Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2007 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Метформин эффективно влияет на все компоненты метаболического синдрома. В чем секрет?


А.М.Мкртумян, Е.В.Бирюкова

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

В последние годы достигнут большой прогресс в изучении метаболического синдрома (МС), который представляет собой совокупность гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД), объединенных общим патофизиологическим механизмом – инсулинорезистентностью (ИР). Рост распространенности МС, составляющего до 14–24% в общей популяции и увеличивающейся с возрастом, является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире [7, 11]. В возрасте от 70 лет и старше распространенность МС увеличивается до 40% [4]. До последнего времени проблема ранней диагностики и лечения МС считалась актуальной только для взрослых. Согласно эпидемиологическим данным, в США 13% подростков имеют МС [12]. В целом в мире ожидается, что к 2025 г. прирост пациентов с МС составит примерно 50% [18].
   Современный этап в изучении МС начался с работ Ривена (1988 г.), предложившего термин “синдром Х”, которым он обозначил сочетание ИР, гипертензии, нарушений толерантности к глюкозе и дислипидемии. Ранняя диагностика МС имеет большое практическое значение, поскольку помогает выявить пациентов с повышенным долгосрочным риском ССЗ и СД типа 2. Согласно критериям, которые были разработаны комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATPIII, 2001 г.), диагноз МС устанавливается, если у пациента обнаруживается три и более из следующих признаков [26]:
   • абдоминальное ожирение (окружность талии – ОТ>102 см у мужчин, ОТ>88 у женщин);
   • уровень триглицеридов і1,7 ммоль/л (і150 мг/дл);
   • холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП)<1 ммоль/л (<40 мг/дл) у мужчин, <1,3 ммоль/л (<50 мг/дл) у женщин;
   • артериальная гипертензия (артериальное давление – АДі130/85 мм рт. ст.);
   • показатели глюкозы натощак і6,1 ммоль/л (і110 мг/дл).
   Новая редакция определения МС у лиц белой расы была представлена Международной федерацией диабета (IDF) в 2005 г. [27] (табл. 1). Рекомендованные более жесткие критерии диагностики МС предусматривают более широкое выявление этого синдрома среди населения.
   Компоненты, составляющие МС, включают: абдоминально-висцеральное ожирение, ИР и гиперинсулинемию, дислипидемию, артериальную гипертензию, нарушение толерантности к глюкозе, микроальбуминурию, нарушение гемостаза, ранний атеросклероз, нарушение пуринового обмена [4, 7, 18].
   В последние годы понятие МС постоянно расширяется за счет выявления ряда новых, характерных для данных пациентов, нарушений. Так, оно дополнено такими компонентами, как синдром ночного апноэ, эндотелиальная дисфункция, недостаточное снижение АД в ночное время [14, 23]. Кроме того, МС нередко сопутствуют такие заболевания, как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гепатостеатоз, эректильная дисфункция и др. [9, 28]. Предполагают, что хроническое воспаление низкой степени является дополнительным компонентом МС, а также существенным фактором развития атеросклеротического процесса при этом синдроме [24, 29]. Вместе с тем на практике диагностика этих проявлений синдрома происходит случайно.
   МС играет существенную роль в преждевременном развитии и ускоренном прогрессировании ССЗ, связанных с атеросклерозом, а также повышает риск острых макроваскулярных осложнений [7, 18, 24]. В популяционном исследовании была показана высокая частота субклинического атеросклероза у молодых пациентов с МС (средний возраст – 32±3 года) [29]. Так, в группе больных с МС толщина комплекса интима-медия (ТКИМ) сонных артерий была достоверно больше по сравнению со здоровыми лицами.
   МС ассоциируется с существенным повышением риска ишемической болезни сердца (ИБС), особенно среди мужчин в возрасте после 45 и женщин старше 55 лет. Практически все компоненты, составляющие МС, являются независимыми факторами риска развития ССЗ, а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития. Так, в исследовании J.Park и соавт., включавшем 478 пациентов с ишемическим инсультом, МС был выявлен у 53,4% больных (критерии NCEP ATP III) [23]. Увеличение значения показателя интимы-медии сонных артерий имело прямую зависимость с увеличением числа компонентов МС. По данным мультивариационного анализа, вероятность наличия интракраниального стеноза у больных с МС была в 3,58 раза выше, чем у пациентов без МС.

Таблица 1. Определение МС у лиц белой расы (IDF, 2005 г.)

Центральное ожирение, определяется как ОТ>94 см у мужчин и ОТ>80 см у женщин (у других этнических групп – другие специфические особенности) и два из следующих четырех факторов:
• Повышение триглицеридов
і1,7 ммоль/л (150 мг/дл)*
• Снижение ХС ЛПВП
<1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и
<1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин*
• Повышение АД
і130/85 мм рт. ст.*
• Повышенный уровень гликемии в плазме натощак
і5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или диагностированный ранее СД типа 2

Примечание. *указанный фактор или лечение по поводу этого состояния.

Таблица 2. Кардиоваскулярные риски, ассоциированные с ИР

Показатель

Комментарии

Дислипидемия

триглицеридов

ЛПВП

количества мелких плотных частиц ЛПНП

Постпрандиальная гиперлипидемия

Гемодинамические нарушения

активности симпатической нервной системы

почечной задержки натрия

АД

Гипертрофия миокарда левого желудочка

Нарушение гемостаза

ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1)

фибриногена

фактора VII

Эндотелиальная дисфункция

внутриклеточной молекулы адгезии 1

сосудисто-клеточной молекулы адгезии 1

Е-селектина

асимметричного диметиларгинина

эндотелийзависимой вазодилатации

Снижение способности синтезировать антиагреганты

Снижение биологической активности NO

Кровоток

капиллярного кровотока в мышцах, жировой ткани

Нарушение проницаемости сосудов

Тромбоцитарная дисфункция

Снижение чувствительности к ингибирующему действию инсулина

повышение агрегационной активности тромбоцитов

Активация обмена арахидоновой кислоты (увеличение синтеза тромбоксана А2)

Снижение рецепторного связывания простациклина (PGI2)

Хроническое воспаление низкой степени

С-реактивного белка

Примечание. – увеличение, – уменьшение.

Таблица 3. Влияние метформина на систему гемостаза и эндотелиальную функцию

Параметр

Эффекты метформина

ИАП-1

Подавление активности и снижение концентрации

Фактор VII

Снижение концентрации

Фибрин

Нарушение структуры и функции

С-реактивный белок

Снижение концентрации

Тромбоциты

Снижение агрегации и адгезии тромбоцитов

Уменьшение тромбоцитарного фактора 4 и b-тромбоглобулина

Кровоток

Улучшение капиллярного кровотока в мышечной и жировой ткани

Улучшение релаксации сосудов

Снижение проницаемости сосудов и неоангиогенеза

Увеличение гемодинамического ответа на L-аргинин

   Также в различных популяционных исследованиях доказано неблагоприятное влияние МС на общий прогноз жизни. Риск смерти от ССЗ у больных с МС повышен в 3–4 раза, также высок риск внезапной кардиальной смерти [7, 24]. В когортном 6-летнем исследовании J.Butler и соавт., включившем 3035 человек пожилого возраста, сравнивали частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с МС или без МС (МС диагностирован у 38% пациентов) [4]. Смертность от кардиоваскулярных заболеваний составила у лиц с МС 5,1%, у пациентов без МС – 3,8%.
   В этой связи проблема лечения МС по-прежнему остается в центре внимания врачей различных специальностей. Ранние выявление и лечение МС занимают ведущее место в предупреждении инфаркта, инсульта и других осложнений ССЗ, а также профилактике СД. Следует отметить, что эффективность лечения МС, как и любого хронического состояния, тесно связана с его продолжительностью. Поэтому достижение максимальных положительных результатов лечения можно ожидать на начальных стадиях его развития.
   Основная цель терапии больных с МС – максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений.
   Лечение МС включает изменение образа жизни и рекомендации по питанию (снижение калорийности рациона, полное исключение алкоголя, легкоусвояемых углеводов, ограничение жиров животного и растительного происхождения). Известно, что питание с высоким содержанием жира, независимо от профиля действия жирных кислот, вызывает значительное снижение чувствительности органов и тканей к действию инсулина. Насыщенные жирные кислоты в отличие от моно- и полиненасыщенных представляют наибольшую опасность в отношении ухудшения чувствительности к инсулину. Помимо рационального питания, снижению ИР способствует регулярная физическая нагрузка (4–5 занятий в неделю по 30 мин в день при отсутствии клинических признаков ИБС).
   Стремительное увеличение распространенности МС в различных возрастных группах, сопровождающегося повышенным кардиометаболическим риском, обусловливает необходимость поиска эффективных современных подходов к фармакотерапии [24, 29]. Выбор ИР, ключевого патофизиологического звена МС, в качестве стратегической мишени лечения позволяет улучшить чувствительность к инсулину и позитивно воздействовать на другие составляющие МС (табл. 2). В этой связи эффективность фармакотерапии МС прежде всего следует оценивать с позиции предотвращения развития заболеваний, связанных с атеросклерозом и их осложнений. В целом возможности фармакотерапии МС значительно расширяются, когда лекарственный препарат не только улучшает чувствительность к инсулину, но и положительно влияет на гормонально-метаболические нарушения, способствующие преждевременному развитию и быстрому прогрессированию атеросклероза, а также его осложнений. В настоящее время препаратом первого выбора является метформин (Глюкофаж), который не только непосредственно воздействует на ИР, но и обладает рядом благоприятных кардиоваскулярных и метаболических эффектов.
   Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований позволили раскрыть новые аспекты действия метформина, полнее оценить его практическую значимость, а также расширить показания к его назначению [3, 9, 30]. Так, препарат эффективно применяется не только при СД и МС, но и у больных с СПКЯ, гепатостеатозом [14, 20, 28].
   Благоприятное влияние на метаболизм липидов плазмы обусловлено гиполипидемическим и антиатерогенным действием метформина (Глюкофажа) [3, 7, 21]. Снижая концентрацию, окисление свободных жирных кислот – СЖК (на 10–17 и 10–30% соответственно) и активизируя их реэстерификацию, метформин не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует профилактике прогрессирования нарушений секреции инсулина у больных МС. В целом нормализация концентрации СЖК приводит к устранению эффектов липотоксичности на всех уровнях, включая печень, жировую и мышечную ткань и островки Лангерганса. Лечение метформином ассоциируется с позитивными изменениями в липидном спектре: снижением концентрации триглицеридов на 10–20%, ХС ЛПНП – на 10% и повышением концентрации ХС ЛПВП на 10–20%.
   Следует отметить, что, подавляя повышенную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, липоидоз, метформин влияет на пусковые механизмы развития атеросклеротического поражения [3, 20]. Отмечено, что метформин снижает экспрессию рецепторов, которые вовлечены в процессы внутриклеточного накопления липидов [21]. N.Ouslimani и соавт. изучали влияние метформина на экспрессию рецепторов конечных продуктов гликозилирования (RAGE) и лептинокисляемого рецептора (LOX-1) [22]. RAGE и LOX-1 – мембранные рецепторы эндотелия, вовлеченные в развитие атеросклеротического поражения. Культуру эндотелиальных клеток аорты быка, как стимулированную в условиях высокой концентрации глюкозы (30 ммоль/л), так и нестимулированную, инкубировали в течение 72 ч с метформином в терапевтических концентрациях. Выявлено дозозависимое ингибирующее влияние метфорина на экспрессию исследуемых рецепторов при любых условиях инкубации. Кроме того, эффекты метформина (Глюкофажа) сопровождались снижением концентрации внутриклеточных реактивных кислородных частиц. Метформин подавляет процессы дифференциации моноцитов в макрофаги, активно секретирующие проатерогенные факторы. In vitro было показано ингибирующее влияние метформина на лейкоцит-эндотелиальное взаимодействие, а также экспрессию на поверхности эндотелия таких молекул адгезии, как внутриклеточная молекула адгезии 1, сосудисто-клеточная молекула адгезии 1 и Е-селектин [13, 20]. Ряд экспериментальных работ свидетельствует об активном вмешательстве метформина в метаболизм липидов сосудистой стенки. Так, препарат ускоряет катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способствуя их конверсии в ЛПВП, снижает аккумуляцию эфиров холестерина в аорте, увеличивает содержание фосфолипидов и уменьшает содержание сфингомиелина. Исследования in vivo и in vitro показали, что метформин ослабляет формирование атеросклеротических бляшек у кроликов и крыс, получавших пищу с высоким содержанием жира. Наряду с этим метформин уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов. Следовательно, снижая отложение липидов в сосудистой стенке, уменьшая пролиферацию ГМК, нарушая адгезию, трансформацию моноцитов и способность захватывать липиды, метформин активно воздействует на ранние стадии развития атеросклероза. Следует отметить, что у больных МС метформин оказывает протективные кардиоваскулярные эффекты, связанные с влиянием на систему гемостаза, реологию крови, функцию эндотелия и сосудистую реактивность (табл. 3). Так, препарат обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [3, 20, 30]. Показано, что метформин снижает уровень тромбоцитарного фактора 4 и b-тромбоглобулина, являющихся известными маркерами активации тромбоцитов [21]. Антитромбическое действие метформина также включает снижение выработки молекул адгезии и фибриногена. В целом метформин уменьшает активацию тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки [3].
   Результаты недавних исследований свидетельствуют об улучшении процессов фибринолиза под влиянием терапии метформином, что обусловлено снижением уровня ИАП-1, инактивирующего тканевый активатор плазминогена [1, 5]. Известно, что метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП-1. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП-1, чем адипоциты подкожной жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира. Помимо того, метформин тормозит активность XIII фактора свертывания, осуществляющего перекрестное сшивание фибрина [21]. Влияя на процессы полимеризации и агрегации фибрина, препарат вызывает нарушение структуры и функции фибрина, ослабляет перекрестное сшивание фибрина.
   В последние годы появилось много интересных данных о вазопротективных эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний [3, 6, 13]. Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращение/расслабление артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза, восстановлении функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность [17, 20]. На фоне терапии метформином улучшается эндотелийзависимая вазодилатация, транспорт глюкозы в эндотелиоцитах, ГМК сосудов, а также в миокарде [19, 22]. В ГМК сосудов метформин уменьшает вазоконстрикцию, повышая активность натриевого насоса и продукцию NO, что сопровождается снижением концентрации внутриклеточного кальция [19, 25]. Увеличивая после систолы высвобождение кальция из кардиомиоцитов, метформин улучшает диастолическую релаксацию миокарда [6].
   Среди разнообразных эффектов метформина с точки зрения профилактики ССЗ первостепенное значение имеет влияние на кровоток. Известно, что метформин усиливает капиллярный кровоток в ряде органов, включая скелетные мышцы и жировую ткань [21]. В эксперименте с использованием животных моделей острой ишемии показано антиишемическое действие метформина [20]. Так, применение этого лекарственного вещества у крыс приводило к значительному уменьшению площади некроза миокарда при ишемии, индуцированной длительной перевязкой левой коронарной артерии [17]. По-видимому, препарат воздействует на систему микроциркуляции посредством увеличения количества функционирующих капилляров в ишемизированной ткани.
   В двойном слепом рандомизированном исследовании изучали влияние метформина на сосудистую реактивность у родственников больных СД типа 2 первой линии родства с МС без нарушения толерантности к глюкозе (средний возраст 38,3±7,6 года, индекс массы тела 36,3±2 кг/м2) [9]. Было отмечено, что в условиях реактивной гиперемии терапия метформином приводила к достоверному улучшению эндотелийзависимой вазодилатации, при этом инфузия ацетилхолина 7, 5, 15 и 30 мкг/мин не влияла на эндотелийнезависимую вазодилатацию (инфузия нитропруссида натрия 2, 4 и 8 мкг/мин).
   В 2006 г. S.Jadhav и соавт. сообщили о том, что применение метформина в течение 8 нед у женщин с избыточной массой тела, нарушенной толерантностью миокарда к физической нагрузке (депрессии сегмента STі1 мм) и непораженными коронарными артериями, по данным коронарографии, сопровождалось улучшением эндотелийзависимой вазодилатации [16].
   У пациентов, получавших лечение метформином в дозе 1000 мг/сут, наряду со снижением массы тела и ИР, при проведении парных велоэргометрических проб наблюдалось достоверное уменьшение числа отведений электрокардиограммы с депрессией сегмента STі1 мм, а также частоты эпизодов загрудинных болей.
   Известно, что повышение концентрации С-реактивного белка у кажущихся здоровыми людей свидетельствует о повышенном риске развития атеросклероза, инфаркта миокарда. В исследовании E.Diamanti-Kandarakis и соавт. показано, что прием метформина (1700 мг/сут) в течение 6 мес вызывает снижение концентрации маркеров хронического воспаления низкой степени, которые до лечения были повышены у больных с СПКЯ по сравнению с группой контроля [10]. Так, в конце исследования достигнуто достоверное снижение уровня С-реактивного белка (исходно – 1,92±0,60 мг/л, после лечения – 0,52±0,26 мг/л) и сосудисто-клеточной молекулы адгезии 1 (исходно – 668,09±98,38 нг/мл, после лечения – 365,82±99,77 нг/мл). Результаты ряда экспериментальных работ позволили раскрыть некоторые механизмы, лежащие в основе кардиопротективного действия препарата. Так, в исследованиях K.Isoda и соавт. (2006 г.) показано, что метформин дозозависимо ингибировал высвобождение интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, индуцированное ИЛ-1b, в ГМК сосудов, макрофагах и эндотелиоцитах человека [15]. Авторы полагают, что в основе этих процессов лежит снижение транслокации нуклеарного фактора транскрипции NF-каппа B (NF-kB). Известно, что NF-kB – это провоспалительный фактор транскрипции, активация которого приводит к инициации транскрипции генов ряда цитокинов и молекул адгезии. Кроме того, важная роль принадлежит NF-kB в регуляции клеточного апоптоза. В этой работе также отмечено, что метформин подавлял индуцированную ИЛ-1b активацию провоспалительных фосфокиназ Akt, р38, не влияя при этом на активность фосфатидилинозитол-3-киназы. В условиях стрессовой гипергликемии метформин (20 мкмоль/л) подавлял в эндотелиоцитах фосфорилирование Akt-киназы, ответственной за активацию NF-kB. Следовательно, подавляя сигнальные пути образования NF-kB, метформин обладает прямым противовоспалительным действием на сосудистую стенку.
   В работе D.An и соавт. кардиомиоциты инкубировали с пальмитиновой кислотой (1 ммоль/л) с метформином (1–5 ммоль/л) и без него, оценивали утилизацию субстратов и фосфорилирование АМФ-зависимой протеинкиназы (АМФП) и ацетил-коэнзим-карбоксилазы [2]. Через 16 ч инкубации с пальмитиновой кислотой развивался апоптоз кардиомиоцитов, который в дальнейшем блокировался метформином, использованным в концентрации 1 и 2 ммоль/л. Благоприятные эффекты метформина были обусловлены повышением фосфорилирования АМФП, окисления пальмитиновой кислоты, подавлением образованием керамид и активности каспазы-3, активация которых ведет к необратимому распаду ДНК. Результаты исследования свидетельствуют о том, что под влиянием метформина уменьшается апоптоз миокардиоцитов, индуцированный липотоксичностью.
   Благотворное влияние метформина может реализовываться также через увеличение образования NO [17, 19]. Так, при инкубации культуры эндотелиальных клеток аорты быка с метформином (50–500 мкмоль/л) наблюдалось зависимое от дозы повышение фосфорилирования серина-1179 синтазы NO эндотелия, коррелирующее с белком теплового шока-90 [8]. Эти процессы сопровождались повышением активности синтазы NO эндотелия, а в дальнейшем и биоактивности NO. Кроме того, в условиях высокой концентрации глюкозы (30 ммоль/л) инкубация культуры эндотелиальных клеток аорты быка с метформином вызывала снижение избыточной экспрессии молекул адгезии, а также эндотелиального апоптоза, индуцированных гипергликемией. Результаты исследования показали, что, повышая активацию синтазы NO эндотелия опосредованно через АМФ-зависимую протеинкиназу и белок теплового шока-90, метформин улучшает эндотелиальную функцию. В другой экспериментальной работе, выполненной на крысах с избыточным отложением висцерального жира, вызванным пищей, богатой жирами, показано увеличение экспрессии эндотелиальной синтазы NO на фоне применения метформина [21].
   Благодаря отсутствию длинных гидрофобных боковых цепей ограничивается как способность препарата к связыванию с клеточной мембраной, так и активное накопление внутри клетки, что определяет низкую вероятность лактат-ацидоза и высокую безопасность терапии метформином [3, 20]. Лечение препаратом инициируют с 500–850 мг, принимаемых за ужином или на ночь. Во избежание побочных явлений метформина (диспепсические явления, диарея, абдоминальный дискомфорт) необходима постепенная титрация дозы препарата, увеличение на 500-850 мг каждую 1–2 нед, а в некоторых случаях временное снижение до предыдущей дозы. Побочные эффекты обычно исчезают при снижении дозы препарата. Максимальная рекомендованная доза у больных с МС составляет 2500–3000 мг/сут в режиме 2–3 приема. Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения функций почек (концентрация креатинина крови более 132 ммоль/л у мужчин и более 123 ммоль/л у женщин), состояния гипоксии любой природы, а также злоупотребление алкоголем. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации.
   В заключение следует отметить, что рациональное лечение МС метформином в сочетании с нефармакологическими методами не только улучшает тканевую чувствительность к инсулину, но и положительно влияет на многочисленные факторы риска ССЗ, замедляя развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса. Учитывая широкий спектр действия, метформин должен найти широкое применение при лечении МС.

Литература
1. Alessi MC, Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (10): 2200–7.
2. An D, Kewalramani G, Chan JK et al. Metformin influences cardiomyocyte cell death by pathways that are dependent and independent of caspase-3. Diabetologia 2006; 49 (9): 2174–84.
3. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574–9.
4. Butler J, Rodondi N, Figaro K. Metabolic Syndrome and the risk of cardiovascular disease in older adults. J Am Coll Cardiol 2006; 47 (8): 1595–602.
5. Charles MA, Morange P, Eschwege E et al. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPRO1 Study. Diabetes Care 1998; 21: 1967–75.
6. Chen XL, Panek K, Rembold CM. Metformin relaxes rat tail artery by repolarization and resultant decreases in Ca2+ influx and intracellular [Ca2+]. J Hypertens 1997; 15: 269–74.
7. Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. Angiology 2004; 55 (6): 3145–52.
8. Davis BJ, Xie Z, Viollet B, Zou MH. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes 2006; 55 (2): 496–50.
9. De Aquiar LG, Bahia LR, Villela N. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance. Diabetes Care 2006; 29 (5): 1083–9.
10. Diamanti-Kandarakis E, Paterakis T, Krystallenia Alexandraki K et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin. Human Reproduction 2006; 21 (6): 1426–31.
11. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004; 173: 309–14.
12. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356–9.
13. Grand PJ. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man. Diabetes Meteb 2003; 29: 6S45–52.
14. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. Circulation 2005; 112: 2735–52.
15. Isoda K, Young JL, Zirlik A et al. Metformin Inhibits Proinflammatory Responses and Nuclear Factor-{kappa}B in Human Vascular Wall Cells. Arterioscler. Thromb Vasc Biol 2006; 26 (3): 611–7.
16. Jadhav S, Ferrell W, Greer IA at al. Effects of metformin on microvascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (5): 956–63.
17. Katakam PV, Ujhelyi MR, Hoenig M, Miller AW. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats. Hypertension 2000; 35: 108–12.
18. Kereiakes DJ, Willerson JT. Metabolic syndrome epidemic. Circulation 2003; 108: 1552–3.
19. Kim YW, Park SY, Kim JY, Huh JY. Metformin Restores the Penile Expression of Nitric Oxide Synthase in High Fat-Fed Obese Rats. J Androl 2007; 26 (3): 34–8.
20. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin. An Update. Ann Intern Med 2002; 137: 25–33.
21. Mamputu JC, Wiernsperger NF, Renier GA. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. Diabetes Metab 2003; 29: 6S71–6.
22. Ouslimani N, Mahrouf M, Peynet J et al. Metformin reduces endothelial cell expression of both the receptor for advanced glycation end products and lectin-like oxidized receptor 1. Metabolism 2007; 56 (3): 308–13.
23. Park JH, Kwon HM, Roh JK. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis than extracranial atherosclerosis. Eur J Neurol 2007; 14 (4): 379–86.
24. Opie LH. Metabolic Syndrome. Circulation 2007; 115 (3): e32–5.
25. Ren J, Dominguez LJ, Sowers JR, Davidoff AJ. Metformin but not glyburide prevents high glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular Ca2+ transients in adult rat ventricular myocytes. Diabetes 1999; 48: 2059–65.
26. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication 2001; 5. N 01–3670.
27. The IDF concensus worldwide definition of the metabolic syndrome. (http://www.idf.org)
28. Topcu S, Tok D, Caliskan M. Metformin therapy improves coronary microvascular function in patient with polycystic ovary syndrom and insulin resistence. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65 (1): 75–80.
29. Tzou WS, Douglas PS, Srinivasan SR et al. Increased Subclinical Atherosclerosis in Young Adults With Metabolic Syndrome: The Bogalusa Heart Study. J Am Coll Cardiol 2005; 46 (3): 457–63.
30. Scarpello JHB. Improving survival with metformin: the evidence base today. Diabetes Metab 2003; 29: 6S36–43.



В начало
/media/bss/07_02/31.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:13 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster