развитии артериальной гипертензии, дислипидемии и поздних осложнений диабета (ретинопатия, нейропатия и нефропатия). Кроме того, гиперинсулинемия является независимым фактором риска ИБС.
   В России более 70% больных СД2 хронически пребывают в состоянии декомпенсации углеводного обмена (Ю.И.Сунцов, 2004). Анализ причин столь широкого распространения декомпенсации среди больных СД2 показал, что при подборе терапии не всегда учитываются все известные звенья патогенеза заболевания. В связи с этим большинство пациентов обычно получают лишь монотерапию тем или иным пероральным сахароснижающим препаратом, чаще всего – производными сульфонилмочевины.
   Традиционно лечение СД2 начинают с монотерапии метформином или препаратами сульфонилмочевины и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин [8]. Такая тактика приводит к тому, что большинство пациентов находятся в состоянии декомпенсации, имея уровень HbA1c не ниже 9% [9].
   Кроме того, в ходе исследования UKPDS продемонстрировано, что через 3 года после установления диагноза СД2 только около 50% больных были в состоянии достичь рекомендуемого уровня HbA1c при использовании монотерапии, а к 9-му году эта цифра составила менее 25% (табл. 2) [10].
   Это еще раз подтвердило прогрессирующее течение заболевания со снижением функции b-клеток, а также ухудшением чувствительности тканей к инсулину на фоне феномена глюкозотоксичности.
   Таким образом, лечение СД2 должно начинаться как можно в более ранние сроки, быть направленным на оба патогенетических звена с целью достижения долгосрочного гликемического контроля, а также учитывать хроническое течение заболевания с прогрессирующим уменьшением массы и функции b-клеток, возраст пациентов и наличие сопутствующих заболеваний.
   В настоящее время согласно рекомендациям Американской диабетологической ассоциации для больных СД2 терапевтической целью является снижение уровня HbA1c <7%. Для каждого конкретного пациента уровень гликозилированного гемоглобина должен максимально приближаться к таковому здорового человека (<6%) при отсутствии эпизодов выраженной гипогликемии.
   Международная федерация диабета Европейского союза (European Diabetes Policy Group) установила еще более жесткий критерий компенсации HbA1c – менее 6,5%, для достижения которого необходимо поддерживать уровень глюкозы натощак не выше 5,5 ммоль/л, через 2 ч после еды – ниже 7,5 ммоль/л.
   Применение комбинированной терапии на ранних и последующих этапах заболевания является оправданным, поскольку позволяет сохранить адекватный уровень контроля гликемии и предупреждает развитие острых и поздних осложнений заболевания. Кроме того, хорошо известно, что использование комбинированных схем лечения позволяет повысить эффективность терапии, а также уменьшить дозу каждого из препаратов и тем самым снизить до минимума побочные эффекты каждого из компонентов.
   Наиболее часто применяемым на практике вариантом комбинированной терапии является сочетание препарата сульфонилмочевины и метформина [11]. Анализ эффективности комбинированной терапии СД2 пероральными сахароснижающими препаратами убедительно продемонстрировал преимущества именно этой комбинации по сравнению с другими вариантами (табл. 3).

Таблица 1. Основные причины смерти больных СД2 (данные ВОЗ, Международной федерации диабета, Американской диабетологической ассоциации, 2002)

Причина смерти

Доля от общей летальности, %

Сердечно-сосудистые нарушения,в том числе ИБС

58

34

Цереброваскулярные нарушения

12

Нефропатия

3

Диабетическая кома

1

Злокачественные заболевания

11

Инфекции

4

Другие

11

Таблица 2. UKPDS-34 (1998)

Терапия

Доля пациентов (в %), достигших HbA1c <7%

через 3 года

через 6 лет

через 9 лет

Диета

23

12

11

Препараты сульфонилмочевины

45

28

21

Метформин

44

34

13

Таблица 3. Эффективность разных видов комбинированной терапии СД2 пероральными сахароснижающими препаратами

Схема лечения

Ш гликемии натощак

Ш HbA1c

Препарат сульфонилмочевины + метформин

~3,6 ммоль/л

~1,7%

Препарат сульфонилмочевины + глитазон

~3,0 ммоль/л

~0,7–1,8%

Препарат сульфонилмочевины + акарбоза

~2,2 ммоль/л

~1,3%

Репаглинид + метформин

~2,2 ммоль/л

~1,4%

Аритмии и смертность от острого инфаркта миокарда у пациентов с СД: взаимосвязь с лечением СД.


   Однако одновременный прием двух противодиабетических средств и более часто является клинически значимым препятствием для достижения адекватного контроля гликемии. Связано это с необходимостью принимать препараты несколько раз в день до и после приема пищи, что обусловливает частые пропуски.
   Низкая приверженность больных к лечению является достаточно серьезной проблемой и, несомненно, способствует неадекватному уровню контроля гликемии у значительного числа больных СД2. Так, в исследовании DARTS (Великобритания), число больных, имевших индекс следования лечению (процент количества принятых таблеток от количества рекомендованных) более 90%, при монотерапии препаратами сульфонилмочевины составляло 31%, при монотерапии метформином – 34%, а при их комбинации как отдельных препаратов снижалось до 13%. Особенно это касается пожилых пациентов, которые наряду с применением антидиабетических средств вынуждены принимать препараты для лечения сопутствующих заболеваний.
   Комбинирование двух пероральных сахароснижающих препаратов в одной таблетке обеспечивает потенциальную возможность комбинации нескольких препаратов без изменения режима приема лекарств пациентом. Такие фиксированные комбинации уже используются для лечения других заболеваний, например артериальной гипертензии, но до сих пор редко применяются в диабетологии.
   По данным проф. П.А.Воробьева, высокой клинической и экономической эффективностью отличается комбинация секретогена и препарата периферического действия в одной таблетке. Важно, чтобы составляющие обладали не только взаимодополняющим механизмом действия, а также сочетались по фармакокинетическому профилю.
   Одним из первых подобных представителей стал препарат Глибомет (Берлин Хеми/Менарини), содержащий фиксированную комбинацию 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина.
   Сочетание секретогена инсулина глибенкламида и метформина, повышающего чувствительность тканей к действию инсулина, обеспечивает воздействие на оба патофизиологических механизма развития заболевания. Кроме того, фармакокинетические параметры позволяют применять оба препарата 2 раза в день.
   Метформин до сих пор является единственным из пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), который доказанно снижает риск макро- и микрососудистых осложнений, а также увеличивает длительность жизни больных СД2. Кроме того, назначение метформина ассоциируется со снижением у больных избыточной массы тела, улучшает липидный профиль и фибринолитическую активность крови. Метформин ингибирует глюконеогенез в печени, снижает гликогенолиз, усиливает периферическую утилизацию глюкозы, в том числе слизистой оболочкой кишечника, что проявляется уменьшением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Кроме того, препарат снижает повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД2.
   В ходе исследования UKPDS было показано, что жесткий контроль уровня гликемии у больных СД снижает риск любого клинически значимого исхода на 12%. Снижение уровня HbA1c всего на 1% уменьшало риск смерти от СД на 21%, частоту инфаркта миокарда – на 14%, инсультов – на 12%, сердечной недостаточности – на 16% [12, 45]. Напротив, повышение уровня HbA1c на 1% ассоциировалось с повышением частоты инфаркта миокарда на 10% [45]. Метформин снижает уровень HbA1c на 1–2% [13]. В исследовании UKPDS-35 (1700 участников) показано, что при аналогичном качестве контроля гликемии и одинаковом снижении уровня HbA1c метформин эффективнее, чем инсулин и производные сульфонилмочевины (p<0,0034), снижал частоту инсультов и любого связанного с СД2 исхода, а также уменьшал смертность от всех причин [61]. У больных СД2 с ожирением смертность от всех причин уменьшалась на 36%, частота всех осложнений СД снижалась на 32%, макрососудистых осложнений – на 30%, в том числе инфаркта миокарда – на 39%, инсульта – на 41%. Эти наблюдения позволили предположить, что кроме сахароснижающих свойств, метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении кардиоваскулярных осложнений. Его связывают со способностью препарата снижать инсулинорезистентность, а также с благоприятным действием на метаболизм липидов, внутриклеточное содержание Са2+ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и кардиомиоцитов, функцию эндотелия, свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов [14].
   В опытах на изолированном сердце стрептозоциндиабетических крыс метформин повышал выход внутриклеточных ионов Са2+ из кардиомиоцитов после систолы и устранял диастолическую дисфункцию миокарда, которая лежит в основе диабетической кардиомиопатии [15, 16]. Изучая механизм такого влияния на сердечную мышцу, J.Ren и соавт. [62] показали, что метформин оказывает защитное влияние гипергликемии на изменения функции кардиомиоцитов взрослых крыс. При отсутствии метформина или при наличии в инкубационной среде глибурида развиваются такие нарушения функции и изменения в миоцитах, которые постоянно встречаются у диабетических животных. Это проявляется в нарушении релаксации миоцитов и развивается как следствие изменения активности тирозинкиназы посредством влияния на образование инозитола 1,4,5-трифосфата [17]. Разработанная этими авторами модель диабетического миокарда позволяет изучать только изменения, возникающие при наличии гипергликемии, полностью исключая при этом возможное воздействие других факторов (гиперлипидемия, гиперинсулинемия или гипоинсулинемия, гипотиреоз и др.), которые влияют на угнетение функции миокарда, и их влияние имеет место при проведении исследований in vivo. Таким образом, модифицируя внутриклеточный гомеостаз кальция, метформин оказывает протективное влияние на миоциты желудочков сердца.
   Глибенкламид является единственным препаратом сульфонилмочевины (ПСМ), прием которого доказанно снижает риск развития осложнений диабета. Интенсивная терапия глибенкламидом в ходе исследования UKPDS (UKPDS 33) позволила снизить риск развития микрососудистых осложнений на 30% (p=0,015), ретинопатии, требующей фотокоагуляции, на 33% (p=0,008) в сравнении с группой диетотерапии. Кроме того, глибенкламид значительно уменьшал частоту всех осложнений СД на 18% (p=0,018), а также частоту инфаркта миокарда – на 22% (p=0,056) [18].
   Действие глибенкламида осуществляется за счет связывания с соответствующими рецепторами, расположенными на мембранах b-клеток, что приводит к изменению активности К-АТФазы и способствует закрытию калиевых каналов, обусловливая повышение соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме, а это в свою очередь – к деполяризации мембраны. С другой стороны, это способствует открытию потенциалзависимых Са2+-каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+-зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате чего происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Экстрапанкреатическое действие препарата обусловлено повышением чувствительности, увеличением числа инсулиновых рецепторов и возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы инсулинзависимых тканей (жировой и мышечной). Увеличение активности гликогенсинтазы способствует увеличению утилизации глюкозы в печени и мышцах с усилением образования в них гликогена.
   Известно, что молекула глибенкламида содержит как бензамидную группу, так и остатки сульфонилмочевины и поэтому способна взаимодействовать с двумя высокоаффинными участками связывания на субъединице SUR 1, но только с одним участком на субъединице SUR 2А [19, 20]. Как следствие после блокирования глибенкламидом КАТФ-каналов кардиомиоцитов может происходить нарушение процесса ишемического прекондиционирования миокарда, т.е. его подготовки к повторным эпизодам ишемии, которые обеспечивают определенный кардиопротективный эффект. В экспериментах короткая однократная или повторная окклюзия коронарных артерий приводила к ограничению размера развивающегося инфаркта миокарда при полной последующей окклюзии сосудов [21]. Сходные данные получены и в клинических исследованиях [22]. В других наблюдениях наличие предынфарктной стенокардии ассоциировалось с улучшением госпитального прогноза у больных острым инфарктом миокарда, что, возможно, было результатом ишемического прекондиционирования [23].
   Отрицательное влияние блокирующего эффекта глибенкламида на этот защитный механизм было продемонстрировано в экспериментах in vitro на ткани правого предсердия человека [24] и клинических исследованиях во время ангиопластики коронарных артерий [25].
   В других клинических исследованиях, напротив, показано, что глибенкламид не влияет на сердечно-сосудистую смертность [26] и оказывает противоаритмический эффект по сравнению с другими ПСМ [27, 28], что было обусловлено, по мнению исследователей, способностью глибенкламида закрывать КАТФ-каналы миокардиоцитов и предотвращать чрезмерную потерю калия клетками миокарда при ишемии.
   Кроме этого, эффективность ПСМ зависит от состояния обмена в клетке [29]. В условиях ишемии метаболизм миокарда замедлен, поэтому чувствительность к препаратам снижена и даже терапевтические концентрации ПСМ не в состоянии полностью закрыть КАТФ-каналы. Наконец, одной из основных причин гибели больных в остром периоде инфаркта миокарда является развитие желудочковой аритмии и фибрилляции за счет снижения концентрации внутриклеточного К+ при ишемии. В этом отношении глибенкламид обладает наиболее выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с другими ПСМ, включая гликлазид как наиболее аритмогенный препарат, и глимепирид, который практически не связывается в миокарде [30]. Антиаритмический эффект глибенкламида обусловлен его способностью закрывать АТФ-зависимые К+-каналы и предотвращать чрезмерную потерю ионов К+ клетками миокарда при выраженной ишемии.
   Это подтверждается результатами ретроспективного анализа летальности при остром инфаркте миокарда, проведенного T.Davis и соавт. по оценке 56 715 историй болезни [31]. Уровень летальности составил 12% у пациентов без СД и 28,1% у пациентов с СД (p<0,001), при этом не было получено данных о наличии побочных эффектов в зависимости от получаемой сопутствующей терапии. Частота развития фибрилляции желудочков, послужившей причиной смерти у пациентов, страдавших СД и получавших глибенкламид, была аналогична таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0% соответственно), однако была меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид (18%, p<0,05) и инсулин (22,8%, p<0,05; см. рисунок).
   В этом австралийском исследовании, как и в исследовании UKPDS [32], не было получено данных, которые позволили бы утверждать, что наличие ИБС может влиять на выбор режима терапии диабета или на выбор ПСМ, именно в связи с отсутствием четкой взаимосвязи между риском сердечно-сосудистой смертности и применением того или иного ПСМ.
   Таким образом, глибенкламид мягко воздействует на КАТФ-каналы кардиомиоцитов, не усугубляя ишемию миокарда у больных с ИБС, с одной стороны, и с другой – предотвращает потерю К+ и, следовательно, аритмию при ишемии.
   Многочисленные работы по использованию фиксированных комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов подтверждают факт улучшения метаболического контроля по сравнению с монотерапией. Например, T.Аllavoine и соавт. показали эффективность комбинации 500 мг метформина и 2,5 мг глибенкламида в одной таблетке в 16-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании [33]. Уровень HbA1c был почти на 1% ниже при использовании этой комбинации, чем при монотерапии метформином или глибенкламидом.
   Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата, содержащего 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина (Глибомет, Берлин Хеми/Менарини), при лечении больных СД2 подтверждены в ряде отечественных исследований. Назначение данных комбинированных лекарственных средств пациентам (n=200) с неудовлетворительным уровнем компенсации углеводного обмена в течение 12 нед позволило снизить показатель HbA1c на 1,5% [34]. Кроме того, препарат оказывал позитивное влияние и на липидный спектр крови. На фоне его применения не наблюдалось выраженных гипогликемических реакций даже при назначении высоких доз препарата (4 таблетки в сутки). Ни у одного пациента к концу исследования не отмечалось прибавки массы тела. Следует подчеркнуть, что пациенты, принимавшие комбинированное лекарственное средство, значительно реже пропускали прием препарата, что связано с приемом одного, а не двух лекарственных средств в разное время по отношению к приему пищи. Данный факт также может объяснять увеличение эффективности лечения.
   Начальная рекомендуемая доза Глибомет, содержащего 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина, составляет 1–2 таблетки в сутки. Препарат принимают во время еды (завтрак и ужин). Подбор дозы препарата следует проводить под контролем уровня гликемии натощак и через 2 ч после приема пищи, а также перед сном.
   К сожалению, для многих больных СД2 монотерапия ПССП является недостаточно эффективной в плане поддержания удовлетворительного гликемического контроля, что обусловливает необходимость назначать комбинированную терапию. Однако применение нескольких противодиабетических препаратов часто приводит к усложнению режима приема лекарств пациентом и снижению приверженности лечению.
   Назначение Глибомета позволяет воздействовать на оба патофизиологических механизма заболевания: регулировать секрецию инсулина и повышать чувствительность к нему на уровне периферических тканей. Кроме того, оба компонента – метформин и глибенкламид – обладают сходными фармакокинетическими показателями, что позволяет назначать препарат 2 раза в день: во время завтрака и ужина. Данное обстоятельство уменьшает вероятность пропуска приема лекарств и повышает эффективность лечения. Применение комбинированных препаратов позволяет достичь улучшения гликемического контроля, является эффективным и безопасным методом в управлении СД2 в предотвращении развития сердечно-сосудистых осложнений.   

Литература
1. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Новые возможности компенсации сахарного диабета типа 1 и профилактика его сосудистых осложнений. М., 2003; с. 6–7.
2. Cleary P, Orhard T, Zinman B et al. Coronary calcification in the diabetes Control and Complication trial (DCCT/EDIC) cohort for the DCCT/EDIC study group program and abstract of the ADA 63rd Annual Scientific sessions; June 13–17 2003; New Orlean, Louisiana.
3. Khaw KT, Wareham N, Bingham S et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation of cancer in Norfolc. Ann Intern Med 2004; 413–20.
4. Haffner SM, Howard G, Mayer E et al. Insulin sensitivity and acute insulin response in African-Americans, non-Hispanic whites, and Hispanics with NIDDM: the insulin Resistance Atherosclerosis study. Diabetes, 1997; 46: 63–9.
5. Poitout V, Robertson RP. Minireview. Secondary beta-cell failure in type 2 diabetes – a convergence of glucotoxity and lipotoxity. Endocrinology 2002; 143: 339–42.
6. Fore WW. Med Clin North Am 1995; 79: 287–98.
7. Uusitupa M, Niskanen LK, Siitonen O. Diabetologia 1993; 36: 1175.
8. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Сахарный диабет. 1999; 1: 23–7.
9. Campbell JW. Br Journ Cardiol 2000; 7: 625–31.
10. UKPDS Group. JAMA 1999; 281: 2005–12.
11. Демидова И.Ю. Применение пероральных сахароснижающих средств в лечении инсулиннезависимого сахарного диабета. Рус. мед. журн. 1998; 6 (12): 774–8.
12. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–12.
13. Setter SM, Iltz JL, Thams J et al. Metformin hydrochloride in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical review with a focus on dual therapy. Clin Ther 2003; 25 (12): 2991–3026.
14. Ушкалова Е.А. Метформин: ренессанс при сахарном диабете типа 2 и перспективы при других заболеваниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью. Акуш., гинекол. педиатр. 2005; 15.
15. Ren J, Dominguez LJ, Sowers JR et al. Metformin but not glyburide prevents high glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular Са2+ transients in adult rat ventricular myocytes. Diabetes 1999; 48: 2059–65.
16. Verma S, McNeill JH. Metformin improves cardiac function in isolated streptozocin-diabetic rat hearts. Am J Physiol 1994; 266: H714–19.
17. Ashcroft FM, Gribble FM. ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetologia 1999; 43: 903–19.
18. Diabetes Prevention Program Research Group/Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003; 26: 977–80.
19. Ashcroft PM, Gribble FM. ATP-sesitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetologia 1999; 42: 903–19.
20. Gribble FM, Tucker SJ, Seino S, Ashcroft FM. Tissue specificity of sulfonylureas: studies on cloned cardiac and (3-cell KATP channels. Diabetes 1998; 47: 1412–8.
21. Murray C, Jennings R, Reimer K. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74: 1124–1136
22. Criber A, Korsatz L, Koning R et al. Improved myocardial ischemic response fhd enhanced collateral circulation with long repetitive coronary occlusion during angioplasty: a prospective study. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 578–86.
23. Ottani F, Galvani M, Ferrini D et al. Prodromal angina limits infarct size. A role of ischemic preconditioning. Circulation 1995; 91: 291–7.
24. Ghosh S, Standen N, Galinanes M. Evidence for mitochondrial KATP channels as effect of myocardial preconditioning. Cardiovasc Res 2000; 45 (4): 934–40.
25. Tomai F, Crea F, Gaspardone A et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K+-channel blocker. Circulation 1994; 90: 700–5.
26. Fralix T et al. Glibenclamide doesn’t abolish the preconditioning effect on stunning in the isolated perfused rat heart. Cardiovasc Res 1993; 27: 630–7.
27. Koltai M et al. The role of hypoglycemic sulphonylureas in arrhythmias contributing to the mortality in acute myocardial ischemia. Acta Physiol Hung 1990; 75: 175–6.
28. Pogassta G, Koltai M, Ballagi-Pordany G. Influence of hypoglycemic sulphonylurea compounds on the incidence of ventricular ectopic beats in NIDDM patients treated with digitalis. Curr Ther Res 1993; 53: 329–39.
29. Ashcroft FM, Gribble Fm. Diabetologia 1999; 43: 903–19.
30. Bijlstra PJ et al. Diabetologia 1995; 38 (Suppl. 1): A43.
31. Davis TM et al. Diabetes Care 1998; 21 (4): 637–40.
32. UKProspective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lanсet 1998; 352: 837–53.
33. Allavoine TH, Marre M. Diabet Res Clin pract 2000; 50 (Suppl. 1): 1368.
34. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю., Дорофеева Л.Г. Опыт использования комбинированного сахароснижающего препарата глибомет (глибенкламид + метформин) в практике лечения сахарного диабета типа 2. Фарматека.2006; 3: 68–72.



В начало
/media/bss/07_02/26.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:11 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster